一种2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法
阅读说明：本技术 一种2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法 (Preparation method of 2-chloro-5-cyanopyrimidine compound ) 是由 王雷 许智 付海翔 陈达 于 2019-11-29 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法,该制备方法采用的路线是以氰基乙酸为原料,在N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的作用下,以二氧六环为溶剂发生反应后生成3-(二甲基氨)丙烯腈,然后依次经过维尔斯迈尔反应、加成反应、关环反应和氯化反应,最终得到成品2-氯-5-氰基嘧啶化合物。本发明制备方法提供的合成路线原料廉价易得,后处理简单易纯化,每步反应无需柱层析纯化,本发明能够有效的克服现有技术文献中其它合成方法路线长、原料成本昂贵和需要柱层析等技术缺陷,本发明中提供的2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法对药物成本的降低具有重大的经济利益,本发明制备方法是一种成本低廉且适合工业化生产的技术。(The invention discloses a preparation method of a 2-chloro-5-cyanopyrimidine compound, which adopts a route that cyanoacetic acid is taken as a raw material, dioxane is taken as a solvent to react under the action of N, N-dimethylformamide dimethyl acetal to generate 3- (dimethyl amino) acrylonitrile, and then the 3- (dimethyl amino) acrylonitrile is subjected to Vilsmeier reaction, addition reaction, ring closing reaction and chlorination reaction in sequence to finally obtain a finished product of the 2-chloro-5-cyanopyrimidine compound. The raw materials of the synthetic route provided by the preparation method are cheap and easy to obtain, the post-treatment is simple and easy to purify, and each step of reaction does not need column chromatography purification, so that the technical defects of long route, high raw material cost, column chromatography requirement and the like of other synthetic methods in documents in the prior art can be effectively overcome, the preparation method of the 2-chloro-5-cyanopyrimidine compound provided by the invention has great economic benefit on reduction of the medicine cost, and the preparation method is a technology which is low in cost and suitable for industrial production.)
技术领域
本发明属于医药中间体技术领域，具体的说是涉及一种2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法。
背景技术
2-氯-5-氰基嘧啶化合物是一种治疗癌症的重要医药中间体，CAS号为1753-50-0，分子量139.54248，目前现有技术文献中记载的合成路线有以下三种。
合成路线1：WO2008110611A1公开的路线如下：
合成路线1反应收率低，原料贵，存在重金属污染，后处理复杂，需要柱层析，所以不利于工业化生产。
合成路线2：US20111522952A1公开的路线如下：
合成路线2反应路线长，反应中使用到光气这种高毒性化合物，长的反应路线使整体合成收率低，不利于工业生产中。
合成路线3：CN108997224A公开的路线如下：
合成路线3原料昂贵，尤其是钯催化剂价格持续上涨，原料成本的升高对于工业化生产来说有很大的限制。
发明内容
本发明为了克服现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法，该制备方法是一种成本低廉且适合工业化生产的技术。
本发明是通过以下技术方案实现的：一种2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法，该制备方法采用的路线是以氰基乙酸为原料，在N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的作用下,以二氧六环为溶剂发生反应后生成3-(二甲基氨)丙烯腈，然后依次经过维尔斯迈尔反应、加成反应、关环反应和氯化反应，最终得到成品2-氯-5-氰基嘧啶化合物。
本发明2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法具体包括如下步骤：
步骤1：向反应釜中加入氰基乙酸100份，1，4-二氧六环100份，滴加DMF-DMA 168份，在20～90℃反应16h，原料反应完，在50±5℃温度下浓缩至不出液，降温至25±5℃，加入甲基叔丁基醚150份，用50份饱和碳酸氢钠洗一次，80份饱和食盐水洗一次，10份无水硫酸钠干燥，浓缩至不出液，得到3-(二甲基氨)丙烯腈110份；
