阅读说明：本技术 氯喹那多晶体的制备方法 (Preparation method of chloroquinate crystal ) 是由 张忠政 王琨 刘文杰 孙滨 张宾 张治中 张彤 游亚新 李景坤 张国斌 于 2019-11-29 设计创作，主要内容包括：本发明属于医药技术领域,具体涉及一种氯喹那多晶体的制备方法。采用高分子表面活性剂和溶剂对氯喹那多粗品进行精制,得到氯喹那多晶体。本发明制得的晶体流动性好、晶体稳定、易粉碎、成药性佳、适用于多剂型；制得的氯喹那多片状晶体和柱状晶体可与普罗雌烯片状晶体均匀混合,提高制剂药效的稳定性；制备方法安全环保、操作简便、适合于工业化生产。(The invention belongs to the technical field of medicines, and particularly relates to a preparation method of a chloroquinate crystal. And (3) refining the crude product of the chloroquinate by adopting a high-molecular surfactant and a solvent to obtain a chloroquinate crystal. The crystal prepared by the invention has good fluidity, stable crystal, easy pulverization and good pharmaceutical property, and is suitable for multiple dosage forms; the prepared chloroquinalder flaky crystal and columnar crystal can be uniformly mixed with the promestrene flaky crystal, so that the stability of the drug effect of the preparation is improved; the preparation method is safe, environment-friendly, simple and convenient to operate and suitable for industrial production.)

氯喹那多晶体的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氯喹那多晶体的制备方法。

背景技术

氯喹那多是一种广谱抑菌剂。其结构式如下：

相对分子质量为228.07。

早在50年代欧洲的许多药厂对其进行广泛的研究，发现它具有抗真菌、滴虫、细菌(G+和G-)、衣原体和支原体等抗微生物病原体活性，是一种广谱抑菌剂。最早是由摩纳哥Theramex药厂研制生产，其公开的制备方法是以8-羟基-2-甲基喹啉为原料，用20％盐酸做溶剂，在通氯气的条件下经过一步氯代反应合成。

氯喹那多的合成，中国医药工业杂志，2008，39(10)，崔建彤，公开一种以甲酸代替盐酸为溶剂的氯喹那多合成工艺。2-甲基-8-轻基哇琳和甲酸加至反应瓶中，搅拌至溶，冷却至0-5℃，通入氯气，室温搅拌反应至用重氮苯一乙酸溶液检测颜色不再变化时反应完全，室温减压条件下驱氯0.5h后，减压回收甲酸。剩余物中加入水，用20％亚硫酸氢钠溶液处理，至淀粉一碘化钾试纸检测不变色为止。抽滤，滤饼用水洗涤，减压干燥后用乙醇重结晶，得黄色针状结晶。

中国专利CN108341776A公开一种合成氯喹那多的工艺，以8-羟基-2-甲基喹啉为原料，以次氯酸钠和盐酸反应生成活性态的氯原子为氯代原料，经过一步氯代反应生成氯喹那多；本工艺用次氯酸钠代替氯气为氯代原料。

中国专利CN110143919A公开一种氯喹那多的合成工艺，以8-羟基-2-甲基喹啉和N-氯代丁二酰亚胺为原料，以路易斯酸作为催化剂，在溶剂和避光条件下，经过一步氯代反应生成氯喹那多。

目前已经有大量文献和专利对氯喹那多的合成工艺进行了研究，但都没有对氯喹那多晶体外形进行研究。现有技术中氯喹那多的精制溶剂为甲醇、乙醇，结晶得到的氯喹那多晶体都为黄色针状结晶，经研究发现针状晶体流动性差，分散不均匀，不易粉碎，成药性不佳。

我国在1997年开始进口使用氯喹那多/普罗雌烯***片(商品名为“可宝净”)，中国专利CN1600315A公开一种氯喹那多/普罗雌烯***用软胶囊组合物，本品为氯喹那多/普罗雌烯***用软胶囊，包含主药氯喹那多/普罗雌烯和适量溶剂、表面活性剂等以形成适合***用的乳浊状液体。中国专利CN102038688A公开一种氯喹那多-普罗雌烯***用自乳化微乳软胶囊及其制备方法，氯喹那多-普罗雌烯***用自乳化微乳软胶囊是一种无局部刺激作用，具有良好融变时限的***用软胶囊，该系统是由氯喹那多、普罗雌烯、油相、表面活性剂、助表面活性剂形成的均一透明溶液。

