阅读说明：本技术 气体递送装置 (Gas delivery device ) 是由 M.E.迈尔霍夫 N.莱纳特 秦玉 A.P.亨特 E.J.布里斯波瓦斯 任航 于 2018-04-11 设计创作，主要内容包括：一种气体递送装置包括一氧化氮生成系统。系统具有包括亚硝酸根离子源的介质。工作电极与介质接触。Cu(II)-配体络合物与工作电极接触。参比/对电极,或者参比电极和对电极与介质接触并与工作电极分开。入口导管用于将氮气递送到介质,并且出口导管用于从介质输送氮气和一氧化氮流。吸气气体导管操作性地连接到出口导管以引入含氧气体并形成气体递送装置的输出气流。(A gas delivery device includes a nitric oxide generation system. The system has a medium including a source of nitrite ions. The working electrode is in contact with the medium. The cu (ii) -ligand complex is in contact with the working electrode. The reference/counter electrode, or both the reference and counter electrodes, are in contact with the medium and are separated from the working electrode. The inlet conduit is for delivering nitrogen to the medium and the outlet conduit is for conveying a flow of nitrogen and nitric oxide from the medium. A inspiratory gas conduit is operatively connected to the outlet conduit to introduce the oxygen-containing gas and form an output gas stream of the gas delivery device.)

气体递送装置

相关申请的交叉引用

本申请是2017年4月11日提交的共同未决美国序列号15/484,981的部分继续申请，美国序列号15/484,981自身是2016年8月2日提交的美国序列号15/226,769的部分继续申请，美国序列号15/226,769自身是2013年12月7日提交的美国序列号14/099,942（现在是美国专利号9,480,785）的分案申请，美国序列号14/099,942自身是2013年3月28日提交的美国序列号13/852,841（现在是美国专利号9,498,571）的部分继续申请，美国序列号13/852,841自身要求2012年3月30日提交的美国临时申请序列号61/617,886的权益，所述申请中的每一个的全部内容通过引用并入本文。

关于联邦政府赞助的研究或开发的声明

本发明是在由美国国立卫生研究院（NIH）授予的基金号HD087071和HL119403下由政府支助进行的。政府在本发明中拥有某些权利。

背景技术

一氧化氮（NO）是一种内源性气体分子，其已经显示出具有若干重要的生理功能，包括其独特的血管舒张特性、伤口愈合特性、促血管生成特性、抗癌效力、抗血小板活性和抗微生物/抗病毒活性。在一些情况下，NO可以用于控制感染、防止生物膜形成，并最大程度地减少炎症和纤维化。

还已经探索了NO在吸入疗法中的用途。吸入的一氧化氮已用于治疗肺衰竭，并已显示出增强肺血管舒张作用和降低肺血管阻力。吸入的一氧化氮也已用于治疗患有低氧性呼吸衰竭的新生儿，并已显示改善氧合作用并减少对体外膜氧合疗法的需求。吸入的一氧化氮的使用在其他领域中也可证明是有益的，诸如在肺移植期间，作为吸入性防腐剂用于治疗肺动脉高压等。

具体实施方式

本文公开了气体递送装置的若干示例。在示例装置中，一氧化氮（NO）气体是根据需要从含有铜(II)配体络合物（即，Cu(II)-配体络合物）和溶解的亚硝酸盐源的溶液容器中电化学生成。本文公开的装置消除了对一氧化氮罐（即，压缩气瓶中的NO）的需要，这简化了装置并降低装置的成本。

此外，使用本文公开的示例气体递送装置，可以通过改变施加到工作电极的电压或电流来精确地控制所生成的NO的量。这使得能够生成合适量的NO，以便在特定应用中获得期望的效果。作为一个示例，对于吸入性一氧化氮治疗，可以生成稳定的治疗剂量（例如，从约100 ppbv（按体积计十亿分之份数）到约100 ppmv（按体积计百万分之份数））的NO。输出气流中NO的浓度也至少部分取决于所利用的气体的流速。作为另一个示例，可以在血液充氧器的吹扫气中使用周期性或连续的NO生成，以将NO递送到血液，以便在体外生命维持或心肺转流（CPB）期间减少血小板活化和消耗。

更具体地，本文公开的示例气体递送装置利用与工作电极接触的Cu(II)-配体络合物。应当理解，可以利用在Cu(II)-配体络合物与使Cu(II)-配体络合物能够起电子介体作用的工作电极之间的任何“接触”。作为一个示例，当Cu(II)-配体络合物溶解或分散在其中放置工作电极的介质中时，它可以与工作电极接触。作为另一个示例，Cu(II)-配体络合物可以通过固定在工作电极的表面上而与工作电极接触。所谓“固定”，它的意思是可以将Cu(II)-配体络合物共价连接到工作电极、物理吸附到工作电极，或掺杂在沉积在工作电极表面上的聚合物、薄膜或水凝胶中或共价连接到沉积在工作电极表面上的聚合物、薄膜或水凝胶。

这些Cu(II)-配体络合物使人们能够执行电化学方法，该电化学方法仅使用阴极电压或阴极电流来生成和调节NO的释放。在这些示例中，NO是通过将Cu(II)-配体络合物还原为Cu(I)-配体络合物而电化学地生成的，然后其中的Cu(I)用于将亚硝酸根离子（NO₂ ^-）还原为NO。所生成的NO不与配体络合物的还原的Cu(I)中心结合，并且因此能够在不进行使配体络合物氧化的附加步骤的情况下从生成它的介质中运出。可以通过控制施加的电位或电流来控制惰性工作电极的表面处或附近的Cu(I)-配体络合物与Cu(II)-配体络合物的比率。这使得能够对于给定浓度的亚硝酸盐和Cu(II)-配体络合物，控制所生成的NO的量。

本文公开的气体递送装置的任何示例包括一氧化氮（NO）生成系统。NO生成系统包括：包括亚硝酸根离子源的介质；与介质接触的工作电极；与工作电极接触的Cu(II)-配体络合物；和以下之一：与介质接触并与工作电极分开的参比/对电极或者参比电极和对电极。气体递送装置进一步包括用于将氮气递送到介质的入口导管、用于从介质输送氮气和一氧化氮流的出口导管，以及操作性地连接到出口导管以引入含氧气体并形成气体递送装置的输出气流的吸气气体导管。

气体递送装置的两个示例10、10’和相关联的NO生成系统12、12’分别示于图1A和图1B中。图1A中的NO生成系统12是两电极系统，并且图1B中的NO生成系统12’是三电极系统。

在图1A的两电极配置中，使用工作电极14和参比或对电极（在本文中称为参比/对电极16）。在两电极系统中，参比电极和对电极在同一电极16上短路。在该系统中，电流流经参比/对电极16，并且可以测量跨越整个电池的电位。工作电极14和参比/对电极16电连接到恒电位仪/恒电流仪18。

在图1B的三电极配置中，工作电极14与单独的参比电极20和单独的对电极22结合使用。在该系统中，电流在对电极22和工作电极14之间流动，并且在这些电极22、14之间控制电位差。在工作电极14和参比电极20之间测量电位差。

在两电极和三电极系统中，恒电位仪/恒电流仪18可用于操作电路。恒电位仪/恒电流仪18可以包括控制放大器，以迫使电流流过电池。参比/对电极16或对电极22可以连接到控制放大器的输出端。恒电位仪/恒电流仪18还可包括用于测量电流的部件（例如，用于低电流的电流跟随器和/或用于高电流的分流器）以及用于测量电位差的部件（例如，差分放大器）。

在本文公开的一些示例中，恒电位仪/恒电流仪18可在恒电位模式和恒电流模式之间切换。

在恒电位模式中，恒电位仪/恒电流仪18将精确地控制工作电极14的电位，从而很好地限定工作电极14和参比电极20或参比/对电极16之间的电位差，并且对应于指定值。在本文公开的示例中，恒电位模式可用于施加期望的阴极电压。恒定电压的施加可以用于产生相对恒定水平的NO。

在恒电流模式中，控制在工作电极14和对电极22或参比/对电极16之间的电流流动。为了维持恒定电流，可以连续调节电压，或者根据需要调节电压。连续监测工作电极14和参比电极20或参比/对电极16之间的电位差以及在工作电极14和对电极22或参比/对电极16之间流动的电流，以便保持电流恒定。例如，可以施加阴极电压，并且在施加阴极电压期间，可以监测工作电极处的电流，并且可以选择性地调节阴极电压以在工作电极处维持至少基本上恒定的电流。如本文所用，“至少基本上恒定的电流”是在设定值的±5%以内的电流。在一个示例中，电流波动小于0.005 mA。至少基本上恒定的电流的施加可以用于产生NO，并且该方法可以导致比电压施加方法更恒定的NO水平。在本文公开的示例中，恒电流模式用于施加期望的恒定阴极电流。

