一种卡格列净中间体的制备方法
阅读说明：本技术 一种卡格列净中间体的制备方法 (Preparation method of canagliflozin intermediate ) 是由 郑人华 郭海昌 蒋华江 于 2019-12-11 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种卡格列净中间体的制备方法,具体是以来源易得的2-溴-5-甲基噻吩为起始原料,经偶联、N-卤代丁二酰亚胺卤化、对溴甲苯烷基化三步反应得到卡格列净关键中间体2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩。本发明具有原料易得,生产步骤短,操作简单、工艺稳定、收率高、产品质量好的特点。(The invention relates to a preparation method of a canagliflozin intermediate, which specifically comprises the steps of taking easily available 2-bromo-5-methylthiophene as an initial raw material, and carrying out three-step reaction including coupling, N-halogenated succinimide halogenation and p-bromomethylbenzene alkylation to obtain a key intermediate 2- (4-fluorophenyl) -5- [ (5-bromo-2-methylphenyl) methyl ] thiophene of canagliflozin. The method has the characteristics of easily obtained raw materials, short production steps, simple operation, stable process, high yield and good product quality.)
技术领域
本发明涉及一种卡格列净中间体的制备方法，属于药物合成领域。
背景技术
卡格列净(Canagliflozin)在2013年3月得到了FDA的批准，成为在美国第一个上市的格列净类降糖药物。卡格列净由田边三菱公司和强生公司共同研制开发用于治疗成年人Ⅱ型糖尿病的一种新型钠依赖性葡萄糖转运蛋白抑制剂，其商品名为Invokana。卡格列净的药理作用是通过抑制SGLT2使得肾小管中的葡萄糖不能够被顺利重吸收进入血液，从而使得尿液中葡糖糖的含量升高，引起血糖下降，能够有效控制人体中血糖含量，该药上市后即在美国市场取得巨大成功。
合成卡格列净，2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩是其主要的关键中间体。田边三菱制药株式会社在CN200480022007.8、CN200980151648.6、CN201310090402.0、CN201310358939.0等多个专利中公开了其作为中间体合成卡格列净的方法。
2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的合成方法目前有以下几种途径：
⑴傅-克反应。该路线是以2-取代噻吩和酰卤或酸酐在无水AlCl3的催化作用下，缩合反应，生成2位含取代基和5位含酰基的噻吩，如CN200980151648.6 专利中，4-氟苯基溴化镁和2-溴噻吩反应得到2-(4-氟苯基)噻吩，其在5-碘-2- 甲基苯甲酸和亚硫酰氯的进一步作用下，在含AlCl3的二氯甲烷溶液中，生成 2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩，该反应如下。
法国TFCHEM公司的WO2012160218专利中公开了另外一种合成工艺，其制备方法是先以5-溴-2-甲基苯甲酸合成5-溴-2-甲基苯甲酰氯，后者与2-(4-氟苯基)噻吩在催化下反应生成目标产物(2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩，下同)，该方法也属于傅-克反应，反应如下。
⑵环合反应。该反应是卤代酮与3-二甲胺基-2-丙烯-1-硫醛发生反应，生成 2位含羰基和5位有取代基的噻吩。如2-溴代苯乙酮与反应生成2-苯基-5-苯甲酰基噻吩(Comptes Rendus des Seances de l Academie des Sciences,Serie C: SciencesChimiques.1971,273,(2):48-51)，但该环合反应的收率较低(文献报道为 56％)，且3-二甲胺基-2-丙烯-1-硫醛的原料不易获得。该反应如下。
另外一种环合方法是使用硫化剂。上海特化医药科技有限公司在CN200910247892.4专利中公开了一种2,5-二取代噻吩化合物的合成方法。该方法也是一种环合反应，是卤代酮(1-(5-溴-2-甲基苯基)-2-氯乙酮)与含α,β不饱和的醛(3-氯-3-(4-氟苯基)-2-丙烯醛)在硫化剂的作用下发生反应，生成目标产物。该反应使用的α,β不饱和醛存在不易贮存(在空气中容易氧化)和收率低的问题。该反应如下。
