阅读说明：本技术 双芳基衍生物的制备、双芳基衍生物及应用 (Preparation of diaryl derivative, diaryl derivative and application ) 是由 朱勍 窦言东 蔡春晖 章苗 于 2019-08-30 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种双芳基衍生物及其制备方法与应用,所述双芳基衍生物结构如式(II)所示。本发明提供了双芳基衍生物及铜催化芳基偶联合成双芳基的方法,操作过程简单,原料都已商品化容易得到,催化剂廉价易得且环境友好,反应条件温和,位点选择性高,反应高效,只需一步便可制得双芳基类生物。此外,该反应利用表面活性剂作为辅助溶剂,使该反应可以在水溶液中进行,克服了传统双芳基偶联反应对酸和有机溶剂的需求。<Image he="273" wi="700" file="DDA0002185852720000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention relates to a diaryl derivative and a preparation method and application thereof, wherein the structure of the diaryl derivative is shown as a formula (II). The invention provides a method for synthesizing diaryl by combining a diaryl derivative and a copper-catalyzed aryl pair, which has the advantages of simple operation process, easily obtained commercialized raw materials, cheap and easily obtained catalyst, environmental friendliness, mild reaction conditions, high site selectivity and high reaction efficiency, and the diaryl organisms can be prepared by only one step. In addition, the reaction utilizes a surfactant as an auxiliary solvent, so that the reaction can be carried out in an aqueous solution, and the requirements of the traditional biaryl coupling reaction on acid and an organic solvent are overcome.)

双芳基衍生物的制备、双芳基衍生物及应用

(一)技术领域

本发明涉及一种双芳基衍生物的制备方法、双芳基衍生物及应用。

(二)背景技术

双芳基化合物，尤其是双酚和联二萘酚，是一类非常有价值的有机分子，存在于各种生物活性分子、天然产物和功能材料中。此外，含有两个酚羟基的姜黄素等化合物具有有效的抗氧化和抗炎活性。由于双酚具有杀菌和杀菌的特性，因此除了工业用途外，双酚还被用作防腐剂和消毒剂。另一方面，对映选择性芳基-芳基交叉耦合，如联二萘酚，提供了最直接的进入阿托品双芳基，在化学科学领域具有显著的应用潜力。然而，它们在不对称合成中作为手性配体或催化剂最为重要。因此，开发一种新的、有效的双酚和联二萘酚的合成方法是非常紧迫的。

(三)

发明内容

本发明的目的是提供一种水相中双芳基化合物偶联的新方法，以及利用该方法获得的一种双芳基衍生物及其应用。

本发明采用的技术方案是：

一种双芳基衍生物的制备方法，所述方法包括：将式(I)所示化合物溶于水中，加入氧化剂、铜催化剂和添加剂，常温反应完全后，反应液经分离纯化得到式(II)所示芳基偶联化合物；所述氧化剂为下列之一：过硫酸钾，二氧化锰，二醋酸碘苯，苯醌；所述铜催化剂为下列之一：醋酸铜，氯化铜，二乙酰丙酮铜；所述添加剂为下列之一：醋酸银，碳酸银，三氟甲磺酸银；

式(I)、(II)中，R为H、卤素、C1～C7的烷基、C1～C7的烷氧基或取代芳基，所述取代芳基的取代基为H、卤素、甲氧基或C1～C7的烷基。或者，所述R为苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、对氯苯基、对硝基苯基、邻氟苯基、对甲氧基苯基、C6脂肪环基、C4脂肪烷基或C4烷氧基。

所述反应液中还可添加有表面活性剂，所述表面活性剂为聚乙二醇辛基苯基醚，在反应液中的添加量为1～5％(w/w)，优选为2％。

本发明方法催化剂廉价易得且环境友好、反应条件温和、位点选择性高，反应高效。表面活性剂的使用使得该反应克服对强酸、有机溶剂的要求，更加绿色环保。此外，该反应突破了非对位双酚邻位偶联的瓶颈。

所述的催化剂优选为醋酸铜；所述的氧化剂优选为过硫酸钾；进一步，所述的添加剂为乙酸银；所述氧化剂、添加剂、催化剂与苯酚类化合物(I)的物质的量之比优选为1.2:1.2:0.2:1。

所述分离纯化方法如下：反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过硫酸镁干燥、过滤、常温下旋转蒸除溶剂，即得粗品；将粗品进硅胶柱层析，以体积比为1：3～10的乙酸乙酯和石油醚的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3～0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到所述芳基偶联化合物。

所述R优选为苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、对氯苯基、对硝基苯基、邻氟苯基、对甲氧基苯基、C6脂肪环基、C4脂肪烷基或C4烷氧基。