氯喹那多常与普罗雌烯联合用药，而普罗雌烯为片状晶体，氯喹那多针状晶体与普罗雌烯片状晶体不能均匀混合，导致制剂的药效稳定性差。

发明内容

本发明的目的是提供一种氯喹那多晶体的制备方法，安全环保、操作简便、适合于工业化生产，其制得的晶体流动性好、晶体稳定、易粉碎、成药性佳、适用于多剂型。

本发明所述的氯喹那多晶体的制备方法是采用高分子表面活性剂和溶剂对氯喹那多粗品进行精制，得到氯喹那多晶体。

高分子表面活性剂为失水山梨醇酯类表面活性剂，优选为吐温-80或司盘-60，更优选为吐温-80。

氯喹那多粗品与高分子表面活性剂的质量比为1：0.001-0.005。

氯喹那多粗品与溶剂的配比为1:5-10，氯喹那多粗品以g计，溶剂以ml计。

溶剂为丙酮或乙腈，优选为丙酮。

当溶剂为丙酮时，本发明所述的氯喹那多晶体的制备方法是氮气保护下，将氯喹那多粗品加入到溶剂中，升温溶解，脱色，然后热滤，滤液搅拌降温，加入纯化水和高分子表面活性剂，保温静置养晶，然后梯度降温，搅拌析晶，然后过滤，淋洗，减压烘干得氯喹那多晶体。

氯喹那多粗品与纯化水的质量比为1:2-6。

当溶剂为乙腈时，本发明所述的氯喹那多晶体的制备方法是氮气保护下，将氯喹那多粗品加入到溶剂中，升温溶解，脱色，然后热滤，滤液搅拌降温，加入高分子表面活性剂，保温静置养晶，然后梯度降温，搅拌析晶，然后过滤，淋洗，减压烘干得氯喹那多晶体。

升温温度为56-82℃。

脱色是采用药用炭脱色，氯喹那多粗品与药用炭的质量比为1:0.01-0.05。

滤液搅拌速率为20-50Hz。

搅拌桨叶选择斜叶涡轮式，可以使流场以轴向为主，剪切小而流量大，弱化成核，促进晶体生长。

静置养晶温度为30-60℃，静置养晶时间为10-20小时。

梯度降温是以每1小时5℃的速率降温至15-25℃，保温搅拌1-2小时，然后以每1小时10℃的速率，温度降至-5—15℃。

保温搅拌速率为20-50Hz。

梯度降温可以改变晶体晶习，防止晶体断裂，使其晶体外形不再是针状，而且梯度降温可以避免爆析，提高晶体纯度。

搅拌析晶温度为-5—15℃，搅拌析晶时间为6-10小时，搅拌析晶中搅拌速率为20-50Hz。

淋洗是采用无水乙醇淋洗，无水乙醇温度为-5—15℃。

减压烘干温度为30-60℃，优选为40-50℃。

研究发现，氯喹那多晶体的制备过程中，在不加入高分子表面活性剂时，析出的晶体均为针状。而加入高分子表面活性剂后，改变其晶习，从而改变析出晶体的外形。为了避免加入的高分子表面活性剂影响析出晶体的纯度，所以不能选择离子型表面活性剂，而选择非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂分为聚氧乙烯型和多元醇型两类，经实验，加入聚氧乙烯型(如烷基酚聚氧乙烯醚、脂肪酸聚氧乙烯酯等)析出的晶体仍为针状晶体，加入多元醇型(如吐温-80、司盘-60、羟乙基纤维素、聚丙烯酸胺、聚乙烯吡咯烷酮等)析出的晶体为针状晶体、片状晶体或柱状晶体中的一种或几种，但加入羟乙基纤维素、聚丙烯酸胺、聚乙烯吡咯烷酮等析出的晶体为针状晶体、片状晶体或柱状晶体中两种或三种的混合晶体，而加入吐温-80、司盘-60等失水山梨醇酯类析出的晶体为单一外形的晶体，其中尤以加入吐温-80析出的晶体较为稳定。