此外，连云港恒运药业有限公司在CN201710778590.4专利中公开了一种通过环合反应合成2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的方法。该方法通过琥珀酸酐与氟苯经付克酰基化反应制备了1,4-二羰基化合物，然后经微波辐射将1,4-二羰基化合物与五硫化二磷关环为2-位取代噻吩，并进一步通过付克酰基化反应、羰基还原制得卡格列净关键中间体2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩或2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩。该发明采用毒性较大，易燃易爆且有恶臭的五硫化二磷为反应关键原料，并且需要微波条件下反应，也不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目地在于提供一种卡格列净中间体的制备方法，该法具有生产步骤短，操作简单、工艺稳定、收率高、产品质量好的特点，整个反应如下式所示。
为实现上述目的，本发明通过以下技术方案实现：
一种卡格列净中间体的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：2-溴-5-甲基噻吩在有机溶液中，在催化剂的作用下，与4-氟苯硼酸反应得到2-(4-氟苯基)-5-甲基噻吩2；
步骤(2)：步骤(1)中的产物在有机溶液中，在2，2-偶氮二异丁腈(AIBN)的存在下，和卤代试剂发生苄位的卤代反应，生成化合物3；
步骤(3)：步骤(2)中的产物在Lewis酸的存在下，和对溴甲苯反应，得到傅- 克烷基化产物2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩4。
所述步骤(1)中2-溴-5-甲基噻吩和4-氟苯硼酸的摩尔比为(3～1):1；2-溴-5- 甲基噻吩与催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯之间的摩尔比为(50～100):1，催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯、三环己基膦和碳酸钾的摩尔比为1:(1-5):(50～100)，反应温度为50～100℃，最优选择80℃～90℃，反应时间为8～24h，反应溶剂可以是乙醇、水、乙腈、甲苯、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1，4-二氧六环或上述溶剂任选所组成的混合溶剂。优先采用二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺。
在步骤(2)中X为氯、溴，卤代试剂为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)。优先选用N-溴代丁二酰亚胺。在步骤(2)中2-(4-氟苯基)-5-甲基噻吩和卤代试剂的摩尔比为1∶1～2，最优选择为1∶1.1，2-(4-氟苯基)-5-甲基噻吩和2，2-偶氮二异丁腈(AIBN)的摩尔比为1∶0.1～1.2，最优选择为1∶0.2，反应温度为20℃～80℃，最优选择60℃。反应时间为1～10h，反应溶剂可以是石油醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、环己烷或上述溶剂任选所组成的混合溶剂。优先采用氯仿。
在步骤(3)中化合物3和对溴甲苯的摩尔比为1∶1～20，最优选择1∶6，化合物3和氯化锌的摩尔比为1∶0.2～5，最优选择1∶1～2，反应温度为0℃～ 100℃，最优选择70℃，反应时间为1～24h，反应溶剂可以为对溴甲苯、环己烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氯化碳或上述溶剂任选所组成的混合溶剂。优先采用对溴甲苯、氯仿。在步骤(3)中2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基] 噻吩的纯化方法为：将2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩溶于乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、乙腈、丙酮或上述溶剂任选所组成的混合溶剂中，向其中加入石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、环己烷、正己烷或此类溶剂任选所组成的混合溶剂，形成的固体过滤，即为高纯度的2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩。
本发明以廉价易得的2-溴-5-甲基噻吩为起始原料，第一步反应条件温和，操作简便，收率高；第二步为经典的卤化反应，反应条件温和，选择性高，前两步反应简单后处理后不需进一步纯化就可以用于下步反应，适合工业生产。第三步反应为对溴甲苯的烷基化，所用的催化剂氯化锌相较于三氯化铝无水要求低，后处理容易。本发明提供了一种全新的卡格列净关键中间体2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的合成方法，适合工业化，丰富了2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的合成路线，给生产企业提供了更多选择。
具体实施方式
下面通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或者改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
本发明实施例中所用的各种原料和试剂如无特别说明均为市售购买。
实施例1：一种卡格列净中间体的制备方法，包括以下几个步骤：
步骤1：制备2-(4-氟苯基)-5-甲基噻吩
