一种盐酸苯海索精制方法
阅读说明：本技术 一种盐酸苯海索精制方法 (Method for refining dipheny hydrochloride ) 是由 梁志祥 朱占元 刘文杰 刘文丽 孔凯丽 于 2020-04-25 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种盐酸苯海索精制方法,包括如下步骤：步骤一,将盐酸苯海索粗品加入纯化水中搅拌均匀,碱性溶液调节pH后,保温,过滤、洗涤,滤饼收集；步骤二,将步骤一所得滤饼再加到纯化水中搅拌均匀,盐酸溶液调节pH至2～3,活性炭脱色,过滤,盐酸溶液调节pH成盐,再升温并保温,再降温析晶,过滤、洗涤、减压干燥即得盐酸苯海索纯品。本发明采用碱洗酸调的方法,能高收率、高纯度的得到盐酸苯海索纯品,从而替代现有技术采用含有机溶剂重结晶精制盐酸苯海索的方法,不仅所得精品外观好,收率高,无有机溶剂残留,产品符合药用标准要求,而且工艺操作简便,节约成本,有利于盐酸苯海索工业化生产。(The invention discloses a method for refining diphenhydrazole hydrochloride, which comprises the following steps: adding a crude product of trihexyphenidyl hydrochloride into purified water, uniformly stirring, adjusting the pH value with an alkaline solution, preserving heat, filtering, washing, and collecting a filter cake; and step two, adding the filter cake obtained in the step one into purified water, uniformly stirring, adjusting the pH value to 2-3 by using a hydrochloric acid solution, decoloring by using activated carbon, filtering, adjusting the pH value by using the hydrochloric acid solution to form salt, heating and preserving heat, cooling and crystallizing, filtering, washing, and drying under reduced pressure to obtain the pure product of the trihexyphenidyl hydrochloride. The invention adopts the method of alkali washing and acid adjustment, can obtain the pure product of the benzhexol hydrochloride with high yield and high purity, thereby replacing the method of refining the benzhexol hydrochloride by recrystallization with organic solvent in the prior art, not only the obtained refined product has good appearance and high yield, has no organic solvent residue, and the product meets the requirement of medicinal standard, but also the process operation is simple and convenient, saves the cost, and is beneficial to the industrial production of the benzhexol hydrochloride.)
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及药物的纯化，特别涉及一种盐酸苯海索的精制方法。
背景技术
1949年盐酸苯海索已经出现在治疗帕金森临床研究中，2003年正式获得美国FDA批准，其化学名1-环己基-1-苯基-3-(1-哌啶基)-丙醇盐酸盐，结构式如下：
盐酸苯海索是一种中枢抗胆碱抗帕金森病药，作用机制为选择性阻断纹状体胆碱能神经通路，从而有利于恢复脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者的帕金森症状。
本公司盐酸苯海索合成路线大致为：3-(1-哌啶基)苯丙酮盐酸盐与格式试剂反应加成反应，再加盐酸发生水解反应，生成盐酸苯海索粗品，具体路线如下式，经过多批次液相检测均发现，在1.6min处有一个未知杂质，含量在1.0%左右，该杂质用常规溶剂或混合溶剂重结晶均达不到很好的清除效果，虽然可经过多次重结晶去除，但产品收率严重下降。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种盐酸苯海索的精制方法，本发明采用碱洗酸调的方法，能高收率、高纯度的得到盐酸苯海索纯品，从而替代现有技术采用含有机溶剂重结晶精制盐酸苯海索的方法，不仅所得精品外观好，收率高，无有机溶剂残留，产品符合药用标准要求，而且工艺操作简便，节约成本，有利于盐酸苯海索工业化生产。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种盐酸苯海索的精制方法，包括如下步骤：
步骤一，将盐酸苯海索粗品加入纯化水中搅拌均匀，碱性溶液调节pH后，保温打浆，过滤、洗涤，滤饼收集；
步骤二，将步骤一所得滤饼再加到纯化水中搅拌均匀，盐酸溶液调节pH至2~3，活性炭脱色，过滤，滤液用盐酸溶液调节pH成盐，再升温并保温，再降温析晶，过滤、洗涤、减压干燥即得盐酸苯海索纯品。
本发明的改进方案为：
步骤一中所述纯化水的重量为所述盐酸苯海索粗品重量的5~20倍，优选为8~12倍。
进一步的，步骤一中所述碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液，碳酸钾溶液、碳酸氢钠溶液。
进一步的，步骤一中所述碱性溶液的质量浓度为15%~32%.