步骤2：向反应釜中加入溶剂1000份，加入94份N,N-二甲基甲酰胺，降温至0±5℃，滴加草酰氯157份，加完后在0±5℃保温1h，滴加3-(二甲基氨)丙烯腈110份，滴加完成后，升温至室温搅拌12h，在50±5℃温度下浓缩至不出液，加入80份甲苯带两次，降温至25±5℃，加入异丙醇800份溶清，加入酸106份，搅拌1h析出固体，过滤，滤饼在50±5℃温度下鼓风干燥10h，得到棕色草酸盐固体72份；
步骤3：向反应釜中加入乙腈280份，加入吡啶118份，加入72份草酸盐和55份O-甲氧基异脲硫酸盐，升温至80±5℃反应12h，50±5℃浓缩至不出液，降温至25±5℃，加入260份甲苯，350份水，搅拌、分液，有机相用100份饱和食盐水洗一次，有机相在60±5℃温度下浓缩至70份，降温至25±5℃，加入100份石油醚，打浆5h，过滤，滤饼在40±5℃温度下鼓风干燥，得到17.1份2-甲氧基-4-氰基嘧啶；
步骤4：向反应釜中加入甲苯120份，17.1份2-甲氧基-4-氰基嘧啶，N,N-二异丙基乙胺19.6份，氮气置换2次，分五批加入五氯化磷52.7份，加完，升温至100±5℃反应16h，反应完，降温至25±5℃，将反应液倒入400份冰水中，搅拌0.5h，抽入乙酸乙酯150份，分液，水相再用乙酸乙酯100份萃取一次，合并有机相，有机相依次用170份水、170份饱和碳酸氢钠、170份饱和食盐水洗一次，在45±5℃温度下浓缩至不出液，降温至25±5℃，加入30份甲基叔丁基醚打浆2h，过滤，自然晾干得到8.9份2-氯-5-氰基嘧啶。
步骤1中，相对于1g氰基乙酸，1，4-二氧六环的量1～10ml，优选1～2ml，各原料在30～35℃反应16h。
步骤2中，溶剂为1，2-二氯乙烷或二氯甲烷，优选二氯甲烷，酸为草酸、对甲苯磺酸或酒石酸，优选草酸。
步骤3中，相对于1g草酸盐，所需吡啶1.6～1.8g，所需乙腈3～10ml，优选4～6ml。
步骤4中，相对于1g 2-甲氧基-4-氰基嘧啶，所需五氯化磷3.0～3.1g，所需N,N-二异丙基乙胺1.1～1.3g。
本发明的有益效果是：本发明2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法提供的合成路线原料廉价易得，后处理简单易纯化，每步反应无需柱层析纯化，本发明能够有效的克服现有技术文献中其它合成方法路线长、原料成本昂贵和需要柱层析等技术缺陷，本发明中提供的2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法对药物成本的降低具有重大的经济利益，本发明制备方法是一种成本低廉且适合工业化生产的技术。
附图说明
图1是本发明一种2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法的合成工艺图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施方式对本发明作详细描述，使本领域的技术人员能够更加清晰直观的理解本发明，对此类化合物的合成提供更大的帮助。
如图1所示，本发明公开了一种2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法，该制备方法采用的路线是以氰基乙酸为原料，在N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的作用下,以二氧六环为溶剂发生反应后生成3-(二甲基氨)丙烯腈，然后依次经过维尔斯迈尔反应、加成反应、关环反应和氯化反应，最终得到成品2-氯-5-氰基嘧啶化合物。
本发明2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法具体包括如下步骤：
步骤1：向反应釜中加入氰基乙酸100份，1，4-二氧六环100份，滴加DMF-DMA 168份，在20～90℃反应16h，原料反应完，在50±5℃温度下浓缩至不出液，降温至25±5℃，加入甲基叔丁基醚150份，用50份饱和碳酸氢钠洗一次，80份饱和食盐水洗一次，10份无水硫酸钠干燥，浓缩至不出液，得到3-(二甲基氨)丙烯腈110份；
步骤2：向反应釜中加入溶剂1000份，加入94份N,N-二甲基甲酰胺，降温至0±5℃，滴加草酰氯157份，加完后在0±5℃保温1h，滴加3-(二甲基氨)丙烯腈110份，滴加完成后，升温至室温搅拌12h，在50±5℃温度下浓缩至不出液，加入80份甲苯带两次，降温至25±5℃，加入异丙醇800份溶清，加入酸106份，搅拌1h析出固体，过滤，滤饼在50±5℃温度下鼓风干燥10h，得到棕色草酸盐固体72份；
步骤3：向反应釜中加入乙腈280份，加入吡啶118份，加入72份草酸盐和55份O-甲氧基异脲硫酸盐，升温至80±5℃反应12h，50±5℃浓缩至不出液，降温至25±5℃，加入260份甲苯，350份水，搅拌、分液，有机相用100份饱和食盐水洗一次，有机相在60±5℃温度下浓缩至70份，降温至25±5℃，加入100份石油醚，打浆5h，过滤，滤饼在40±5℃温度下鼓风干燥，得到17.1份2-甲氧基-4-氰基嘧啶；
步骤4：向反应釜中加入甲苯120份，17.1份2-甲氧基-4-氰基嘧啶，N,N-二异丙基乙胺19.6份，氮气置换2次，分五批加入五氯化磷52.7份，加完，升温至100±5℃反应16h，反应完，降温至25±5℃，将反应液倒入400份冰水中，搅拌0.5h，抽入乙酸乙酯150份，分液，水相再用乙酸乙酯100份萃取一次，合并有机相，有机相依次用170份水、170份饱和碳酸氢钠、170份饱和食盐水洗一次，在45±5℃温度下浓缩至不出液，降温至25±5℃，加入30份甲基叔丁基醚打浆2h，过滤，自然晾干得到8.9份2-氯-5-氰基嘧啶。
步骤1中，相对于1g氰基乙酸，1，4-二氧六环的量1～10ml，优选1～2ml，各原料在30～35℃反应16h。
步骤2中，溶剂为1，2-二氯乙烷或二氯甲烷，优选二氯甲烷，酸为草酸、对甲苯磺酸或酒石酸，优选草酸。
步骤3中，相对于1g草酸盐，所需吡啶1.6～1.8g，所需乙腈3～10ml，优选4～6ml。
步骤4中，相对于1g 2-甲氧基-4-氰基嘧啶，所需五氯化磷3.0～3.1g，所需N,N-二异丙基乙胺1.1～1.3g。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。