阅读说明：本技术 喹啉类化合物的制备方法 (Preparation method of quinoline compound ) 是由 戴洪果 覃健耀 李权伟 刘辉 于 2019-12-04 设计创作，主要内容包括：本发明涉及喹啉类化合物的制备方法,其中,喹啉类化合物具有式(I)所示结构,制备方法包括以下步骤：提供式(I-1)所示结构的化合物；使式(I-1)所示结构的化合物和3,4-二氟-硝基苯进行反应,制得式(I)所示结构的喹啉类化合物；<Image he="170" wi="700" file="DDA0002302429180000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>上述喹啉类化合物的制备方法生产安全性高,且成本低,适宜大型工业生产。(The invention relates to a preparation method of a quinoline compound, wherein the quinoline compound has a structure shown in a formula (I), and the preparation method comprises the following steps: providing a compound having a structure represented by formula (I-1); reacting a compound with a structure shown in a formula (I-1) with 3, 4-difluoro-nitrobenzene to prepare a quinoline compound with a structure shown in the formula (I); the preparation method of the quinoline compound has high production safety and low cost, and is suitable for large-scale industrial production.)

喹啉类化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及喹啉类化合物的制备方法。

背景技术

肿瘤的治疗一直是世界性难题，恶性肿瘤成为第一死亡原因。药物治疗在恶性肿瘤的三疗法中占重要位置。从目前整体趋势来看，靶向药物治疗和免疫疗法的杀瘤阵容正在不断的扩大，未来它们将成为抗瘤战线的中坚力量。靶向药物在对人体细胞伤害降到最低的情况下，通过肿瘤相关的靶点靶向肿瘤局部而发挥作用，能精准地追踪到靶点并对其发起进攻，阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号传导，以抑制肿瘤的生长和增殖。

而取代喹啉化合物已经被证明具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性，可以抑制VEGF、HGF或Axl等受体信号响应，同时作用于多个靶点，从而产生协同效应，毒副作用较低且能减小疾病的耐药性，达到更好治高增值性疾病的治疗效果，被广泛用于制备靶向药物。特别是，7-氧喹啉系列衍生物，例如4-(2-氟-4-硝基苯基)-7-羟基喹啉是酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤药物甲苯磺酸宁格替尼、卡博替尼苹果酸盐、盐酸安洛替尼等的重要组成结构。但是传统的4-(2-氟-4-硝基苯基)-7-羟基喹啉的合成方法，步骤比较繁琐，工艺成本高，且反应步骤中需要使用三氯氧磷，生产安全性低。

发明内容

基于此，有必要提供一种步骤简单，无需使用三氯氧磷的喹啉类化合物的制备方法。

一种喹啉类化合物的制备方法，所述喹啉类化合物具有式(I)所示结构，所述制备方法包括以下步骤：

提供式(I-1)所示结构的化合物；

使式(I-1)所示结构的化合物和3，4-二氟-硝基苯进行反应，制得式(I)所示结构的喹啉类化合物；

其中，M表示羟基保护基。

在其中一实施例中，M为苄基。

在其中一实施例中，使式(I-1)所示结构的化合物和3，4-二氟-硝基苯进行反应的步骤包括以下步骤：

将式(I-1)所示结构的化合物和3，4-二氟-硝基苯，在碱和溶剂的作用，于温度为30-110℃的条件下，进行反应，反应完成后分离，制得所述式(I)所示结构的喹啉类化合物。

在其中一实施例中，反应完成后所述分离的步骤包括以下步骤：

反应完成后降温至30℃以下加入水，有固体析出，过滤，获得固体，加入乙醇，在40℃-70℃的条件下搅拌，再缓慢降温至30℃以下，过滤，过滤，获得固体，并干燥。

在其中一实施例中，所述溶剂选自：丁酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)和二氧六环中的一种或多种；和/或

所述碱选自：N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)、吡啶、杂氮二环(DBU)、碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯中的一种或多种。

在其中一实施例中，所述式(I-1)所示结构的化合物由以下步骤制备而成：

提供式(I-2)所示结构的化合物；

使式(I-2)所示结构的化合物进行关环反应，制得式(I-1)所示结构的化合物；

其中，R₁和R₂各自独立地为C_1-3烷基。

在其中一实施例中，使式(I-2)所示结构的化合物进行关环反应的步骤包括以下步骤：

将邻二氯苯和式(I-2)所示结构的化合物混合，在有机溶剂中加热至160℃-200℃进行反应，反应完成后，降温至0℃-30℃，有固体析出，过滤，收集固体洗涤并干燥。

在其中一实施例中，所述式(I-2)所示结构的化合物由以下步骤制备而成：

使式(I-3)所示结构的化合物、(I-4)所示结构的化合物和(I-5)所示结构的化合物进行反应，制得式(I-2)所示结构的化合物；

其中，R₃、R₄和R₅各自独立地为C_1-3烷基。

在其中一实施例中，使式(I-3)所示结构的化合物、(I-4)所示结构的化合物和(I-5)所示结构的化合物进行反应的步骤包括以下步骤：

将式(I-3)所示结构的化合物、(I-4)所示结构的化合物、(I-5)所示结构的化合物和溶剂混合，回流反应，反应完全后，降温至-5℃-5℃，搅拌，有固体析出，过滤，收集固体洗涤并干燥。