进一步的，步骤一中所述碱性溶液调节pH至10~14，优选为11~13。
进一步的，步骤一中所述保温打浆温度为20~80℃，优选为30~60℃，时间为1~3h。
进一步的，步骤二中所述纯化水的重量为所述滤饼重量的20~60倍，优选为30~50倍。
进一步的，步骤二中活性炭脱色后，盐酸溶液调节pH至1~4，优选为1~2。
进一步的，步骤二中所述保温温度为50~100℃，优选为60~80℃，保温时间为40min~80min；所述降温析晶的温度为0~20℃，优选为5~10℃，时间为1~3h。
进一步的，步骤二中所述盐酸溶液的质量浓度为8%~25%。
本发明的有益效果为：
用本发明方法精制所得到盐酸苯海索精品外观良好，含量和收率高，产品质量符合药典要求。尤其有利的是，本发明技术方案能一次精制，即可有效去除现有技术中难以一次去除的1.6min的未知杂质，使得精制后的盐酸苯海索含量可达99.5％以上，有关物质 HPLC检测过程中1.6min杂质基本控制0.05%左右，其余单杂均小于 0.01％，摩尔收率范围达到90％以上。
本发明方法避免有机溶剂，安全系数大，操作简便，节约成本，更加易于实现工业化生产。
附图说明
图1为批号201909022的盐酸苯海索粗品的HPLC图谱；
图2为实施例1制得的盐酸苯海索精品的HPLC图谱。
具体实施方式
实施例1
将批号为201909022的盐酸苯海索粗品20g用200g纯化水搅拌均匀，15wt%氢氧化钠溶液调节pH至12，50℃下打浆2小时，过滤，纯化水洗涤滤饼至中性，再用800g纯化水搅拌均匀，8wt%盐酸溶液调节pH至2.5左右，待固体全溶后，加入适量活性炭脱色30分钟，过滤，滤液用15wt%盐酸溶液调节pH至2，升温至70℃保温1小时，再降温至5℃析晶2小时，抽滤，纯化水洗涤，75℃减压干燥至恒重即得白色固体粉末盐酸苯海索精品18.4g，收率92.2%，取样盐酸苯海索精品，采用中国药典的 HPLC 方法测定，测定方法如下：
色谱仪：Shimadzu ；
检测器：Shimadzu PDA ；
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱
测定波长：210nm
流动相：0.1%三乙胺溶液（用磷酸调节pH值至4.0）-乙腈（70：30）
流速：1.0ml/min ；
进样量：20μL；
按照上述方法，测得盐酸苯海索精品含量为99.5%，1.6min左右的未知单杂0.05%，图谱见附图2。
实施例2
将批号为201909022的盐酸苯海索粗品20g用240g纯化水搅拌均匀，氢氧化钾溶液调节pH至13，40℃下打浆2小时，过滤，纯化水洗涤滤饼至中性，再用1000g纯化水搅拌均匀，盐酸溶液调节pH至2.5左右，待固体全溶后，加入适量活性炭脱色30分钟，过滤，滤液用盐酸溶液调节pH至1，升温至80℃保温1小时，再降温至10℃析晶2小时，抽滤，纯化水洗涤，75℃减压干燥至恒重即得白色固体粉末盐酸苯海索精品，收率93.4%，按照实施例1的检测方法检测含量，含量为99.6% ，1.6min左右的单杂由0.07%。
实施例3
将批号为201909022的盐酸苯海索粗品50g用450g纯化水搅拌均匀，氢氧化钠溶液调节pH至11，30℃下打浆2小时，过滤，纯化水洗涤滤饼至中性，再用2000g纯化水搅拌均匀，盐酸溶液调节pH至2.5左右，待固体全溶后，加入适量活性炭脱色30分钟，过滤，滤液用盐酸溶液调节pH至2，升温至65℃保温1小时，再降温至8℃析晶2小时，抽滤，纯化水洗涤，75℃减压干燥至恒重即得白色固体粉末盐酸苯海索精品，收率90.3%，按照实施例1的检测方法检测含量，含量为99.7% ，1.6min左右的单杂由0.06%。
实施例4
将批号为201909022的盐酸苯海索粗品30g用330g纯化水搅拌均匀，氢氧化钾溶液调节pH至11，60℃下打浆2小时，过滤，纯化水洗涤滤饼至中性，再用900g纯化水搅拌均匀，盐酸溶液调节pH至2.5左右，待固体全溶后，加入适量活性炭脱色30分钟，过滤，滤液用盐酸溶液调节pH至2，升温至60℃保温1小时，再降温至7℃析晶2小时，抽滤，纯化水洗涤，75℃减压干燥至恒重即得白色固体粉末盐酸苯海索精品，收率94.3%，按照实施例1的检测方法检测含量，含量为99.7% ，1.6min左右的单杂由0.04%。
实施例5
将盐酸苯海索粗品100g用1200g纯化水搅拌均匀，氢氧化钾溶液调节pH至12，45℃下打浆2小时，过滤，纯化水洗涤滤饼至中性，再用4000g纯化水搅拌均匀，盐酸溶液调节pH至2.5左右，待固体全溶后，加入适量活性炭脱色30分钟，过滤，滤液用盐酸溶液调节pH至1，升温至75℃保温1小时，再降温至6℃析晶2小时，抽滤，纯化水洗涤，75℃减压干燥至恒重即得白色固体粉末盐酸苯海索精品，收率93.5%，按照实施例1的检测方法检测含量，含量为99.8%，1.6min左右的单杂由0.03%。