应当理解，虽然描述了恒电位仪/恒电流仪18，但任何其它电位源或电流源可用于执行本文公开的方法的示例。

各个电极14、16、20、22和恒电位仪/恒电流仪18（或其各个部件）之间的电连接可以通过导电引线。例如，如图1A所示，导电引线24和26分别电连接工作电极14和参比/对电极16。更具体地，导电引线24、26将相应电极14、16电连接到用于控制和监测施加的电压或电流的恒电位仪/恒电流仪18。又例如，如图1B所示，导电引线24和26分别电连接工作电极14和参比/对电极16，并且导电引线28将参比电极20电连接到工作电极14和对电极22。如图所示，导电引线24、26、28将相应的电极14、22、20电连接到用于控制和监测施加的电压或电流的恒电位仪/恒电流仪18。导电引线24、26、28可以由任何导电材料制成，其示例包括铜线、铂线、不锈钢线、铝线等。

可以使用任何合适的工作电极14。工作电极14的示例包括铂、金、碳（例如，玻璃碳、碳糊、碳布等）或碳涂覆材料、汞、不锈钢、其上具有铂薄膜的基础电子传导材料、其上具有金薄膜的基础电子传导材料等。基础电子材料的示例包括铂、金、碳或碳涂覆的材料、汞、不锈钢、钛、金属涂覆的聚合物、导电聚合物、半导体（例如，硅等）等。在示例中，铂或金的薄膜的厚度可以在约2 nm至约10 μm的范围内。在另一个示例中，铂或金的薄膜的厚度可以在约10 nm至约1 μm的范围内。可以使用任何合适的气相沉积方法将薄膜沉积在基电极上。作为示例，铂或金可以通过化学气相沉积（CVD）或等离子体增强的化学气相沉积（PECVD）沉积在塑料网基电极上。也可以使用其他合适的沉积方法，诸如电镀或溅射。

工作电极14可以具有相对大的表面积，因为（如图1A和图1B两者示意性所示）用于电化学生成NO的Cu(II)-配体络合物的反应发生在工作电极14处。工作电极14的表面积越大，在给定的电流密度或施加的电压下将生成越多的NO。这样，工作电极14的表面积可以至少部分取决于期望的NO浓度和将要使用的流速。在示例中，工作电极14的表面积在约0.1cm²至约200 cm²的范围内。在另一个示例中，工作电极14的表面积在约4 cm²至约50 cm²的范围内。在再一个示例中，工作电极14的表面积在约15 cm²至约25 cm²的范围内。

在两电极系统中，可以使用任何合适的参比/对电极16。例如，参比/对电极16可以是银/氯化银或某一其他参比电极（例如，硫酸汞电极、饱和甘汞电极）或伪参比电极（例如，金、铂、不锈钢、钠选择性电极、钾选择性电极等）。在三电极系统的示例中，参比电极22是银/氯化银，并且对电极22是铂（例如，铂网）、金、不锈钢、碳（例如，玻璃碳）或碳涂覆的材料、钛、氧化铟锡（ITO）等。在三电极系统中，参比电极22也可以是任何前面提到的参比电极或伪参比电极。

在示例中，电极14、16、20、22可呈网电极的形式，其可以是电线或丝网印刷线的网络。

在两电极系统和三电极系统中，用于生成NO的介质30包括亚硝酸根离子源。在一些示例中，介质30还具有溶解或分散在其中的Cu(II)-配体络合物。

在示例中，介质30中的亚硝酸根离子源可以是水溶液（例如水）或水凝胶（例如羟甲基纤维素、聚(乙烯醇)（PVA）、明胶等）中的水溶性无机亚硝酸盐。水溶性无机亚硝酸盐的一些示例包括碱金属亚硝酸盐和碱土金属亚硝酸盐。具体示例包括Li、Na、K、Rb、Ca和Mg的亚硝酸盐。大多数其他金属盐也可溶于水，例如Al盐和Fe盐。亚硝酸盐源的一个具体示例是亚硝酸钠（NaNO₂）。应当理解，也可以使用亚硝酸铵或有机亚硝酸铵盐（例如，R₄N⁺NO₂ ^-或RNH₃ ⁺NO₂ ^-），只要它们可溶于水相中。亚硝酸四甲基铵和亚硝酸四乙基铵是合适的水溶性有机亚硝酸铵盐的具体示例。

在介质30中使用高浓度的亚硝酸盐可以显著减少在本文公开的电化学方法期间可能生成的N₂O的量。在本文公开的示例中，至少100 mM的亚硝酸盐用作介质30，并且通常不使用低于100 mM的量，部分原因是较高水平的亚硝酸盐会导致较低水平的N₂O。这些亚硝酸盐水平将N₂O的形成抑制到可以忽略的水平。作为示例，包括400 mM亚硝酸盐的介质30可以导致使用本文公开的方法生成的总气体种类中的N₂O少于5％。认为，过量的亚硝酸根竞争性地结合到配体络合物的Cu中心（在络合物将亚硝酸根介导还原为NO之后），使得电生成的NO离开铜-配体络合物，而不是再次在另一个亚硝酸根离子存在的情况下通过电化学还原这种络合物以形成N₂O。这样可以防止形成大量的N₂O。

另外，在一些示例中，介质30包括Cu(II)-配体络合物，其也可以是水溶性的。Cu(II)-配体络合物的示例选自以下组成的组：Cu(II)-三(2-吡啶基甲基)胺（CuTPMA）、Cu(II)-三(2-二甲基氨基)乙基]胺（CuMe₆Tren）、Cu(II)-三(2-吡啶基甲基)膦（CuTPMP）、Cu(II)-1,4,7-三甲基-1,4-7-三氮杂环壬烷（Cu(Me₃TACN)）、Cu(II)-1,4,7-三乙基-1,4-7-三氮杂环壬烷（Cu(Et₃TACN)）、Cu(II)-1,4,7-三丙基-1,4-7-三氮杂环壬烷（Cu(Pr₃TACN)）、Cu(II)-1,4,7-三异丙基-1,4-7-三氮杂环壬烷（Cu（iPr₃TACN)）、Cu(II)-(N,N-双-(2-吡啶基甲基)胺-N-乙醇盐)（Cu(BMPA-Et)）、Cu(II)-(N,N-双-(2-吡啶基甲基)胺-N-丙酸盐)（Cu(BMPA-Pr)）、Cu(II)-(N,N-双-(2-吡啶基甲基)胺-N-丁醇盐)（Cu(BMPA-Bu)）、Cu(II)-(N,N-双-(2-吡啶基乙基)胺-N-乙醇盐)（Cu(BEPA-Et)）、Cu(II)-(N,N-双-(2-吡啶基乙基)胺-N-丙酸盐)（Cu(BEPA-Pr)）、Cu(II)-(N,N-双-(2-吡啶基乙基)胺-N-丁醇盐（Cu(BEPA-Bu)）、Cu(II)-(N,N-双-(2-吡啶基甲基)胺-N-甲基-酚盐)（Cu(BMPA-MePhO)）、Cu(II)-(N,N-双-(2-吡啶基甲基)胺-N-乙基-酚盐)（Cu(BMPA-EtPhO)）、Cu(II)-(N,N-双-(2-吡啶基甲基)胺-N-丙基-酚盐)（Cu(BMPA-PrPhO)）、Cu(II)-(N,N-双-(2-吡啶基乙基)胺-N-甲基-酚盐)（Cu(BEPA-MePhO)）、Cu(II)-(N,N-双-(2-吡啶基乙基)胺-N-乙基-酚盐)（Cu(BEPA-EtPhO)）、Cu(II)-(N,N-双-(2-吡啶基乙基)胺-N-丙基-酚盐)（Cu(BEPA-PrPhO)）、Cu(II)-3-((2-(吡啶-2-基)乙基)(吡啶-2-基甲基)氨基)乙醇盐（Cu(PEMA-Et)）、Cu(II)-3-((2-(吡啶-2-基)乙基)(吡啶-2-基甲基)氨基)丙酸盐（Cu(PEMA-Pr)）、Cu(II)-3-((2-(吡啶-2-基)乙基)(吡啶-2-基甲基)氨基)丁醇盐（Cu(PEMA-Bu)）、Cu(II)-2-(吡啶-2-基)-N,N-双(吡啶-2-基甲基)乙-1-胺（Cu(PMEA)）、Cu(II)-2,2'-(2-(2-(吡啶-2-基)乙基)丁烷-1,4-二基)二吡啶（Cu(PMAP)）及其组合。在具体示例中，Cu(II)-配体络合物可以选自Cu(II)-三(2-吡啶基甲基)胺（CuTPMA）、Cu(II)-三(2-二甲基氨基)乙基]胺（CuMe₆Tren）、Cu(II)-三(2-吡啶基甲基)膦（CuTPMP）及其组合。这些结构如下所示：