进一步研究发现，在加入吐温-80、司盘-60等失水山梨醇酯类表面活性剂的条件下，以甲醇、乙醇、THF、1,4二氧六环、DMF等为溶剂，精制的氯喹那多均为针状晶体；以丙酮为溶剂，精制的氯喹那多为片状晶体；以乙腈为溶剂，精制的氯喹那多为柱状晶体。以乙腈作为溶剂时，不加入纯化水，不影响收率，因此以乙腈作为溶剂时不加纯化水。

按照经典的成核理论，如果某一晶相的表面能小，则其成为临界晶核的能垒低，从而具有相对较高的成核速率。溶剂与不同晶面的相互作用能不同，会引起晶面相对生长速率的变化，进而影响和改变晶体的生长形貌。丙酮和乙腈作为溶剂时，会与不同的晶面产生不同的分子间作用力，从而会生长出不同的晶体外形。

经X-射线衍射法检测，片状晶体、柱状晶体和针状晶体的衍射角等晶胞参数完全一致，红外吸收光谱吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等参数也完全一致，DSC、DTA、TGA等分析结果也相同，因此片状晶体、柱状晶体和针状晶体为同一晶型。

本发明制得的氯喹那多晶体的外形为片状或柱状。

本发明的有益效果如下：

1、本发明制得的晶体流动性好、晶体稳定、易粉碎、成药性佳、适用于多剂型。

2、本发明制得的氯喹那多片状晶体和柱状晶体可与普罗雌烯片状晶体均匀混合，提高制剂药效的稳定性。

3、本发明的氯喹那多晶体的制备方法，安全环保、操作简便、适合于工业化生产。

4、针对氯喹那多针状晶体在实际应用中的缺点，本发明制备得到氯喹那多片状晶体和柱状晶体，并且提高了氯喹那多的精制收率和其制剂药效的稳定性。本发明氯喹那多精制收率为95-98％，纯度为99.9％以上。

附图说明

图1是实施例1制得的氯喹那多片状晶体形貌图。

图2是实施例3制得的氯喹那多柱状晶体形貌图。

图3是对比例1制得的氯喹那多针状晶体形貌图。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步描述。

实施例1

氮气保护下，将10g氯喹那多粗品加入到50ml丙酮中，升温至56℃溶解，加入0.1g药用活性炭脱色，然后热滤，滤液搅拌降温，搅拌速率为30Hz，温度降至45-50℃，加入20g纯化水，加入0.01g吐温-80，保温静置养晶10小时，然后以每1小时5℃的速率降温至15-25℃，保温搅拌2小时，然后以每1小时10℃的速率，温度降温至0-5℃，搅拌析晶6小时，过滤，0-5℃无水乙醇淋洗，所得固体于40-50℃真空干燥6小时，得片状氯喹那多晶体9.5g。精制收率为95％，纯度为99.93％。氯喹那多片状晶体形貌图见图1。

实施例2

氮气保护下，将50g氯喹那多粗品加入到500ml丙酮中，升温至56℃溶解，加入1g药用活性炭脱色，然后热滤，滤液搅拌降温，搅拌速率为20Hz，温度降至30-45℃，加入250g纯化水，加入0.1g吐温-80，保温静置养晶20小时，然后以每1小时5℃的速率降温至15-25℃，保温搅拌2小时，然后以每1小时10℃的速率，温度降温至-5—0℃，搅拌析晶8小时，过滤，-5—0℃无水乙醇淋洗，所得固体于40-50℃真空干燥8小时，得片状氯喹那多晶体49g。精制收率为98％，纯度为99.96％。

实施例3

氮气保护下，将200g氯喹那多粗品加入到1600ml乙腈中，升温至82℃溶解，加入10g药用活性炭脱色，然后热滤，滤液搅拌降温，搅拌速率为50Hz，温度降至55-60℃，加入1g吐温-80，保温静置养晶15小时，然后以每1小时5℃的速率降温至15-25℃，保温搅拌1小时，然后以每1小时10℃的速率，温度降温至5-10℃，搅拌析晶10小时，过滤，5-10℃无水乙醇淋洗，所得固体于40-50℃真空干燥10小时，得柱状氯喹那多晶体193g。精制收率为96.5％，纯度为99.95％。氯喹那多柱状晶体形貌图见图2。