更为优选的，所述双芳基衍生物为下列之一：

本发明还涉及一种按照上述方法制备的双芳基衍生物，结构为下式之一：

本发明还涉及上述双芳基衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的有益效果主要体现在：(1)本发明提供了一种新的双芳基化合物，具有一定的抗肿瘤活性，为肿瘤药物筛选提供了基础；(2)本发明提供了一种铜催化芳基偶联合成双芳基的方法，操作过程简单，原料都已商品化容易得到，催化剂廉价易得且环境友好，反应条件温和，位点选择性高，反应高效，只需一步便可制得双芳基类生物。此外，该反应利用表面活性剂作为辅助溶剂，使该反应可以在水溶液中进行，克服了传统双芳基偶联反应对酸和有机溶剂的需求。

(四)附图说明

图1为化合物(II-1)的氢谱；

图2为化合物(II-1)的碳谱；

图3为化合物(II-1)的质谱；

图4为化合物(II-1)的抗肿瘤活性图。

(五)

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1：

将1mmol对对乙酰氨基苯酚加入4ml的水溶中(含有2％Triton-X-100表面活性剂)，向其中加入0.2mmol醋酸铜，1.0mmol过硫酸钾，1.0mmol乙酸银，常温下反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸，即得化合物粗品。将化合物粗品进硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：9的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(II-1)所示的化合物纯品42mg。

实施例2：

将1mmol对乙基苯酚加入4ml的水溶中(含有2％Triton-X-100表面活性剂)，向其中加入0.2mmol醋酸铜，1.0mmol过硫酸钾，1.0mmol乙酸银，常温下反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，即得2A-2化合物粗品。化合物粗品进硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：8的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(II-2)所示的化合物纯品48mg。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.16(dd,J＝8.2,2.2Hz,2H),7.11(d,J＝2.1Hz,2H),6.97(d,J＝8.2Hz,2H),5.66(s,2H),2.65(q,J＝7.6Hz,4H),1.26(t,J＝7.6Hz,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ150.89(s),137.34(s),130.42(s),129.21(s),123.71(s),116.53(s),28.02(s),15.79(s).

实施例3：

将1mmol对2，4-二甲基苯酚加入4ml的水溶中(含有2％Triton-X-100表面活性剂)，向其中加入0.2mmol醋酸铜，1.0mmol过硫酸钾，1.0mmol乙酸银，常温下反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，即得化合物粗品。将化合物粗品进硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：10的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(II-3)所示的化合物纯品39mg。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.03–7.00(m,1H),6.89(d,J＝0.9Hz,1H),5.31(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ149.18(s),131.92(s),129.99(s),128.62(s),125.23(s),122.54(s),53.41(s),50.77(s),20.40(s),16.15(s).

实施例4：

将1mmol2-溴4甲基苯酚加入4ml的水溶中(含有2％Triton-X-100表面活性剂)，向其中加入0.2mmol醋酸铜，1.0mmol过硫酸钾，1.0mmol乙酸银，常温下反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，即得化合物粗品。将化合物粗品进硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：8的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(II-4)所示的化合物纯品62mg。¹H NMR(500MHz,CDCl3)d＝7.28(d,J＝1.7Hz,2H),6.93(d,J＝1.7Hz,2H),5.72(s,2H),2.23(s,6H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl3)d＝147.11(s),132.58(s),131.60(s),131.45(s),125.33(s),110.94(s),20.24(s)；

实施例5：

将1mmol乙基苯酚加入4ml的水溶中(含有2％Triton-X-100表面活性剂)，向其中加入0.2mmol醋酸铜，1.0mmol过硫酸钾，1.0mmol乙酸银，常温下反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，即得化合物粗品。将化合物粗品进硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：10的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(II-5)所示的化合物纯品57mg。¹H NMR(500MHz,CDCl3,):δ7.21(J＝7.4Hz,2H),7.07(J＝7.3Hz,2H),6.94(t,J＝7.3Hz,2H),5.18(s,2H),2.32(s,6H)ppm.13CNMR(126MHz,CDCl3,):δ151.7，131.6,128.5,125.7,122.2,121.0,16.4ppm.

实施例6：

将1mmol2-溴苯酚加入4ml的水溶中(含有2％Triton-X-100表面活性剂)，向其中加入0.2mmol醋酸铜，1.0mmol过硫酸钾，1.0mmol乙酸银，常温下反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，即得化合物粗品。将化合物粗品进硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：10的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(II-6)所示的化合物纯品47mg。¹H NMR(500MHz,CDCl₃),δ(ppm):7.58(dd,2H,J)8.1,1.5Hz),7.26(dd,2H,J)7.6Hz,1.5Hz),6.96(t,2H,J＝8.1Hz),5.94(s,2H).¹³C NMR(126MHz,CDCl3),δ(ppm):149.5,132.4,131.1,125.6,122.0,111.4.

实施例7：

将1mmol2萘酚加入4ml的水溶中(含有2％Triton-X-100表面活性剂)，向其中加入0.2mmol醋酸铜，1.0mmol过硫酸钾，1.0mmol乙酸银，常温下反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，即得化合物粗品。将化合物粗品进硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：15的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(II-7)所示的化合物纯品55mg。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.22(s,1H),7.86(dd,J＝8.3,5.5Hz,2H),7.34(d,J＝8.9Hz,1H),7.26–7.22(m,1H),7.17(td,J＝8.1,6.8,1.2Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ153.00(s),134.13(s),128.64(s),128.13(s),127.85(s),125.82(s),124.40(s),122.27(s),118.54(s),115.41(s).