X=NO₂ ^-或H₂O

虽然本文提供了Cu(II)-配体络合物的若干示例，但是应当理解，可以使用其他水溶性Cu(II)-络合物。例如，可以使用不是水溶性的或水溶性差（即＜1 mM）的Cu(II)-络合物。水溶性差的Cu(II)-络合物的示例是CuH₃thpa：

本文公开的任何Cu(II)-络合物可以固定在工作电极14的表面上，而不是从方法开始就溶解或分散在介质30中。如前所提到，Cu(II)-络合物可以共价连接到工作电极14、物理吸附到工作电极14，或者掺杂在沉积在工作电极14上的聚合物、薄膜或水凝胶中或共价连接到沉积在工作电极14上的聚合物、薄膜或水凝胶。

可以沉积在工作电极14上并且可以使Cu(II)-络合物掺杂在其中或共价连接到其的聚合物的示例包括聚乙烯亚胺、聚乙烯咪唑、聚吡咯、聚氨酯或离子交换膜（例如，来自杜邦（Dupont）的NAFION®）。可以沉积在工作电极14上并且可以使Cu(II)-络合物掺杂在其中或共价连接到其的薄膜可以是先前描述的任何一种（例如，金，铂等）或自组装单层（SAM）。可以沉积在工作电极14上并且可以使Cu(II)-络合物掺杂在其中或共价连接到其的合适水凝胶的示例可以是先前描述的任何一种（例如，羟甲基纤维素、聚(乙烯醇)（PVA）、明胶等）。

在介质30的示例中，亚硝酸根离子源是任何水溶性的无机或有机亚硝酸盐，并且Cu(II)-配体络合物是本文阐述的任何一种。

介质30还可以包括缓冲剂和/或另一种添加剂，其有助于驱动Cu(I)与亚硝酸根的还原反应。合适的缓冲剂的示例是磷酸盐缓冲盐水（PBS），或3-(N-吗啉代)丙磺酸（MOPS），或4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸（即，N-(2-羟基乙基)哌嗪-N’-(2-乙磺酸)（HEPES））。另一种合适的添加剂的示例是乙二胺四乙酸（EDTA）。EDTA通过比与铜(I)更强的与铜(II)的螯合作用而有助于驱动Cu(I)与亚硝酸根的还原反应（Cu(I)+ NO₂ ^- + 2H⁺→Cu(II) + NO +H₂O）到产物侧。

此外，当使用Ag/AgCl参比电极16、20时，在介质30中提供固定水平的氯离子（例如，作为NaCl），使得参比电极16、20可以维持恒定的电位（EMF）。

当包括在介质30中时，Cu(II)-配体络合物可以以在约0.1 mM至约1 M范围内的浓度存在，并且亚硝酸盐可以以在约1 mM至亚硝酸盐溶解度极限（例如，对于NaNO₂在室温下，约为12 M）范围内的浓度存在。在示例中，1M NaNO₂溶液可包括从约7 mM的Cu(II)-配体络合物至约14 mM的Cu(II)-配体络合物。当被固定在工作电极14的表面上时，Cu(II)-配体络合物可以是一个单层或跨工作电极14的表面延伸的若干层。

每个示例NO生成系统12、12’可包括储存器或壳体31，其容纳介质30和各种电极14、16或14、20、22。壳体31可以由任何合适的材料制成，该材料可容纳介质30和各种电极14、16或14、20、22，并且对于氮气N₂或一氧化氮NO是不可渗透的。合适的壳体31材料的示例包括NO不可渗透的聚合物（例如，聚四氟乙烯（PTFE））、玻璃等。壳体31可以在入口导管32（用于引入氮气N₂）和出口导管38（用于输送氮气和一氧化氮N₂/NO流）周围密封。壳体31也可以是一次性的，使得整个气体递送装置10、10’可以在其使用寿命结束时被丢弃，或者它可以包括开口，介质30和/或电极14、16或14、20、22中的任一个可以通过该开口被更换。

所公开的方法的示例涉及使用一氧化氮生成系统12、12’电化学生成一氧化氮，以及使用气体递送装置10、10’来递送一氧化氮。该方法的一些示例涉及向定位成与包括亚硝酸根离子源和Cu(II)-配体络合物的介质30接触的工作电极14施加阴极电压或阴极电流，从而将Cu(II)-配体络合物还原为Cu(I)-配体络合物，该Cu(I)-配体络合物与来自亚硝酸根离子源的亚硝酸根反应以生成一氧化氮（NO）；使用氮气吹扫一氧化氮以形成氮气和一氧化氮流；以及引入含氧气体以与氮气和一氧化氮流混合，以形成输出气流。这些步骤中的每一个示意性地示于图1A和图1B中。

使用图1A的两电极系统或图1B的三电极系统电化学生成一氧化氮涉及将电极14、16或14、20、22浸入介质30中，并将阴极电压施加到工作电极14（例如，使用先前描述的恒电位模式），或将阴极电流施加到工作电极14（例如，使用先前描述的恒电流模式）。阴极电压或电流可以被连续施加、以脉冲的形式施加（例如，较负的电压随后跟着较不负的电压），或使用期望的开/关序列施加。当施加时，阴极电压或阴极电流使Cu(II)-配体络合物Cu^IIL（在介质30中和/或在工作电极14上）在工作电极14表面上或附近电化学还原，从而在工作电极14表面处或附近产生高浓度的Cu(I)-配体络合物Cu^IL（如图1A所示，Cu^IIL→Cu^IL）。继而，Cu(I)-配体络合物Cu^IL与介质30中的亚硝酸根（NO₂ ^-）直接反应生成一氧化氮气体（NO）。换句话说，NO气体是在工作电极14处使用Cu(II)-配体络合物Cu^IIL作为电子转移介体通过单电子电化学还原NO₂ ^-生成。NO气体水平以取决于所施加的阴极电压或所施加的电流的速率而产生（如下文将进一步描述）。

介质30中生成的NO通过氮气N₂从介质30中被吹扫或净化，该氮气N₂通过装置10、10’的入口导管32引入介质30中。氮气N₂（在本文中也称为氮气净化气体）可以从诸如压缩气体罐34或氧气洗涤器36（二者均参考图2示出并进一步描述）的气体源供应到入口导管32。这样，应当理解，用于从介质30中净化NO的氮气N₂可以是至少基本上纯净的氮气N₂（例如，从罐34递送）或可以是混合气体，其可以来源于含有氮气、氩气、二氧化碳和潜在少量其他非氧气气体的环境空气，或者可以是氮气和其他惰性气体的混合物。氮气净化气体N₂不会使工作电极14钝化，并且因此不需要在整个NO的电化学生成过程中执行清洁过程。此外，与氧气净化气体不同，氮气净化气体N₂不与Cu(I)-配体络合物Cu^IL反应，因此并不减少所生成的Cu(I)-配体络合物Cu^IL的量，因此继而，也不会减少所生成的NO的量。另外，氮气净化气体N₂不与在工作电极14的表面上生成的NO反应，这可能导致高的NO生成效率。这样，当相比于使用氧气净化气体以从溶液中去除生成的NO的类似装置时，使用氮气净化气体N₂改进装置10、10’的稳定性（就NO生成而言）和性能。

在示例气体递送装置10、10’中，入口导管32将氮气N₂递送到与电极14、16或14、20、22接触的介质30。入口导管32可以是附接到气体源（未示出）的任何合适的聚合物管道或其他管道。入口导管32被配置成使得氮气N₂被直接引入介质30中，而不被引入介质30上方可能存在的任何顶部空间中。将氮气N₂直接引入介质30中使气泡在介质30中形成（如图1A和图1B所示）。气泡有助于混合介质30，并且还有助于将（在介质30中形成的）NO清除出去进入一氧化氮生成系统12、12’的排出气流中。该排出气流显示为N₂/NO，并且是氮气和一氧化氮气流。

氮气和一氧化氮气体N₂/NO流通过出口导管38离开一氧化氮生成系统12、12’。换句话说，出口导管38从介质30输送氮气和一氧化氮N₂/NO流。出口导管38可以是至少对氮气和一氧化氮具有低渗透性或无渗透性的管。出口导管38的长度也可以是相对短的，以便避免在将流递送到期望的目的地诸如分离器42（图2）、一氧化氮提取装置44（图4）或充氧器46（图5）之前的气体损失。

