阅读说明：本技术 制备高纯度(r)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯的方法 (Method for preparing high-purity (R) -4-formyl-2, 2-dimethyl-3-oxazolinyl carboxylic acid tert-butyl ester ) 是由 颜林 何巍 刘波 李仟 郭鹏 于 2019-11-15 设计创作，主要内容包括：本发明公开了制备高纯度(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯的方法,包括以下步骤：D-丝氨酸与二氯亚砜在甲醇中反应得到化合物2；化合物2与Boc酸酐在三乙胺下反应得到化合物3；化合物3与2,2-二甲氧基丙烷在三氟化硼二乙醚下反应得化合物4；化合物4与DIBAL-H在-60～-80℃下进行还原得到粗品,再与亚硫酸钠反应成盐纯化,得到高纯度(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯。本发明利用亚硫酸钠与醛基的性质成盐,成盐得产物纯度可以达到98％,符合工业标准,更利于生产操作。(The invention discloses a method for preparing high-purity (R) -4-formyl-2, 2-dimethyl-3-oxazoline carboxylic acid tert-butyl ester, which comprises the following steps: reacting D-serine with thionyl chloride in methanol to obtain a compound 2; reacting the compound 2 with Boc anhydride under triethylamine to obtain a compound 3; reacting the compound 3 with 2, 2-dimethoxypropane in boron trifluoride diethyl ether to obtain a compound 4; reducing the compound 4 and DIBAL-H at-60 to-80 ℃ to obtain a crude product, and reacting with sodium sulfite to form salt and purify to obtain the high-purity (R) -4-formyl-2, 2-dimethyl-3-oxazoline carboxylic acid tert-butyl ester. The invention utilizes the property of sodium sulfite and aldehyde group to form salt, and the purity of the salt-forming product can reach 98 percent, thereby meeting the industrial standard and being more beneficial to production operation.)

制备高纯度(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯 的方法

技术领域

本发明涉及一种制备方法，具体涉及制备高纯度(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯的方法。

背景技术

(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯(化合物I)是一种应用广泛的医药中间体、材料中间体。

目前制备式I所示化合物的方法，一般以D-丝氨酸为原料，公开文献如下：

(1)Med.Chem.Commun.,2014,5,1693发表了一种制备式1化合物的合成方法，主要步骤如下所示：

该工艺的主要缺陷是：第一步反应使用强碱，可能导致化合物消旋，溶剂为叔丁醇，后处理浓缩温度较高。第二步使用碘甲烷，毒性大，且价格较贵。且最终并没有纯化步骤，而是粗品继续向下面的步骤进行，带入的杂质没有进行纯化，化合物5的质量标准也无法建立，不能形成好的质量控制。

(2)Chem.Eur.J.2009,15,4428-4436中也有提到式I的合成，其主要步骤如下：

该工艺的主要缺陷是：第一步使用的二氧六环作为溶剂，后处理涉及萃取操作，第二步使用碘甲烷和DMF，试剂有毒且后处理也需要萃取，DMF水溶液需要进行专业的废水处理，增加三废成本；第四步使用危险的四氢铝锂(LAH)，在加入和淬灭时都比较危险，放大生产不好操作，危险系数也较高，且过度还原为醇，该体系产品还容易消旋化；还需要最后一步进行TEMPO氧化，增加线路步骤，也相应的增加了人力成本和生产成本。

(3)Eur.J.Med.Chem.2005,40,805-810中也有提到式I的合成，其主要步骤如下：

该工艺的主要缺陷是：化合物12为甲酯，相比我方路线中使用的原料酸，价格较贵；文献报道的产品为消旋体，未能得到单一构型；产品沸点高，需要高真空度精馏纯化，对设备要求高，而且产品稳定性差受热易分解，不利于大批量生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是现有制备(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯的方法危险系数高、成本高，不利于工业化生产，目的在于提供制备高纯度(R)-4-甲酰基-2,2- 二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯的方法，解决现有制备(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯的方法不利于工业化生产的问题。

本发明通过下述技术方案实现：

制备高纯度(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯的方法，包括以下步骤：

S1、以化合物1制备化合物2，化合物1为D-丝氨酸；

化合物1为：

化合物2为：

S2、以化合物2制备化合物3；

化合物3为：

S3、以化合物3制备化合物4；

化合物4为：

S4、以化合物4制备产品化合物5，产品化合物5为高纯度(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3- 恶唑啉羧酸叔丁酯；

本发明提供了一种低成本、适合工业化生产高纯度的(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯(化合物I)的制备方法。

本发明解决上述技术问题的方案是提供了一种制备高纯度化合物I的新方法。该方法是用便宜易得的原料，中间体不需纯化，以较高的收率合成化合物I，成本较低，更适合商业化生产。具体合成路线如下：