在其中一实施例中，R₁和R₂均为甲基，R₃、R₄和R₅均为乙基

本发明的研究人员经过大量研究创新性地采用3，4-二氟-硝基苯和式(I-1)所示结构的化合物进行取代反应，由于硝基和氟原子均为较强的吸电子基团，可以直接和式(I-1)所示结构的化合物中的羟基进行反应，无需采用三氯氧磷等试剂将式(I-1)所示结构的化合物中的羟基进行转化，一方面缩短了反应步骤，降低了工业生产的难度；另一方面，提高了生产的安全性，更利于大型工业生产，且上述步骤中的反应物均廉价易得，成本较低，适宜工业生产。

此外，本发明创新性地选择间位和对位均含有氟原子的3，4-二氟-硝基苯，两个氟原子的存在，能够提高3，4-二氟-硝基苯的亲电性，提高产率，且由于硝基的强吸电子作用，使对位较易发生取代反应，能够高产率地得到对位取代产物，减少副产物的产生，降低后处理难度。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

本发明提供了一种喹啉类化合物的制备方法，包括以下步骤：

S101:提供式(I-1)所示结构的化合物；

其中，M表示羟基保护基，优选M为苄基。

式(I-1)所示结构的化合物可以采用现有的方法合成，在此不做特别限定，优选采用以下方法制备而成：

S1011：使式(I-3)所示结构的化合物、(I-4)所示结构的化合物和(I-5)所示结构的化合物进行反应，制得式(I-2)所示结构的化合物；

其中，R₁和R₂各自独立地为C_1-3烷基；R₃、R₄和R₅各自独立地为C_1-3烷基。

在一实施例中，R₁和R₂均为甲基；R₃、R₄和R₅均为乙基。

进一步地，步骤S1011包括以下步骤：将式(I-3)所示结构的化合物、(I-4)所示结构的化合物、(I-5)所示结构的化合物和溶剂混合，回流反应，反应完全后，降温至-5℃-5℃，搅拌，有固体析出，过滤，洗涤并干燥。

其中，溶剂包括但不限于乙醇。

优选采用无水乙醇作为溶剂，以降低副反应，降低后处理难度，提高产率。

可理解的，当需要采用含有保护基的反应物时，还包括上保护基的步骤，可以采用现有的上保护基的方法，在此不做特别限定，应理解为均在本发明的保护范围内，例如：式(I-3)所示结构的化合物可以由3-羟基苯胺与苄溴等反应制得。且进行上保护基反应后，可以不对制得的含保护基的产物进行分离直接进行后续反应，也可以对制得的含保护基产物进行分离后再进行后续步骤，应理解为均在本发明的保护范围内。当需要采用不含有保护基的产物时，还包括脱除保护基的步骤，可以采用现有的方法进行脱除，在此不做特别限定，应理解为均在本发明的保护范围内。

上述方法具有较高的产率，且产物较易分离，无需柱层析等复杂的后处理方法，反应完成后，降温，即析出产物，随后进行简单的打浆处理即可。大幅度提高了生产效率，降低生产成本，有利于产业化，且步骤S1011中的三种原料均属于廉价易得的原料，可以进一步降低生产成本。

S1012：使式(I-2)所示结构的化合物进行关环反应，制得式(I-1)所示结构的化合物；

可理解的，当采用现有的方法能够获得式(I-2)所示结构的化合物时，可以省略步骤S1011。优选采用步骤S1011合成式(I-2)所示结构的化合物，以降低成本。

进一步地，S1012包括以下步骤：将邻二氯苯和式(I-2)所示结构的化合物混合，加热至160℃-200℃，反应完成后，降温至0℃-30℃，有固体析出，过滤，洗涤并干燥。

更进一步地，S1012包括以下步骤：将邻二氯苯和式(I-2)所示结构的化合物混合，加热至180℃，反应6-8h，降温至15℃-25℃，搅拌1h-3h，有固体析出，过滤，采用二氯甲烷(DCM)进行打浆，在20℃-30℃的条件下搅拌1h-3h，过滤，干燥即可。

步骤S1012反应条件简单，后处理简单，无需柱层析等复杂操作，可以进一步降低生产难度，降低生产成本。

S102:使式(I-1)所示结构的化合物和3，4-二氟-硝基苯进行反应，制得式(I)所示结构的喹啉类化合物；

申请人经过大量研究创新性地采用3，4-二氟-硝基苯和式(I-1)所示结构的化合物进行取代反应，由于硝基和氟原子均为较强的吸电子基团，可以直接和式(I-1)所示结构的化合物中的羟基进行反应，无需采用三氯氧磷等试剂将式(I-1)所示结构的化合物中的羟基进行转化，一方面缩短了反应步骤，降低了工业生产的难度；另一方面，提高了生产的安全性，更利于大型工业生产，且上述步骤中的反应物均廉价易得，适宜工业生产。