在一些示例中，可以由于来自气体源的压力来输送氮气和一氧化氮气体N₂/NO流，该气体源可以包括调节器以控制流速。在其他示例中，可以由于来自位于下游的真空的压力来输送氮气和一氧化氮气体N₂/NO流。

如图1A和图1B所示，气体递送装置10、10’包括吸气气体导管40，其操作性地连接到出口导管38，以引入含氧气体OC并形成气体递送装置10、10’的输出气流OG。含氧气体OC可以是至少基本上纯净的氧气O₂或空气。含氧气体OC与氮气和一氧化氮气体N₂/NO流混合以形成输出气流OG。在示例中，含氧气体OC的来源（未示出）可以包括调节器以控制流速，使得输出气流OG含有从约20％氧气至约99.99％的氧气。因为含氧气体OC刚好在递送到接受者48之前被引入，所以由于NO和含氧气体OC之间的短接触时间，对NO浓度的影响最小或为零。

吸气气体导管40可以是至少对含氧气体、氮气和一氧化氮具有低渗透性或无渗透性的管。合适的管道材料的示例包括聚(氯乙烯)（PVC）、聚氨酯（PU）、聚乙烯（PE）、氟化聚合物等。

如将参考图2、图4A、图4B和图5进一步讨论的，该方法的示例还可以涉及将输出气流OG输送到期望的目的地。虽然在图1A和图1B中未示出，但应当理解，气体递送装置10、10’可以进一步包括递送导管72，该递送管道72操作性地连接到出口导管38和吸气气体导管40。作为一个示例，递送导管72可以连接到在吸气气体导管40下游的出口导管38的出口，使得气体在被递送到期望的目的地之前有时间在出口导管38内混合。参考图2、图4A和图4B描述了用于递送导管72的其他合适的连接的示例。递送导管72可以是软管、管或可以将输出气流OG输送到期望的目的地（例如，通过操作性地连接到递送导管的吸入单元输送到患者）的其他类似的导管。期望的目的地可以是患者48（图2、图4A和图4B）或血液充氧器46（图5）。

在图2、图4A和图4B中分别示出了用于吸入疗法的气体递送装置10’A和10’B（包括三电极一氧化氮生成系统12’）的不同示例。应当理解，这些装置也可以用两电极一氧化氮生成系统12制成。如图5所示，气体递送装置10、10’、10’A、10’B、10’C的任何示例可用于将一氧化氮添加到血液充氧器46的吹扫气体中，从而有助于防止流过充氧器46的血液中的血小板和其他细胞活化。

可以最小化在图2、图4A、图4B和图5中示出的示例中使用的恒电位仪/恒电流仪18及其相关的电子器件，以将其固定到一氧化氮生成系统12’的一个或多个部件或气体递送装置10、10’、10’A、10’B的另一部件，并且通过电池或另一种能源（例如，太阳能发电机、能量收集装置等）进行操作。

现在参考图2，示出了用于吸入疗法的气体递送装置10’A的一个示例。该示例装置10’A包括一氧化氮生成系统12’，及其先前描述部件的每个。

在该示例装置10’A中，氮气N₂可以从气体源诸如压缩气体罐34或氧气洗涤器36供应到入口导管32。可以使用压缩气体罐34或氧气洗涤器36任一者，并且压缩气体罐34或氧气洗涤器36操作性地连接到入口导管32。压缩气体罐34可包括压缩的氮气N₂，带有调节器以控制氮气N₂到入口导管32的流速。氧气洗涤器36可操作性地连接到将环境空气引入氧气洗涤器36中的泵52。环境空气被引导到氧气洗涤器36的溶液或颗粒床50，该溶液或颗粒床50能够从环境空气中去除氧气以生成递送到入口导管32的氮气N₂。如前所述，氮气N₂可以是源自环境空气的混合气体，其中混合气体含有氮气、氩气、二氧化碳以及潜在少量的其他非氧气气体。在示例中，氧气洗涤器从空气中去除至少50％的氧气，并且因此混合气体可包括少于10％的氧气。在另一个示例中，氧气洗涤器从空气中去除足够的氧气，使得混合气体包括5％或更少的氧气。

在装置10’A的该示例中，入口导管32将氮气N₂递送到一氧化氮生成系统12’，其中以先前描述的方式已经电化学生成或将电化学生成NO。氮气净化气体N₂可以直接引入介质30中，或者其可以首先通过流量计54，该流量计54测量并控制氮气净化气体N₂的线性、非线性、质量或体积流速。

引入系统12’中的氮气净化气体N₂拾取介质30中生成的一氧化氮。然后，所得的氮气N₂和一氧化氮N₂/NO流通过出口导管38从系统12’中运出，如前所述。

应当理解，该气流N₂/NO可以包括一些气溶胶液滴，其含有亚硝酸盐，并且在一些情况下，含有Cu(II)-配体络合物Cu^IIL。在一些情况下，可能存在显著水平的气溶胶液滴，这对于各种医学应用而言是不希望的。气流N₂/NO可以被送到分离器42，该分离器42至少基本上去除气溶胶液滴。

分离器42可以操作性地定位在出口导管38和吸气气体导管40之间。分离器42的这种定位使得气溶胶液滴能够在其与含氧气体流OC混合之前从气流N₂/NO中去除。

如图2所示，分离器42包括壳体56，该壳体56含有分开两个空间60、62的一氧化氮可渗透材料58。壳体56可以由对于引入其中的气体（例如，氮气、一氧化氮、含氧气体）不可渗透的任何材料制成。

分离器壳体56包括两个入口64、64’和两个出口66、66’。第一壳体入口64将出口导管38操作性地连接到第一空间60。这样，气流N₂/NO从出口导管38被引导到第一空间60中。一旦进入第一空间60，气流N₂/NO具有两条路径。沿着第一路径，一些气流N₂/NO将扩散穿过一氧化氮可渗透材料58（在本文中也称为一氧化氮可渗透介质58）进入第二空间62。然而，不是所有的气流N₂/NO都能被迫使通过一氧化氮可渗透材料58。这样，气流N₂/NO的其余部分将沿着第二路径输送，该路径通向第一壳体出口66进入废物储存器68。

扩散通过一氧化氮可渗透材料58的气流N₂/NO将气溶胶液滴从其中去除。一氧化氮可渗透材料58可以是膜（如图2所示的98）或一束中空纤维（如图4A、图4B和图5所示的98’）。膜98可以由数种NO可渗透微孔纤维（例如，硅橡胶、多孔聚四氟乙烯（PTFE）、聚丁二烯、聚(丁二烯共苯乙烯)、聚顺式异戊二烯、聚丙烯（PP）等）或允许一些一氧化氮和一些氮气N₂扩散通过到第二空间62（即，进行期望的气体交换）的另一种材料制成。这些纤维还阻挡了气溶胶液滴，从而它们不被输送通过膜98。

如上所提到，扩散的气流N₂/NO（显示为D（N₂/NO）进入分离器42的第二空间62。第二空间62连接到第二壳体入口64’和第二壳体出口66’。第二壳体入口64’也操作性地连接到吸气气体导管40，以在第二空间62中接收含氧气体OC，该含氧气体OC与扩散通过一氧化氮可渗透材料58的一氧化氮混合以形成输出气流OG。含氧气体OC可以从任何合适的气体源70递送到第二空间62，该气体源70可以调节含氧气体OC的流量或者可以联接到流量控制器以调节含氧气体OC的流量。含氧气体OC的流速可以是连续的或间歇的，并且还可以取决于含氧气体OC的组成和期望的吸入氧气分数（即，FiO₂）。例如，气体源70可以是压缩气瓶、递送环境空气的气泵或任何其他合适的气体源。

在第二空间中，扩散的气流D（N₂/NO）与含氧气体OC混合以形成输出气流OG。

壳体输出导管72’，其是先前提到的递送导管72的示例，操作性地连接到第二壳体出口66’，以将输出气流OG输送到接受者/患者48。壳体输出导管72’可以是对于输出气流OG不可渗透的任何合适的聚合物管道或其他管道。在示例中，壳体输出导管72’具有单向阀，使得输出气流OG不流回到分离器42中。

在图2所示的示例中，吸入单元74可以连接到壳体输出导管72’，以将输出气流OG中的至少一些递送到接受者/患者48。吸入单元74可以是呼吸机、面罩、鼻插管或用于将输出气流OG递送到患者的气道的某一其他合适的设备。