本发明利用亚硫酸钠与醛基的性质成盐，该方法能够适合工业放大生产，成盐得产物纯度可以达到98％，符合工业标准，相比于其他纯化方法，成盐方法更简单，更利于生产操作。

所述的制备高纯度(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯的方法，包括以下步骤：

S1、以化合物1制备化合物2：化合物1与二氯亚砜在甲醇中反应得到化合物2；

S2、以化合物2制备化合物3：化合物2与Boc酸酐在三乙胺下反应得到化合物3；

S3、以化合物3制备化合物4：化合物3与2,2-二甲氧基丙烷在三氟化硼二***下反应得化合物4；

S4、以化合物4制备产品化合物5：化合物4与DIBAL-H在-60～-80℃下进行还原得到粗品，再与亚硫酸钠反应成盐纯化，得到高纯度(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯。

所述的制备高纯度(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯的方法，包括以下步骤：

S1、以化合物1制备化合物2：将化合物1溶解在甲醇中，降温至0～10℃，滴加二氯亚砜，滴加完毕，自然回温至20～30℃，反应5～15小时，中控反应完毕，直接浓缩至干，得到化合物2，该产物不需纯化可直接进行下一步；

S2、以化合物2制备化合物3：将化合物2和有机溶剂加入反应瓶中，呈混悬状态，滴加三乙胺的过程中，有升温现象，控温0～10℃滴加Boc₂O，滴加完毕，反应10～30小时，中控反应完毕，水洗两次，食盐水洗一次，硫酸钠干燥后，浓缩至干，得到化合物3，该产物不需纯化可直接进行下一步；

S3、以化合物3制备化合物4：室温下将化合物3，二氯甲烷加入洁净干燥的反应瓶中，氮气保护，搅拌下冰盐水浴降温至0～5℃；维持体系温度0～5℃，滴加2,2-二甲氧基丙烷的二氯甲烷溶液，维持体系温度0～5℃，滴加三氟化硼***溶液，滴加完后缓慢升温至室温反应 17小时；后处理进行萃取洗涤，得到化合物4，该产物不需纯化可直接进行下一步；

S4、以化合物4制备产品化合物5：在室温下将化合物4、二氯甲烷加入至洁净干燥的反应器中，氮气保护，搅拌下降温至-80℃以下；维持体系温度低于-80℃，滴加二异丁基氢化铝正己烷溶液，维持体系温度低于-80℃，缓慢滴加乙醇，滴毕搅拌10min淬灭，将反应液倒入至搅拌下的-5℃盐酸水溶液中，搅拌10min淬灭，静置分层，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤一次，分层，减压浓缩得化合物5粗品；在洁净干燥的反应器中加入化合物5粗品，再加入亚硫酸氢钠水溶液，搅拌3h，反应液用甲基叔丁基醚萃取三次，用饱和碳酸钠溶液调节pH＝9～10，搅拌2h，二氯甲烷萃取，水洗涤两次，饱和氯化钠水溶液洗涤两次，过滤，减压浓缩得产品化合物5的精制产品，即为高纯度(R)-4-甲酰基-2,2- 二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯。

优选地，步骤S2中有机溶剂为二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃中的一种或多种。

进一步优选地，步骤S2中有机溶剂为二氯甲烷。

本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：

1、本发明制备高纯度(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯的方法使用便宜易得的原料，中间体不需纯化，可得到高纯度和高产率化合物I,成本较低，三废更少，更适合商业化生产；

2、本发明制备高纯度(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯的方法利用亚硫酸钠与醛基的性质成盐，该方法能够适合工业放大生产，成盐得产物纯度可以达到98％，符合工业标准，相比于其他纯化方法，成盐方法更简单，更利于生产操作。

附图说明

此处所说明的附图用来提供对本发明实施例的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明实施例的限定。在附图中：

图1为本发明合成路线图。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。

实施例1

如图1所示，本发明制备高纯度(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯的方法，包括以下步骤：

S1、以化合物1制备化合物2：化合物1与二氯亚砜在甲醇中反应得到化合物2；

S2、以化合物2制备化合物3：化合物2与Boc酸酐在三乙胺下反应得到化合物3；

S3、以化合物3制备化合物4：化合物3与2,2-二甲氧基丙烷在三氟化硼二***下反应得化合物4；

S4、以化合物4制备产品化合物5：化合物4与DIBAL-H在-60～-80℃下进行还原得到粗品，再与亚硫酸钠反应成盐纯化，得到高纯度(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯。

合成路线如下：

本发明利用亚硫酸钠与醛基的性质成盐，该方法能够适合工业放大生产，成盐得产物纯度可以达到98％，符合工业标准，相比于其他纯化方法，成盐方法更简单，更利于生产操作。

实施例2

基于实施例1，本发明制备高纯度(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯的方法，具体步骤如下：