取2-溴-5-甲基噻吩(20mmol)溶于乙醇(30ml)和水(10ml)的混合溶剂中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.3mmol)、三环己基膦(1mmol)、碳酸钾(20mmol) 和4-氟苯硼酸(10mmol)，85℃下搅拌反应12h，降至室温，加入乙酸乙酯(20ml ×3)萃取，无水硫酸镁干燥，收集滤液并浓缩，得粗品，用乙醇(10ml)重结晶，得2-(4-氟苯基)-5-甲基噻吩(收率89％)。
步骤2：制备2-溴甲基-5-(4-氟苯基)噻吩
将2-(4-氟苯基)-5-甲基噻吩(20mmol)，2，2-偶氮二异丁腈(4mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(22mmol)及20ml氯仿投入50ml干燥三口烧瓶中，回流5h。石油醚(75ml)稀释，滤除固体，滤液用水(100ml)、饱和食盐水(100ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物乙醇重结晶得2-溴甲基-5-(4-氟苯基)噻吩 (收率75％)。
步骤3：制备2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩
将2-溴甲基-5-(4-氟苯基)噻吩(10mmol)加入到含有氯化锌(22mmol)的对溴甲苯(5ml)中，70℃下反应5h。冷却，反应液加盐酸溶液酸化后，乙酸乙酯(50ml ×2)萃取，有机层用水(100ml)、饱和食盐水(100ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残留物经乙醇溶解，加正己烷析出固体，收率72％。1HNMR(CDCl3)：δ2.41(s，3H)，4.11(s，2H)，7.21～7.79(m，9H)； ESI-MS(m/z)：383.85(M+Na+)。
实施例2：
步骤1：制备2-(4-氟苯基)-5-甲基噻吩
取2-溴-5-甲基噻吩(20mmol)溶于二甲基甲酰胺(20ml)溶剂中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.3mmol)、三环己基膦(1mmol)、碳酸钾(20mmol)和4- 氟苯硼酸(10mmol)，90℃下搅拌反应10h，降至室温，加入乙酸乙酯(20ml×3) 萃取，无水硫酸镁干燥，收集滤液并浓缩，得粗品，用乙醇(10ml)重结晶，得 2-(4-氟苯基)-5-甲基噻吩(收率90％)。
步骤2：制备2-溴甲基-5-(4-氟苯基)噻吩
将2-(4-氟苯基)-5-甲基噻吩(20mmol)，2，2-偶氮二异丁腈(4mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(26mmol)及20ml氯仿投入50ml干燥三口烧瓶中，回流3h。石油醚(75ml)稀释，滤除固体，滤液用水(100ml)、饱和食盐水(100ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物乙醇重结晶得2-溴甲基-5-(4-氟苯基)噻吩(收率76％)。
步骤3：制备2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩
将2-溴甲基-5-(4-氟苯基)噻吩(10mmol)加入到含有氯化锌(22mmol)的对溴甲苯(10ml)中，70℃下反应3h。冷却，反应液加盐酸溶液酸化后，乙酸乙酯(50ml ×2)萃取，有机层用水(100ml)、饱和食盐水(100ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残留物经乙醇溶解，加正己烷析出固体，收率73％。
实施例3：
步骤1：制备2-(4-氟苯基)-5-甲基噻吩
取2-溴-5-甲基噻吩(20mmol)溶于二甲基甲酰胺(20ml)溶剂中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.2mmol)、三环己基膦(0.4mmol)、碳酸钾(20mmol)和4- 氟苯硼酸(15mmol)，100℃下搅拌反应8h，降至室温，加入乙酸乙酯(20ml×3) 萃取，无水硫酸镁干燥，收集滤液并浓缩，得粗品，用乙醇(10ml)重结晶，得 2-(4-氟苯基)-5-甲基噻吩(收率85％)。
步骤2：制备2-溴甲基-5-(4-氟苯基)噻吩
将2-(4-氟苯基)-5-甲基噻吩(20mmol)，2，2-偶氮二异丁腈(6mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(22mmol)及20ml氯仿投入50ml干燥三口烧瓶中，回流5h。石油醚(75ml)稀释，滤除固体，滤液用水(100ml)、饱和食盐水(100ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物乙醇重结晶得2-溴甲基-5-(4-氟苯基)噻吩 (收率71％)。
步骤3：制备2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩
将2-溴甲基-5-(4-氟苯基)噻吩(10mmol)加入到含有氯化锌(12mmol)的对溴甲苯(6ml)中，70℃下反应5h。冷却，反应液加盐酸溶液酸化后，乙酸乙酯(50ml ×2)萃取，有机层用水(100ml)、饱和食盐水(100ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残留物经乙醇溶解，加正己烷析出固体，收率70％。