传感器76可以定位成与输出气流OG接触。传感器76可以定位在壳体输出导管72’中，或者在与壳体输出导管72’分开或分支的另一导管78中。当使用另一个导管78时，它接收一些输出气流OG并将其输送到传感器76。在一些情况下，可能希望将传感器76定位成靠近气体源70，在此处引入含氧气体OC。在一些其它情况下，可能希望将传感器76定位成靠近吸入单元74（例如，在吸入单元的约3英尺内）。虽然未示出，但是应当理解，在其他情况下，装置10’B可以具有两个传感器76，一个靠近气体源70，在该处引入含氧气体OC，另一个靠近吸入单元74（例如，以确保进入患者48的流具有较高水平的NO和较低水平的NO₂）。

传感器76可以用于监测输出气流OG中的NO水平。可能希望监测NO水平以避免形成NO₂（二氧化氮，其可以由O₂与NO反应生成并且可对接受者/患者48是有毒的。可以使用任何合适的NO传感器76。

在示例中，传感器76是Shibuki型传感器（未示出），其基于在透气膜后面的内部铂（Pt）电极位置处NO氧化成硝酸根（NO₃ ^-）。

传感器76的另一个示例在图3中示出。该传感器76是安培计型NO传感器。图3所示的传感器76表现出相对快的响应时间，并且工作电极80的高表面积产生比Shibuki配置更大的电流。

如图3所示，传感器76的该示例包括直接（例如，通过化学还原）沉积在聚合物电解质（即，离聚物膜82）的表面上的工作电极80（例如，铂、金等）。离聚物膜82的示例是磺化的基于四氟乙烯的含氟聚合物-共聚物，诸如NAFION®（来自杜邦）。传感器76的该示例还包括参比电极86和对电极88，它们浸入内部电解质溶液84中，该内部电解质溶液84也润湿离聚物相82。

通过导管78输送的输出气流OG的部分流过工作电极80的表面。施加正电位（例如，约1 V，对比Ag/AgCl），并且在工作电极80和离聚物膜82的界面处发生电化学反应。在示例中，施加到工作电极80的正电位在约0.7 V至约1.1 V的范围内。较高的电压可能会不期望地引起水氧化。更具体地，输出气流OG中的NO被电化学地氧化成亚硝酸根/硝酸根以输出与NO_（g）水平成比例的电流信号。

在其他示例中，传感器76可以在与工作电极80相同的离聚物膜82的表面上包括另一个工作电极（未示出），并且可以将较小的正电位施加到该另一个工作电极，使得仅NO₂被氧化（不是NO）并被感测（通过测量的电流）。可以使用双恒电位仪针对任何存在的NO₂校正NO传感器信号。

传感器76数据（即，输出气流OG中的NO浓度和/或输出气流OG中的NO₂浓度）可用于伺服调节施加到NO生成系统12、12’的电位或电流，以在递送结束时达到至少基本上恒定的NO浓度。该数据还可用于调节输出气流OG的流量。

当传感器76数据指示NO水平太高或太低时，可调节施加的电位或电流和/或可调节一种或多种气体的流速。在该方法的示例中，传感器76监测输出气流OG的一氧化氮水平，并且基于输出气流OG的一氧化氮水平，恒电位仪/恒电流仪18进行以下之一：维持施加的阴极电压或电流（例如，当NO处于期望水平时）；或调节施加的阴极电压或电流以增加NO产生（例如，当输出气流OG的一氧化氮水平低于目标水平时）；或调节施加的阴极电压或电流以减少NO产生（例如，当输出气流OG的一氧化氮水平高于目标水平时）。当感测到的NO水平太低时，可能会施加更负的电位（其也比导致水还原的阴极电位更正）或增加的阴极电流（低于极限电流）。当感测到的NO水平太高时，可以施加较不负的（即，更正的）电位或减小的阴极电流。作为示例，可以将电压调节为更负或更不负，以分别增加或减小NO产生的速率，以及因此从NO生成装置12、12’吹扫并存在于NO输出气流OG中的NO的通量。

目标水平可以基于其中正在使用NO的给定应用。目标水平可能非常低或可能非常高，这取决于患者和应用。作为示例，用于吸入疗法中的新生儿的NO的目标水平可以在从约10 ppm至约70 ppm的范围，并且在旁路手术期间在充氧器中生成的以防止血小板和其他细胞活化的NO的目标水平可以在从约190 ppm至约210 ppm的范围。此外，对于抗微生物应用，诸如对于肺部感染，较低水平的NO可对于吸入疗法是有用的，例如在从约500 ppb至约10ppm的范围内。

传感器76数据可用于确定是否希望对所生成的NO的通量进行调节。可以使用若干种技术来调节通量，包括改变暴露于介质30的工作电极14的表面积的量，和/或改变Cu(II)-配体络合物Cu^IIL或亚硝酸根离子源中任一者的浓度，和/或随时间改变阴极电压的幅值（如前所述），和/或随时间改变阴极电流的幅值（如前所述）。增加工作电极14的表面积将提高NO产生速率，而减小工作电极14的表面积将降低NO产生速率。在一些示例中，Cu(II)-配体络合物Cu^IIL的浓度可以从约1 mM至约10 mM变化和/或亚硝酸根离子源的浓度可以从约50 mM至约1 M变化。增加Cu(II)-配体络合物Cu^IIL和亚硝酸根离子源两者的浓度预期会提高NO产生速率，而降低Cu(II)-配体络合物Cu^IIL和亚硝酸根离子源两者的浓度预期会降低NO产生速率。当改变阴极电压的幅值时，更负的电位（在达到极限电流之前）应提高NO产生速率。当改变阴极电流的幅值时，较高的电流（但低于极限电流）应提高NO产生速率。

传感器76数据还可以用于确定在输出气流OG中是否存在不希望量的NO₂。如果存在不希望量的NO₂，则可以启动在装置10’A上的警报和/或可以调节施加的电压和/或电流以减少从系统12’的NO输送。此外，在输出气流OG即将递送到患者48之前，吸入单元74中可以包括碱石灰洗涤器。如果在最终气相中NO₂含量大于1 ppm，则碱石灰洗涤器可以去除过量的NO₂。

现在参考图4A和图4B，分别描绘了用于吸入疗法的气体递送装置10’B和10’C的两个示例。每个示例装置10’B、10’C包括一氧化氮生成系统12’，及其先前描述部件的每个。每个示例装置10’B、10’C还包括一氧化氮提取装置44（其部件在下面描述）以及将一氧化氮生成系统12’的壳体31连接到一氧化氮提取装置44的壳体90的流体再循环系统100。

在这些示例中，如前所述，一氧化氮在溶液30中电化学生成。然后将其中溶解有电化学生成的一氧化氮的溶液30’通过流体再循环系统100循环到一氧化氮提取装置44，用于从溶液30’中提取一氧化氮。流体再循环系统100将一氧化氮生成系统12’流体连接到一氧化氮提取装置44。如本文所用，术语“流体连接”是指两个空间区域连接在一起，使得液体（以及溶解在其中的任何气体）可在两个空间区域之间流动。作为示例，流体再循环系统100的第一导管A将一氧化氮产生系统12’的壳体31中的出口流体连接到一氧化氮提取装置44的壳体90的入口。

一氧化氮提取装置44可操作性地沿流体再循环系统100定位。如图4A和图4B所示，一氧化氮提取装置44包括壳体90，该壳体90含有位于其中的一氧化氮可渗透材料/介质58。壳体90可以由对于引入其中的气体（例如，氮气、一氧化氮和/或含氧气体）不可渗透的任何材料制成。

在壳体90内，空间至少部分地围绕一氧化氮可渗透材料58。该空间包括输入区域92。输入区域92通过流体再循环系统100的第一导管A从一氧化氮生成系统12’接收含一氧化氮的溶液30’。如本文所用，短语“含一氧化氮的溶液”是指其中溶解有生成的一氧化氮的介质/溶液。该空间还包括输出区域94。输出区域94通过流体再循环系统100的第二导管B将至少基本上减少的一氧化氮溶液30’’从一氧化氮提取装置44中运出。如本文所用，短语“至少基本上减少的含一氧化氮的溶液”是指在从中去除至少一些一氧化氮之后的介质/溶液，并且因此在至少基本上减少的含一氧化氮的溶液30’’中的NO浓度小于在含一氧化氮的溶液30’中的NO浓度。这样，溶液30’、30’’两者都包括亚硝酸根离子源，并且在一些情况下还包括Cu(II)-配体络合物Cu^IIL（即，当它在介质30中但未固定在工作电极14上时），但是溶液30’’包括比溶液30’少的一氧化氮。

含一氧化氮的溶液30’从流体再循环系统100的导管A被引导到输入区域92中。一旦在输入区域92中，至少一些一氧化氮将从溶液30’中扩散出来并穿过一氧化氮可渗透材料58。剩余的溶液30’’（现在具有较低的一氧化氮浓度）将在一氧化氮可渗透材料58的外部输送/循环，通向输出区域94并进入流体再循环系统100的另一个导管B。