S1、以化合物1制备化合物2，合成路线如下：

室温下将甲醇(4.2L)和化合物1(0.7kg,6.66mol)加入5L洁净干燥的四口瓶中，氮气保护，搅拌下冰盐水浴降温至0～5℃；维持体系温度0～5℃，滴加二氯亚砜(0.9075kg，7.63 mol，耗时6h)，体系呈白色浑浊状；滴加完毕后，将体系缓慢升温至室温反应15小时。

将反应液转移至5L洁净干燥的单口瓶中减压浓缩，至无明显馏分流出时停止，得到化合物2(1.036kg，6.66mol,粗品收率＝100％)。

S2、以化合物2制备化合物3，合成路线如下：

室温下将化合物2(1.036kg，6.66mol)、二氯甲烷(10L)加入至20L洁净干燥的四口瓶中，氮气保护，搅拌下冰盐水浴降温至0～5℃；维持体系温度低于10℃，缓慢加入三乙胺(1.34kg，13.24mol)；加毕，继续将体系温度冰盐水浴降温至0℃～5℃，维持体系温度0～5℃，滴加二碳酸二叔丁酯(1.52kg，6.96mol，耗时3h)，滴加完后缓慢升温至室温反应20小时，

TLC中控，茚三酮显色，反应完毕，用自来水(4kg*2)洗涤两次，有机相再用盐酸水溶液(175mL盐酸，4.025L自来水)洗涤两次，饱和氯化钠水溶液(4L)洗涤两次。合并有机相减压浓缩，得到化合物3(1.36kg，粗品收率＝93.2％)。

S3、以化合物3制备化合物4，合成路线如下：

室温下将化合物3(1.36kg，6.21mol)、二氯甲烷(20000ml)加入至50L洁净干燥的反应釜中，氮气保护，搅拌下冰盐水浴降温至0～5℃；维持体系温度0～5℃，滴加2,2-二甲氧基丙烷二氯甲烷溶液(1.93kg 2，2-二甲氧基丙烷，5L二氯甲烷，耗时1h)，维持体系温度0～5℃，滴加三氟化硼***二氯甲烷溶液(92.97g三氟化硼***溶液，5L二氯甲烷，耗时1.5h)，滴加完后缓慢升温至室温反应17小时，TLC中控，反应完毕，向反应釜中加入饱和碳酸钠水溶液(3.75L)，搅拌10min，静置，分层，有机相用自来水(7.5L)洗涤一次，饱和氯化钠水溶液(7.5L)洗涤一次，加入元明粉(1kg)干燥，抽滤，减压浓缩得到化合物4(1.489kg，粗品收率＝92.5％)。

S4、以化合物4制备产品化合物5：化合物4与DIBAL-H在-60～-80℃下进行还原得到粗品，再与亚硫酸钠反应成盐纯化，得到高纯度(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-恶唑啉羧酸叔丁酯，合成路线如下：

室温下将化合物4(1.489kg，5.74mol)、二氯甲烷(20L)加入至50L洁净干燥的反应釜中，氮气保护，搅拌下液氮乙醇浴降温至-80℃以下；维持体系温度低于-80℃，滴加二异丁基氢化铝正己烷溶液(11.5L，1mol/L，耗时4h)，中控，反应完毕，维持体系温度低于-80℃，缓慢滴加乙醇(1.7L，耗时1h)，滴毕搅拌10min淬灭，将反应液倒入至搅拌下的-5℃盐酸水溶液(1L盐酸、23L自来水)中，搅拌10min淬灭，静置分层，水相用二氯甲烷(5L*3) 萃取三次，合并有机相，用自来水(5L)洗涤一次，饱和氯化钠水溶液(5L)洗涤一次，抽滤，减压浓缩得粗品化合物5(1.32kg)；在5L洁净干燥的烧杯中加入粗品化合物5(1.32kg， 5.74mol)，再加入亚硫酸氢钠水溶液(0.656kg，2.3L自来水)，搅拌3h，反应液用甲基叔丁基醚(0.3L*3)萃取三次。用饱和碳酸钠溶液调节pH＝9～10，搅拌2h，二氯甲烷(5L)萃取，二氯甲烷(3L)萃取，有机相使用自来水(5L*2)洗涤两次，饱和氯化钠水溶液(5L)洗涤两次，分液，有机相减压浓缩得产品化合物5(0.856kg，收率＝65.0％，纯度＝98.0％，ee值＝98.5％)。

本发明成盐得产物纯度可以达到98％，符合工业标准，相比于其他纯化方法，成盐方法更简单，产品纯度更高，更利于生产操作。

以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。