实施例8：

将1mmol2，7-二羟基萘酚加入4ml的水溶中(含有2％Triton-X-100表面活性剂)，向其中加入0.2mmol醋酸铜，1.0mmol过硫酸钾，1.0mmol乙酸银，常温下反应12小时，，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，即得化合物粗品。将化合物粗品进硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：5的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(II-8)所示的化合物纯品29mg。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.21(s,1H),8.95(s,1H),7.69(dd,J＝8.7,6.7Hz,2H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.30(d,J＝2.3Hz,1H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ155.42(s),153.23(s),136.01(s),129.40(s),128.25(s),123.06(s),115.30(s),114.83(s),114.34(s),106.23(s).

实施例9：

将1mmol 2，6-二羟基萘酚加入4ml的水溶中(含有2％Triton-X-100表面活性剂)，向其中加入0.2mmol醋酸铜，1.0mmol过硫酸钾，1.0mmol乙酸银，常温下反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，即得化合物粗品。将化合物粗品进硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：3的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(II-9)所示的化合物纯品33mg。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.68(d,J＝8.9Hz,1H),7.23(d,J＝8.9Hz,1H),7.15(d,J＝2.4Hz,1H),6.93(d,J＝9.1Hz,1H),6.82(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H).13C NMR(126MHz,MeOD)δ154.07(s),151.87(s),131.67(s),130.41(s),128.80(s),127.44(s),119.63(s),119.26(s),116.49(s),110.53(s).

实施例10：

将1mmol6-溴2-萘酚加入4ml的水溶中(含有2％Triton-X-100表面活性剂)，向其中加入0.2mmol醋酸铜，1.0mmol过硫酸钾，1.0mmol乙酸银，常温下反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，即得化合物粗品。将化合物粗品进硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：3的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式所示的化合物纯品33mg。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.47(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.9Hz,1H),7.24(d,J＝1.8Hz,1H),5.36(s,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.62(s),134.74(s),131.53(s),130.11(s),127.88(s),127.64(s),126.01(s),122.34(s),118.34(s),109.89(s).

实施例11：

将1mmol7-溴-2萘酚加入4ml的水溶中(含有2％Triton-X-100表面活性剂)，向其中加入0.2mmol醋酸铜，1.0mmol过硫酸钾，1.0mmol乙酸银，常温下反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，即得化合物粗品。将化合物粗品进硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：3的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(II-11)所示的化合物纯品31mg。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.54(s,1H),8.13(d,J＝2.1Hz,1H),7.88(d,J＝8.9Hz,1H),7.38(d,J＝8.9Hz,1H),7.33(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),6.88(d,J＝9.0Hz,1H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ153.61(s),132.63(s),129.65(s),129.36(s),128.91(s),128.25(s),126.60(s),119.75(s),115.28(s),115.10(s).

实施例12：

将1mmol 6-甲氧基-2萘酚加入4ml的水溶中(含有2％Triton-X-100表面活性剂)，向其中加入0.2mmol醋酸铜，1.0mmol过硫酸钾，1.0mmol乙酸银，常温下反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，即得化合物粗品。将化合物粗品进硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：3的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(II-12)所示的化合物纯品30mg。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.9Hz,1H),7.24(d,J＝8.9Hz,1H),7.05(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.50(d,J＝2.5Hz,1H),5.12(s,1H),3.59(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.14(s),153.36(s),134.75(s),131.12(s),130.01(s),124.81(s),116.04(s),115.14(s),110.13(s),103.21(s),55.16(s).

实施例12：抗肿瘤活性检测

将肿瘤细胞HeLa接种4000个细胞/瓶至含有10％胎牛血清的DMEM高汤培养液的细胞培养瓶中，置于5％CO₂、37℃的培养箱中培养3天、取出细胞培养瓶在无菌操作台中收集细胞。将细胞以4000个/孔的浓度接种至含有10％胎牛血清的DMEM高汤培养液的96孔板中，并在板盖上加上注释，于5％CO₂、37℃培养12小时，待细胞在96孔板上贴壁，在无菌操作台中用移液枪加待测药物(实施例1制备的化合物(II-1))，使每孔药物浓度分别为0.01、0.1、1、10.0、100.0μM五个浓度梯度，每个浓度设置有五个平行组，以***酮作为对照)，并再次将96孔板置于5％CO₂、37℃培养24小时。取出96孔板，向每个孔中加入20μL的MTS试剂盒试剂(购自Promega公司)，避光孵化40分钟，利用酶标仪测其吸光度。从而计算出细胞抑制率和细胞毒性，用ICEstimator software软件处理，计算IC50以及IC50 95％可信区间，结果见图4所示(图中1Z为***酮，2Z-1为化合物(II-1))。由图可见，偶联化合物(II-1)对HeLa的抑制毒性相对于***酮提高了约3.5倍。