流体再循环系统100的导管B将壳体90的出口连接到一氧化氮生成系统12’的壳体31的入口。泵53可以沿着导管B操作性地连接。泵53的示例是离心型泵。泵53使溶液30’能够沿单个方向输送通过第一导管A到一氧化氮提取装置44中，并使至少基本上减少的一氧化氮溶液30’’能够沿单个方向输送通过第二导管B并到一氧化氮生成系统12’中。泵53可以使介质30’、30’’以从约170 毫升/分钟至约535 毫升/分钟的范围的液体流速循环。一氧化氮溶液30’’可以在一氧化氮产生系统12’中重新使用以生成额外的NO并形成溶液30’。导管A和B可以是本文公开的任何气体不可渗透材料。

扩散通过一氧化氮可渗透材料58的一氧化氮与溶液30’’的其余部分分开。在该示例中，一氧化氮可渗透材料58可以是一束中空纤维98’。每个中空纤维98’可以由硅橡胶、多孔聚四氟乙烯（PTFE）、聚丁二烯、聚(丁二烯共苯乙烯)、聚顺式异戊二烯、聚丙烯（PP）或允许一些一氧化氮扩散通过其的另一种材料制成。

在这些示例中，一氧化氮提取装置44包括入口导管32’，该入口导管32’将吹扫气体SG递送到一氧化氮可渗透材料58。吹扫气体SG选自由氮气N₂、含氧气体及其组合组成的组。一氧化氮提取装置44还包括出口导管72’或72’’，该出口导管72’或72’’输送来自一氧化氮可渗透介质58的混合气流。混合气流包括一氧化氮和吹扫气体SG。这样，在一些示例中，混合气体包括如图4A所示的N₂/NO，并且在其他示例中，混合气体包括如图4B所示的输出气流OG。

在图4A所示的示例装置10’B中，氮气N₂是被递送到一氧化氮可渗透材料58的吹扫气体SG。类似于装置10’A，在该示例装置10’B中，氮气N₂可从气体源诸如压缩气体罐34或氧气洗涤器36供应到入口导管32’。可使用压缩气体罐34或氧气洗涤器36任一者，并且压缩气体罐34或氧气洗涤器36操作性地连接到入口导管32’。压缩气体罐34可包括压缩氮气N₂，具有调节器以控制氮气N₂到入口导管32的流速。氧气洗涤器36可操作性地连接到将环境空气引入氧气洗涤器36中的泵52。环境空气被引导到氧气洗涤器36的溶液或颗粒床50，该溶液或颗粒床50能够从环境空气中去除氧气以生成递送到入口导管32’的氮气N₂。如前所述，氮气N₂可以是源自环境空气的混合气体，其中混合气体含有氮气、氩气、二氧化碳以及潜在少量的其他非氧气气体，或者可以是氮气和其他惰性气体的混合物。

在图4A所示的装置10’B的该示例中，入口导管32’将氮气N₂递送到一氧化氮可渗透材料58，其中，NO（从溶液30’扩散的）穿过纤维98’。氮气净化气体N ₂可以直接引入一氧化氮可渗透材料58中，或者其可以首先通过流量计54，该流量计54测量并控制氮气N₂的线性、非线性、质量或体积流速。

引入一氧化氮提取装置44中的氮气N₂拾取穿过一氧化氮可渗透材料58的一氧化氮。然后将所得的氮气N₂和一氧化氮N₂/NO流通过出口导管38’从一氧化氮提取装置44中运出。

应当理解，该气流N₂/NO不包括溶液30’，因为纤维98阻挡溶液30’，使得其不被输送通过材料58。

出口导管38’也操作性地连接到吸气气体导管40以接收含氧气体OC，该含氧气体OC与气流N₂/NO混合以形成输出气流OG。含氧气体OC可以从任何合适的气体源70（例如，压缩气瓶、递送环境空气的气泵等）递送，该气体源70可以调节含氧气体OC的流量或可以联接到流量控制器以调节含氧气体OC的流量。含氧气体OC的流速可以是连续的或间歇的，并且还可以取决于含氧气体OC的组成和期望的吸入氧气分数（即，FiO₂）。

在出口导管38’中，气流N₂/NO与含氧气体OC混合以形成输出气流OG。

递送导管72’操作性地连接到出口导管38’，以将输出气流OG输送到接受者/患者48。递送导管72’可以是对于输出气流OG不可渗透的任何合适的聚合物管道或其他管道。在示例中，递送导管72’具有单向阀，使得输出气流OG不流回到一氧化氮提取装置44中。应当理解，图4A的递送导管72’和出口导管38’可以是彼此操作性地连接的分开的管，或者可以是单个管。

在图4B所示的示例装置10’C中，含氧气体OC（即O₂或环境空气）是吹扫气体SG，该吹扫气体SG被递送到一氧化氮可渗透材料58中。在该示例中，可以从任何合适的气体源（例如，压缩气瓶34’、递送环境空气的气泵52等）递送含氧气体OC，该气体源可以调节含氧气体OC的流量或可联接到流量控制器以调节含氧气体OC进入入口导管32’的流量。在示例中，可以使用100％的空气饱和度，这对应于输出气流OG中约10 mg/L（ppm）的O₂。

在该示例中，可以仅使用含氧气体OC，或者可以将其与氮气N₂混合。虽然未示出，但是应当理解，当将氮气N₂与含氧气体OC一起引入时，气体递送装置10’C还可以包括压缩气体罐34，其将氮气N₂引入入口导管32’中。

在图4B所示的装置10’C的该示例中，入口导管32’将含氧气体OC递送到一氧化氮可渗透材料58，其中NO（从溶液30’扩散的）穿过纤维98’。在该示例中，含氧气体OC充当净化气体，并且可以直接引入一氧化氮可渗透材料58中，或者其可以首先通过流量计54，该流量计54测量并控制含氧气体OC的线性、非线性、质量或体积流速。

引入一氧化氮提取装置44中的含氧气体OC拾取穿过一氧化氮可渗透材料58的一氧化氮。在该示例中，由于所得的气流含有一氧化氮和含氧气体OC（有或没有氮气N₂），因此其为输出气流OG。应当理解，输出气流OG不包括溶液30’，因为纤维98'阻挡溶液30'，使得其不被输送通过材料58。

然后，输出气流OG通过递送导管72’’（在该示例中其为出口导管38’）从一氧化氮提取装置44中运出。

因为在该示例中含氧气体OC作为净化气体被引入，所以气体递送装置10’C不包括吸气气体导管40或操作性地连接到递送导管72’’的气体源70。

递送导管72’’能够将输出气流OG输送到接受者/患者48。递送导管72’’可以是对于输出气流OG不可渗透的任何合适聚合物管道或其他管道。在示例中，递送导管72’’具有单向阀，使得输出气流OG不流回一氧化氮提取装置44中。

在图4A和图4B所示的示例中，吸入单元74可以连接到相应的递送导管72’、72’’，以将至少一些输出气流OG递送到接受者/患者48。吸入单元74可以是呼吸机、面罩、鼻插管或用于将输出气流OG递送到患者的气道的一些其他合适的设备。

传感器76可以定位成与输出气流OG接触。传感器76可以定位在递送导管72’、72’’中，或者定位在与递送导管72’、72’’分开或分支的另一导管78中。当使用另一个导管78时，它接收一些输出气流OG并将其输送到传感器76。在一些情况下，可能希望将传感器76定位成靠近吸入单元74（例如在吸入单元的约3英尺内）。传感器76可以用于以如先前所述的相同的方式监测输出气流OG中的NO水平。来自传感器76的数据可用于调节施加的电位或电流和/或一种或多种气体的流速。

在图2和图4A所示的示例中，气流N₂/NO可以具有从约100 ppmv至约400 ppmv范围的NO。在图2、图4A和图4B所示的示例中，输出气流OG（包括含氧气体OC）可以具有从约0.1ppmv至约400 ppmv范围的NO水平。

现在参考图5，气体递送装置10、10’、10’A、10’B、10’C的任何示例被示出为充氧器46的一部分。输出气流OG可以如先前所述地生成，并且可以被输送到导管72、72’、72’’。导管72、72’、72’’的长度可以是相对短的，以便避免在将气流递送到充氧器46之前损失气体。

导管72、72’、72’’被配置成将来自气体递送装置10、10’、10’A、10’B、10’C的氧气、氮气和一氧化氮或氧气和一氧化氮的输出气流OG输送到充氧器46，该充氧器46包括中空纤维98’，该中空纤维98’能够过滤和清洁气流OG。在该特定示例中，充氧器46是血液充氧器，其包括具有血液入口、血液出口、气体入口和气体出口（通向废物68）的壳体96。