此外，申请人创新性地选择硝基间位和对位均含有氟原子的试剂，两个氟原子的存在，能够提高3，4-二氟-硝基苯的亲电性，提高产率，且由于硝基的强吸电子作用，使对位较易发生取代反应，能够高产率地得到对位取代产物，减少副产物的产生，降低后处理难度。

进一步地，步骤S102包括以下步骤：

将式(I-1)所示结构的化合物、式(I-2)所示结构的化合物、碱和溶剂混合，进行反应，反应完成后分离过滤，制得所述式(I)所示结构的喹啉类化合物。

更进一步地，步骤S102包括以下步骤：

将式(I-1)所示结构的化合物、式(I-2)所示结构的化合物、碱和溶剂混合，进行反应，反应完成后降温至30℃以下(优选20℃以下)，加入水，有固体析出，过滤，将固体中加入乙醇，在40℃-70℃的条件下搅拌，再缓慢降温至30℃以下，过滤，干燥制得所述式(I)所示结构的喹啉类化合物。

其中，优选溶剂为极性非质子溶剂，溶剂包括但不限于甲苯、丁酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)和二氧六环中的一种或多种。碱可以为有机碱和/或无机碱，具体地包括但不限于N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)、吡啶、杂氮二环(DBU)、碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯中的一种或多种；优选采用DIPEA，申请人发现在步骤S102的反应中采用DIPEA副反应少，且容易纯化，产物纯度较高。

进一步地，反应温度优选为30-110℃，更优选为65℃-95℃，以提高产率。

进一步地，式(I-1)所示结构的化合物和式(I-2)所示结构的化合物的摩尔比为1/1.02-1/1.50；式(I-1)所示结构的化合物和碱的摩尔比为1/1.1-1/1.50。

进一步地，后处理的步骤中(即反应完成后分离步骤中)加入水的体积为溶剂的体积的(1-4)倍，优选为2.5-3.5倍。

下面列举具体实施例来对本发明进行说明。

实施例1

化合物1的合成

往2L的三口瓶中依次加入无水乙醇(300mL)，3-苄氧基苯胺(300g)，原甲酸三乙脂(245g)和丙二酸亚异丙脂(261g)，搅拌升温至回流3小时，TLC检测，反应完全。降温至0℃，搅拌0.5h，过滤，固体用适量冷乙醇洗涤一次。所得固体用无水乙醇(225mL)在0℃下搅拌打浆2小时，过滤，固体用适量冷乙醇洗涤一次，50℃鼓风干燥得化合物1(460.5g，86.5％)。

MS(ESI,neg.ion)m/z：352.3[M-1]；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ1.71(s,6H),5.16(s,2H),6.91(dd,J＝2.0Hz,J＝8.0Hz,1H),7.13(dd,J＝1.6Hz,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.36(m,3H),7.39-7.43(m,2H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),8.63(d,J＝14.4Hz,1H),11.23(d,J＝14.4Hz,1H).

化合物2的合成

往1L的反应瓶中依次加入邻二氯苯(500mL)，化合物1(50.0g)，搅拌升温至180℃并保持5小时，TLC检测反应。反应结束之后，缓慢降温至20℃，搅拌2h，过滤得到固体。所得固体用DCM(100mL)在20℃-30℃下搅拌打浆2小时，过滤，干燥得化合物2(18.3g，48％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z：252.2[M+1]；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ5.23(s,2H),5.98(d,J＝7.2Hz,1H),7.02(t,2H),7.41(t,1H),7.45(t,J＝6.8Hz,J＝7.6Hz,2H),7.52(d,J＝7.6Hz,2H),7.84(t,J＝6.4Hz,J＝6.0Hz,1H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),11.60(s,1H).

化合物3的合成

往1L的反应瓶中依次加入DMF(140mL)，3，4-二氟--硝基苯(90.0g)，化合物2(140.0g)和DIPEA(88.0g)，搅拌升温至85℃，反应过夜后开始用TLC检测反应。反应结束之后，降温至20℃以下，控温30℃以下加入水(420mL)，过滤，固体中加入乙醇(140mL)，60℃搅拌1h，缓慢降至室温搅拌30min，过滤，60℃鼓风干燥得化合物3(190.0g，95％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z：391.1[M+1]；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ5.33(s,2H),6.79(d,J＝4.8Hz,1H),7.37(t,1H),7.39-7.44(m,3H),7.52-7.57(m,3H),7.64(t,J＝8.4Hz,J＝8.8Hz,1H),8.16-8.21(m,2H),8.46(dd,J＝2.8Hz,J＝10.4Hz,1H),8.71(d,J＝4.8Hz,1H).

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。