实施例4

氮气保护下，将500g氯喹那多粗品加入到3000ml丙酮中，升温至56℃溶解，加入15g药用活性炭脱色，然后热滤，滤液搅拌降温，搅拌速率为40Hz，温度降至50-55℃，加入2500g纯化水，加入1.5g吐温-80，保温静置养晶12小时，然后以每1小时5℃的速率降温至15-25℃，保温搅拌1.5小时，然后以每1小时10℃的速率，温度降温至0-5℃，搅拌析晶9小时，过滤，0-5℃无水乙醇淋洗，所得固体于40-50℃真空干燥6小时，得片状氯喹那多晶体489g。精制收率为97.8％，纯度为99.94％。

实施例5

氮气保护下，将500g氯喹那多粗品加入到5000ml乙腈中，升温至82℃溶解，加入25g药用活性炭脱色，然后热滤，滤液搅拌降温，搅拌速率为35Hz，温度降至45-50℃，加入2.5g吐温-80，保温静置养晶18小时，然后以每1小时5℃的速率降温至15-25℃，保温搅拌1小时，然后以每1小时10℃的速率，温度降温至10-15℃，搅拌析晶7小时，过滤，10-15℃无水乙醇淋洗，所得固体于40-50℃真空干燥10小时，得柱状氯喹那多晶体480g。精制收率为96％，纯度为99.96％。

对比例1

氮气保护下，将10g氯喹那多粗品加入到50ml乙醇中，升温至78℃溶解，加入0.1g药用活性炭脱色，然后热滤，滤液搅拌降温，至0-5℃，搅拌析晶6小时，过滤，0-5℃无水乙醇淋洗，所得固体于40-50℃真空干燥6小时，得针状氯喹那多晶体9.08g。精制收率为90.8％，纯度为99.91％。氯喹那多针状晶体形貌图见图3。

对比例2

氮气保护下，将10g氯喹那多粗品加入到50ml丙酮中，升温至56℃溶解，加入0.1g药用活性炭脱色，然后热滤，滤液搅拌降温，搅拌速率为30Hz，温度降至45-50℃，加入20g纯化水，加入0.01g烷基酚聚氧乙烯醚，保温静置养晶10小时，然后梯度降温，以每1小时5℃的速率降温至15-25℃，保温搅拌2小时，然后以每1小时10℃的速率，温度降温至0-5℃，搅拌析晶6小时，过滤，0-5℃无水乙醇淋洗，所得固体于40-50℃真空干燥6小时，得针状氯喹那多晶体9.41g。精制收率为94.1％，纯度为99.92％。

对比例3

氮气保护下，将10g氯喹那多粗品加入到50ml1,4-二氧六环中，升温至101℃溶解，加入0.1g药用活性炭脱色，然后热滤，滤液搅拌降温，搅拌速率为30Hz，温度降至45-50℃，加入20g纯化水，加入0.01g吐温-80，保温静置养晶10小时，然后梯度降温，以每1小时5℃的速率降温至15-25℃，保温搅拌1小时，然后以每1小时10℃的速率，温度降温至0-5℃，搅拌析晶6小时，过滤，0-5℃无水乙醇淋洗，所得固体于40-50℃真空干燥6小时，得针状氯喹那多晶体9.51g。精制收率为95.1％，纯度为99.91％。

氯喹那多晶体稳定性实验：

将实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5和对比例1制备出的氯喹那多样品密封在稳定性试验箱中，温度30℃，湿度55％。分别于0天、30天、45天、60天、75天、90天，取样检测HPLC纯度的变化，氯喹那多纯度的相关数据见表1。

表1 实施例1-5和对比例1氯喹那多晶体稳定性对比数据

由表1可以看出，实施例1、实施例2、实施例3、实施例4和实施例5在90天内纯度变化只有0.03％，而对比例1在90天内纯度变化为0.1％。因此，相同的时间内，纯度变化越小，表明该晶体越稳定。