壳体96的气体入口操作性地连接到导管72、72’、72’’。更具体地，气体入口将来自导管72、72’、72’’的输出气流OG引导到容纳在壳体96内的纤维98’中。在该示例中，每个纤维98’是具有第一或内表面I和第二或外表面E的中空聚合纤维。单个血液充氧器壳体96可包括数千个中空聚合纤维。输出气流OG邻近第一或内表面I引入。中空聚合物纤维的壁充当过滤器，仅允许来自输出气流OG的含氧气体，在一些情况下氮气，和一氧化氮渗透穿过所述壁（同时将污染物捕获在其中）。这样，清洁的输出气流OG从第二或外表面E离开进入容纳在壳体96内的任何血液中（如图5的放大部分所示）。没有离开进入血液中的任何清洁的输出气流OG将被引导到废物储存器68。

在该示例中，NO用于局部地防止血小板粘附在纤维98的第二或外表面E上和在其上活化。穿过充氧器46的纤维98进入血液中的NO也可以抑制白细胞的活化。NO的作用是局部的，因为它立即与氧合血红蛋白反应以形成正铁血红蛋白。当血液离开充氧器46时，在清洁的流中不再存在NO。这样，含有氧气和潜在的氮气N₂的清洁流的血液然后可以离开壳体46并且被递送到患者48（图5中未示出）。

应当理解，可以利用各种其他配置，例如，血液充氧器46可以具有不同的设计。

虽然描绘了气体递送装置10、10、10’A、10’B、10’C的若干示例，但是应当理解，可以利用各种其他配置。例如，单个聚合物管可以形成入口导管32和出口导管38，并且可以定位在其中生成NO的介质30内。在该示例中，聚合物管会是对NO可渗透的，并且通过该管输送的氮气N₂流将拾取通过可渗透管的NO（即，NO将扩散通过聚合物管并加入气流）。

在本文公开的方法的示例中，可以将阴极电压或阴极电流施加到工作电极14持续多达例如30天的任何时间间隔。在一些情况下，认为可以连续施加电压或电流甚至长于30天。当期望停止生成NO时，阴极电压或电流不再施加到电极14。当使用较大的储存体积的介质30时，当使用较高浓度的亚硝酸根离子源时，和/或当实现较大的NO转化效率时，NO释放寿命可能更长。

此外，在本文公开的方法的示例中，可以使用任何合适的气体流速。作为示例，氮气N₂和/或含氧气体OC的流速可以在从约50 毫升/分钟至约5升/分钟的范围。

为了进一步说明本公开，在此给出示例。应当理解，提供这些示例被提供用于说明性目的，而不应被解释为限制本公开的范围。

示例

示例1

用2 mM Cu(II)TPMA、100 mM亚硝酸钠和0.1 M MOPS缓冲液制备水性介质（溶液缓冲至pH 7.2）。通过施加特定电压持续特定时间来生成NO。工作电极是0.071 cm²玻璃碳电极，对电极是铂丝，参比电极是Ag/AgCl。通过施加-0.2 V，然后施加-0.3 V，然后施加-0.4 V（对比3 M Cl^- Ag/AgCl参比电极）进行NO生成的调节。用N₂对溶液进行鼓泡以净化产生的NO。使用化学发光法分析所得气相的NO含量。结果示于图6中。这些结果说明，通过向工作电极施加不同的阴极电位，即使在小面积工作电极的情况下也可以产生在气相中不同水平的NO。较高的阴极电压产生较高的气相NO水平。

示例2

用2 mM Cu(II)TPMA、0.4 M亚硝酸钠和0.2 M HEPES缓冲液制备水性介质（溶液缓冲至pH 7.2）。通过施加特定电压持续特定时间来生成NO。工作电极的面积大于示例1中所用的工作电极。具体地，工作电极是2.5×3.5 cm的金网电极（即，活性表面为约15 cm²），对电极是大（~25 cm²）铂网电极，参比电极是Ag/AgCl。通过施加-0.4 V，然后施加-0.26 V，然后施加-0.24 V，然后施加-0.22 V，然后施加-0.20 V，然后施加-0.17 V（全部对比3 M Cl^- Ag/AgCl参比电极）进行NO生成的调节，并且然后断开电位。用N₂对溶液进行鼓泡（以0.2 升/分钟的速率）以净化产生的NO。使用化学发光法分析所得气相的NO含量。结果示于图7中。当比较图6和图7时，当使用较大面积的工作电极时，生成高得多的水平的NO。较大面积的工作电极的结果还说明，通过向工作电极施加不同的阴极电位，可以产生在气相中不同水平的NO，并且较高的阴极电压产生较高的气相NO水平。

示例3

使用类似于图3所示的安培计型传感器检测NO水平。传感器包括沉积在NAFION®膜（即，离聚物相）上的金工作电极。生成的气流（包括NO）在工作电极的表面上被引导，并且NO的电化学氧化发生在金属工作电极和离聚物相的界面处，该离聚物相从内部电解质溶液（0.5 M H₂SO₄）中润湿 。该传感器对气相NO表现出快速响应，如图8所示），线性响应范围为5ppbv-600 ppmv NO。

示例4

用7 mM Cu(II)Me₃TACN、1 M亚硝酸钠和0.5 M HEPES缓冲液制备水性介质（溶液缓冲至pH 7.3）。通过在不同时间施加恒定电压来生成NO。工作电极是25 cm²金网电极，对电极是铂，参比电极是Ag/AgCl。通过连续调节电压以对于不同时间段施加1 mA、6 mA、1.2 mA、12 mA和18 mA的恒定电流来进行NO生成的调节。用N₂对溶液进行鼓泡（以1 升/分钟的速率）以净化产生的NO。使用化学发光法分析所得气相的NO含量。结果示于图9中。如图所示，当电流增加时，生成更高水平的NO。结果还表明，使用恒定电流方法可以生成基本上恒定水平的NO。

示例5

用7 mM Cu(II)Me₃TACN、1 M亚硝酸钠和0.5 M HEPES缓冲液制备水性介质（溶液缓冲至pH 7.3）。通过在不同时间施加恒定电流来生成NO。工作电极是25 cm²金网电极，对电极是铂，参比电极是Ag/AgCl。通过连续调节电压以对于不同时间段施加0.5 mA、1 mA、2 mA、3.5 mA和5 mA的恒定电流来进行NO生成的调节。用N₂对溶液进行鼓泡（以1 升/分钟的速率）以净化产生的NO。将恒定的20％氧气流添加到N₂/NO气流中。使用化学发光法分析所得气相的NO含量。结果示于图10A中。如图所示，当电流增加时，生成更高水平的NO。结果还表明，用恒定电流方法可以生成基本上恒定水平的NO。在图10B中，将NO测量值对比施加的电流作图。如图所示，每施加1 mA的电流释放出约9.6 ppm的NO。

示例6

用7 mM Cu(II)Me₃TACN、1 M亚硝酸钠和0.5 M HEPES缓冲液制备水溶液（溶液缓冲至pH 7.3）。工作电极是4.5×8.5 cm²金网电极，参比/对电极是4×4 cm²金电极。通过连续调节电压以对于不同的时间段施加5 mA、10 mA、20 mA和/或30 mA的恒定电流来进行NO的生成和NO生成的调节。

将含有生成的NO的溶液泵入纤维束中，其中NO扩散通过纤维，并且多余的溶液再循环回到用于NO生成的容器中。将空气作为吹扫气体引入纤维束中。在示例A中，吹扫气体以0.05 升/分钟的速率引入。在示例B中，吹扫气体以0.1 升/分钟的速率引入。在示例C中，吹扫气体以0.2 升/分钟的速率引入。使用化学发光法分析在不同电流下每个示例的所得气相（含有空气和NO）的NO含量。结果示于表1中。

表1

对于示例A、B和C中的每一个，当电流增加时，生成更高水平的NO。结果还表明，当利用较低的空气吹扫气体流速时，所得气相具有较高浓度的NO。

还在20小时的时间段内在6 mA的恒定电流和0.05 升/分钟的空气吹扫气体速率下测试了该示例的溶液和电化学电池。溶液在20小时时间段内连续在NO生成系统和纤维束之间循环。这些结果示于图11中。如图所示，在图11中，在测试的整个时间段内生成并提取出相对恒定水平的NO。

