一种5-溴-2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯的合成方法
阅读说明：本技术 一种5-溴-2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯的合成方法 (Synthesis method of 5-bromo-2-chloropyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester ) 是由 陈健龙 刘超 于 2021-08-27 设计创作，主要内容包括：本发明属于化学中间体技术领域,具体涉及一种5-溴-2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯的合成方法。将化合物A作为基础原料,通过加成、氧化反应、酯化,得到产品,该合成路线操作简单,合成的产品纯度高,效率高,为5-溴-2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯的合成提供了一条合成路线。(The invention belongs to the technical field of chemical intermediates, and particularly relates to a synthetic method of 5-bromo-2-chloropyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester. The compound A is used as a basic raw material, and a product is obtained through addition, oxidation reaction and esterification, the synthetic route is simple to operate, the purity of the synthesized product is high, the efficiency is high, and a synthetic route is provided for synthesizing 5-bromo-2-chloropyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester.)
技术领域
本发明属于化学中间体技术领域，具体涉及一种5-溴-2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯的合成方法。
背景技术
化合物羧酸甲酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。5-溴-2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯使其一种衍生物，在药物合成中承担重要中间体作用，目前5-溴-2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯的合成方法合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题：针对上述所述的问题，提供一种5-溴-2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下所述的技术方案是：
一种5-溴-2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯的合成方法，该制备方法包括如下步骤：
（1）将化合物A、BPO和三氟乙酸溶于甲醇中，氮气保护，加热，反应，即得化合物B
；
（2）将化合物B溶于二氧六环中，加入氢氧化钠溶液，低温加入高锰酸钾，置于室温，搅拌反应，即得化合物C
；
（3）将化合物C溶于甲醇中，低温下滴加浓硫酸，加热，反应，即得5-溴-2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯
。
优选地，所述步骤（1）中化合物A、BPO、TFA的质量比为50:70～75:30～35。
优选地，所述步骤（1）的具体操作为将化合物A、BPO、TFA的质量比为50:70～75:30～35进行取料，将化合物A、BPO和三氟乙酸溶于甲醇中，置换氮气，加热至65℃反应，即得化合物B。
优选地，所述步骤（2）中化合物B、高锰酸钾及氢氧化钠溶液的质量比为20～25:40～50:5～10，氢氧化钠溶液的质量分数为60％。
优选地，所述步骤（2）的具体操作为按照化合物B、高锰酸钾及质量分数为60％的氢氧化钠溶液的质量比为20～25:40～50:5～10，进行取料，将化合物B溶于二氧六环中，向其中加入质量分数为60％的氢氧化钠溶液，0～2℃下加入高锰酸钾，置于室温下搅拌反应，即得化合物C。
优选地，所述步骤（3）中的化合物C、浓硫酸的质量比为10:5～8。
优选地，所述步骤（3）的具体操作为按照化合物C、浓硫酸的质量比为10:5～8，进行取料，将化合物C溶于甲醇中，0～2℃下向其中滴加浓硫酸，加热至70℃反应，即得5-溴-2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯。
本发明与其他方法相比，有益技术效果是：
将化合物A作为基础原料，通过加成、氧化反应、酯化，得到产品，该合成路线操作简单，合成的产品纯度高，效率高，为5-溴-2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯的合成提供了一条合成路线。
具体实施方式
BPO为过氧化苯甲酰。
一种5-溴-2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯的合成方法，该制备方法包括如下步骤：
（1）将化合物A、BPO、TFA的质量比为50:70～75:30～35进行取料，将化合物A、BPO和三氟乙酸溶于甲醇中，置换氮气，加热至65℃反应，即得化合物B；
（2）按照化合物B、高锰酸钾及质量分数为60％的氢氧化钠溶液的质量比为20～25:40～50:5～10，进行取料，将化合物B溶于二氧六环中，向其中加入质量分数为60％的氢氧化钠溶液，0～2℃下加入高锰酸钾，置于室温下搅拌反应，即得化合物C；
（3）将化合物C溶于甲醇中，0～2℃下向其中滴加浓硫酸，加热至70℃反应，即得5-溴-2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯。
实施例1
（1）将50g化合物A、70gBPO和30g三氟乙酸溶于甲醇中，置换氮气，加热至65℃反应18h，将溶剂旋蒸除去，剩余物加入乙酸乙酯500mL，饱和碳酸氢钠调pH至7～8，乙酸乙酯萃取（500mL*2），合并有机相，加入硅胶粉拌样，经硅胶柱分离得白色固体，即得36g化合物B，纯度98.6％；
（2）将20g化合物B溶于400mL二氧六环中，向其中加入5g质量分数为60％的氢氧化钠溶液，0℃下加入40g高锰酸钾，置于室温下搅拌反应2h，TLC检测原料反应完全，加入490mL的2M盐酸水溶液，搅拌40min，经铺垫硅藻土的漏斗过滤，滤液经乙酸乙酯（800mL*2）萃取，合并有机相，旋蒸除去溶剂得黄色固体，即得14.1g化合物C，纯度为98.9％；
（3）将10g化合物C溶于150mL甲醇中，0℃下向其中滴加5g浓硫酸，加热至70℃反应1.5h，将反应液加入到冰水中，10g碳酸钠缓慢加入到混合液中（pH至7～8），使用乙酸乙酯萃取（500mL*2），合并有机相，将溶剂旋蒸除去，使用硅胶柱分离得无色液体，即得5.2g的5-溴-2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯，纯度为99.2％。
核磁数据1H NMR（CDCl3）: 8.87(s, 1H), 4.04(s, 3H)。
实施例2
（1）将50g化合物A、75gBPO和35g三氟乙酸溶于甲醇中，置换氮气，加热至65℃反应18h，将溶剂旋蒸除去，剩余物加入乙酸乙酯500mL，饱和碳酸氢钠调pH至7～8，乙酸乙酯萃取（500mL*2），合并有机相，加入硅胶粉拌样，经硅胶柱分离得白色固体，即得38.2g化合物B，纯度为98.8％；
（2）将25g化合物B溶于400mL二氧六环中，向其中加入10g质量分数为60％的氢氧化钠溶液，0℃下加入50g高锰酸钾，置于室温下搅拌反应2h，TLC检测原料反应完全，加入490mL的2M盐酸水溶液，搅拌40min，经铺垫硅藻土的漏斗过滤，滤液经乙酸乙酯（800mL*2）萃取，合并有机相，旋蒸除去溶剂得黄色固体，即得15.2g化合物C，纯度为99.3％；
（3）将10g化合物C溶于150mL甲醇中，0℃下向其中滴加8g浓硫酸，加热至70℃反应1.5h，将反应液加入到冰水中，10g碳酸钠缓慢加入到混合液中（pH至7～8），使用乙酸乙酯萃取（500mL*2），合并有机相，将溶剂旋蒸除去，使用硅胶柱分离得无色液体，即得5.9g的5-溴-2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯，纯度为99.2％。
核磁数据1H NMR（CDCl3）: 8.87(s, 1H), 4.04(s, 3H)。
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