总体而言，示例6说明了本文公开的流体再循环系统可利用含氧气体作为吹扫气体来拾取电化学生成的NO并生成输出气流。该示例还说明，即使将氧气引入再循环的溶液中，NO生成系统也可以重复使用该溶液以连续生成希望水平的NO。由于没有直接的空气吹洗入溶液中，因此溶液中的任何O₂都应是来自空气吹扫气体的溶解的O₂（即，在100％饱和时约10 ppm）。该水平不会显著降低NO的产生。

示例7

用7 mM Cu(II)Me₃TACN、1 M亚硝酸钠和0.5 M HEPES缓冲液制备水溶液（溶液缓冲至pH 7.3）。工作电极是4.5×4.5 cm²不锈钢网，参比电极/对电极是4.5×4.5 cm²不锈钢网。通过连续调节电压以对于不同的时间段施加0 mA、5 mA、10 mA和20 mA的恒定电流来进行NO的生成和NO生成的调节。

将含有生成的NO的溶液泵入纤维束中，其中NO扩散通过纤维，并且多余的溶液再循环回到用于NO生成的容器中。将空气作为吹扫气体以0.05 升/分钟的速率引入纤维束中。使用化学发光法分析在不同电流下每个示例的所得气相（含有空气和NO）的NO含量。结果示于图12中。如图12所描绘，当电流增加时，生成更高水平的NO。

还在24小时的时间段内在20 mA的恒定电流和0.05 升/分钟的空气吹扫气体速率下测试了该示例的溶液和电化学电池。溶液在24小时时间段内连续在NO生成系统和纤维束之间循环。这些结果示于图13中。如图所示，在图13中，在测试的整个时间段内生成并提取出相对恒定水平的NO。

总体而言，示例7说明了本文公开的流体再循环系统可以利用含氧气体作为吹扫气体来拾取由不锈钢工作电极生成的NO。

示例8

制备包括从2 mM至7 mM Cu(II)Me₃TACN和从0.1 M至1 M亚硝酸钠的水溶液。将水溶液引入包括工作电极（5×10 cm²金网）和参比/对电极（5×5 cm²铂网）的电解室中。通过连续调节电压以对于不同的时间段施加5 mA、10 mA、20 mA和30 mA的恒定电流来进行NO的生成和NO生成的调节。

将含有生成的NO的溶液泵入基于有机硅中空纤维的气体分离模块中，其中NO渗透有机硅纤维的壁，并且多余的溶液通过微型泵再循环回到用于NO生成的电解室中。将空气作为吹扫气体以0.1升/分钟、0.2升/分钟或0.05升/分钟的速率引入基于有机硅中空纤维的气体分离模块中。

将电化学NO传感器放置在基于有机硅中空纤维的气体分离模块的出口处的气流中，并用于检测气相NO水平。如图14A所示，空气流中的气相NO水平受施加到工作电极和对电极的电流的幅值控制并且还受空气通过基于有机硅中空纤维的气体分离模块的流速控制。另外如图14A所示，当空气流流速减慢到仅0.05 升/分钟时，甚至当施加的电流低至5mA时，也能够在空气接收器流中累积较高水平的NO。如果空气流速减慢，则空气从溶液中收集更高量的NO。

图14B描绘了在0.1 升/分钟的空气流速下NO（ppm）对比不同水平的施加电流的校准。这证实了空气流中的气相NO水平至少部分地通过施加到工作电极和对电极的电流的幅值来控制。

示例9

制备包括从2 mM至7 mM Cu(II)Me₃TACN和从0.1 M至1 M亚硝酸钠的水溶液。将水溶液引入包括工作电极（5×10 cm²金网）和参比/对电极（5×5 cm²铂网）的电解室中。通过连续调节电压以对于不同时间段施加40 mA和50 mA的恒定电流来进行NO的生成和NO生成的调节。

将含有生成的NO的溶液泵入基于有机硅中空纤维的气体分离模块中，其中NO渗透有机硅纤维的壁，并且多余的溶液经由微型泵再循环回到用于NO生成的电解室中。将空气作为吹扫气体引入基于有机硅中空纤维的气体分离模块中。

使用化学发光法分析在不同电流下每个示例的所得气相（含有空气和NO）的NO含量。结果示于图15中。更具体地，描绘了出口流中的NO、NO₂和总NO_x的水平。如图15所示，在接受者空气流中实现从约50 ppm至60 ppm的NO的施加电流下，存在的NO₂的量小于NO水平的2％。该NO₂可能是来自与接受者空气流中的氧气的反应，而不是通过电化学生成过程生成的。

图15还示出了在袋中处于43 ppm的NO和空气的测试袋。测试袋的结果示出增加的NO₂水平，这可能是由于在氧气存在下较长的暴露时间。

示例10

在该示例中使用了示例8中所描述的水溶液、电解室和基于有机硅中空纤维的气体分离模块。将电化学NO/NO₂传感器放置在基于有机硅中空纤维的气体分离模块的出口处的气流（流速1.0 升/分钟）中。该传感器电连接到电子电路系统，该电子电路系统用于反馈控制。图16示出了所使用的电子电路系统的示意图。来自电子电路系统的反馈用于基于来自传感器的信号，控制与循环的亚硝酸盐/ Cu(II)-配体溶液接触的大面积电极的施加电流。如图17所示，可以采用反馈控制方法，在50 ppm和100 ppm NO设置下，在对目标稳态气态水平的响应时间小于5分钟的情况下，实现稳定的NO气相水平。在该示例中，硅胶用于有效清除任何低水平的NO₂。

对于心肺转流应用，输出气流可以与高氧气含量的流合并进入血液充氧器中，并且该合并流的一部分可以被拉回到NO/NO₂传感器上，使得可以监测和控制实际上进入充氧器中的NO和NO₂的水平。

示例11

在该示例中，在模拟的心肺转流（CPB）模型期间，随时间推移测试了粒细胞和单核细胞的CD11B表达。这种模拟使用猪模型，并且将动物置于体外循环（ECC）2小时。对于对照样品，不使用空气血液界面（ABI）。对于比较例，没有一氧化氮（NO）通过充氧器的吹扫气体侧（在图18A和图18B中示出为“ABI”）。对于其他示例，NO通过充氧器的吹扫气体侧（在图18A和图18B中示出为“ABI + 500 ppm NO吹扫”和“ABI + 50 ppm NO吹扫”）。如示例8中所描述地生成NO。该NO和空气的输出流与100％氧气流以1:2的流量比合并，并且用NO气体传感器连续感测在该流中的NO水平。在基线（BL）处、在CPB的60分钟（1小时）之后、在CPB的120分钟（2小时）之后、在CPB之后的6小时和在CPB之后的24小时，测量CD11B表达。

图18A和图18B示出了气态NO减少全身性炎症反应综合征（SIRS）的有效性。暴露于空气的CPB（样品“ABI”）导致该模型中由粒细胞（图18A）和单核细胞（图18B）两者的CD11B表达大大增加。当向吹扫气体中添加高剂量的500 ppm NO时（样品“ABI + 500 ppm NO吹扫”），CD11B在粒细胞（图18A）和单核细胞（图18B）上的表达维持在正常范围内（参见对照样品）。如图18A和图18B所示，当使用50 ppm NO的剂量时，较低剂量的NO也很有效。甚至在500ppm NO下，2小时后met-Hb水平的变化也极小（小于3％）。这些结果证明，NO对白细胞（WBC）活化的显著保护作用。

应当理解，本文提供的范围包括所叙述范围和所叙述范围内的任何值或子范围，好像明确陈述了所叙述范围内的值或子范围一样。例如，从约100 ppbv至约100 ppmv的范围应解释为不仅包括明确陈述的约100 ppbv至约100 ppmv的限值，而且还包括单个值，诸如150 ppbv、50.5 ppmv、75 ppmv等，以及子范围，诸如从约300 ppbv至约30 ppmv，等。

此外，当使用“约”来描述一个值时，这意味着涵盖了所叙述值的小变化（至多+/-10％）。当讨论施加的电位值时，应当理解，更宽的范围可能是合适的。在本文公开的一些示例中，增加阴极电位脉冲的幅值（即，更负的阴极电位）增加了生成的Cu(I)-配体络合物的量，并且因此也增加了生成的NO的量。这样，认为对于所施加的电位值，宽范围是适用的，其极限可取决于Cu(I种类和待生成的NO的期望量。

此外，在整个说明书中对“一个示例”、“另一个示例”、“示例”等的引用意指结合该示例描述的特定要素（例如，特征、结构和/或特性）被包括在本文所述的至少一个示例中，并且可以存在或可以不存在于其他示例中。另外，应当理解，除非上下文另外明确指出，否则在各种示例中，可以以任何合适的方式来组合用于任何示例的所描述要素。

虽然已经详细描述了若干示例，但是应当理解，可以修改所公开的示例。因此，前面的描述将被认为是非限制性的。