阅读说明：本技术 一种高纯度盐酸地芬尼多的制备方法 (Preparation method of high-purity difenidol hydrochloride ) 是由 周泽银 徐彬滨 陈雪兰 周元蓉 金秉德 朱维君 袁秀菊 王洪锋 于 2019-09-10 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种高纯度盐酸地芬尼多的制备方法。所述方法为当制备得到中间体α,α-二苯基-1-哌啶丁醇后,将其溶于丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、丁酮、乙腈或二氯甲烷的一种；然后升温至40～45℃,加入活性炭混匀搅拌0.5～1h；趁热过滤,滤液保温在40～45℃,然后以2mL/min～8mL/min的速度滴加盐酸溶液,至溶液pH为4～6,然后继续保温反应1～2h；然后降温至20～25℃保温1～2h,再降温至5～10℃搅拌2～4h,即可析出盐酸地芬尼多。本发明所述制备方法不仅简单,对于仪器设备的要求低,生产成本低,而且制备的目标产物的杂质种类少,且含量低,产物成盐摩尔收率为90％以上,纯度为99.8％以上,杂质二苯甲醇控制在0.05％以下,同时烯化物杂质控制在0.05％以下,总杂质的含量在0.1％以下。(The invention discloses a preparation method of high-purity difenidol hydrochloride. After preparing an intermediate alpha, alpha-diphenyl-1-piperidine butanol, dissolving the intermediate alpha, alpha-diphenyl-1-piperidine butanol in one of acetone, ethyl acetate, tetrahydrofuran, butanone, acetonitrile or dichloromethane; then heating to 40-45 ℃, adding active carbon, uniformly mixing and stirring for 0.5-1 h; filtering while the solution is hot, keeping the temperature of the filtrate at 40-45 ℃, then dropwise adding a hydrochloric acid solution at the speed of 2-8mL/min until the pH of the solution is 4-6, and then continuing to keep the temperature and react for 1-2 hours; and then cooling to 20-25 ℃, preserving heat for 1-2h, cooling to 5-10 ℃, and stirring for 2-4h to separate out difenidol hydrochloride. The preparation method disclosed by the invention is simple, has low requirements on instruments and equipment and low production cost, and the prepared target product has few impurity types and low content, the salifying molar yield of the product is more than 90%, the purity is more than 99.8%, the impurity of diphenylmethanol is controlled to be less than 0.05%, meanwhile, the olefine impurity is controlled to be less than 0.05%, and the content of the total impurity is less than 0.1%.)

一种高纯度盐酸地芬尼多的制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体地，涉及一种高纯度盐酸地芬尼多的制备方法。

背景技术

盐酸地芬尼多化学名为1,1-二苯基-4-(1-哌啶基)-1-丁醇盐酸盐，是眩晕停的主要成分，盐酸地芬尼多能改善椎基底动脉供血不足，扩张痉挛血管，调整前庭神经系统，抑制前庭神经系的异常冲动，抑制呕吐中枢和延脑催吐化学感受区，具有外周弱抗胆碱作用，盐酸地芬尼多被广泛的应用于抗眩晕和止吐，可用于治疗美尼尔病、耳部手术后(迷路炎)及晕动病，可改善眼球震颤，还可防治各种疾病及药物引起的眩晕或恶心、呕吐，近年来，盐酸地芬尼多的用途不断拓展，如复方丹参滴丸联合盐酸地芬尼多片治疗颈性眩晕，小柴胡汤联合盐酸地芬尼多片治疗中风后眩晕等。

公开号CN106749101A专利申请公开一种制备盐酸地芬尼多的方法，其中，S3成盐步骤主要采用加入缓冲盐，经活性炭脱色，过滤，加入盐酸将pH控制在5-6之间，在50-60℃搅拌25-35min，过滤干燥得到盐酸地芬尼多。该技术的制备方法中加入缓冲盐，可能会造成产物中无机盐超标，杂质含量较高，产物纯度降低，也不利于溶剂循环利用，同时由于采用的是醇-水体系结晶，不利于格氏反应副产物二苯甲醇的去除；其次该方法制备盐酸地芬尼多的收率偏低，增加了生产成本。

公开号CN108467372A专利申请公开盐酸地芬尼多的制备方法，其中，S3成盐步骤主要是在异丙醇中加入α,α-二苯基-1-哌啶丁醇，加热回流，冷却至37℃，滴加16wt％盐酸溶液调节pH＝3，冷却析晶，离心干燥得盐酸地芬尼多。该专利的制备采用单一溶剂异丙醇作为成盐溶剂，有利于溶剂的循环使用，但是异丙醇的粘度以及沸点可能容易导致产品中残留溶剂超标；不利于格氏副产物二苯甲醇的去除；整个精制工艺过程都没有过滤的步骤，可能导致产物中无机杂质超标，同时，无机杂质可能会对产品结晶产生影响，进而影响成品的收率、杂质含量和产物的纯度。此外该方法将溶液pH调节＝3，可能会导致烯化物产生(烯化物产生如下反应式所示)：最终导致烯化杂质的含量较多，目标产物的纯度降低。

因此，有必要提供盐酸地芬尼多的制备方法，既能够同时保证目标产物的纯度较高，杂质种类少且含量低、操作简单、便于生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高纯度盐酸地芬尼多的制备方法。本发明所述制备方法通过采用特定的溶剂，控制整个体系的pH值，以及盐酸溶液的滴加速率，从而可以有效的降低杂质二苯甲醇的含量；最后再通过梯度降温的过程，避免出现爆析的过程，保证析出的目标产物的晶体不仅晶型好，而且含有的杂质少；整个方法不仅简单、便于操作，对于仪器设备的要求低，而且制备的目标产物的杂质种类少，且含量低，成盐摩尔收率为90％以上，纯度为99.9％以上，格式反应的副产物二苯甲醇控制在0.03％以下，同时烯化物杂质控制在0.03％以下。

本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：

一种高纯度盐酸地芬尼多的制备方法，当制备得到中间体α,α-二苯基-1-哌啶丁醇后，将其溶于丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、丁酮、乙腈或二氯甲烷中的一种；然后升温至40～50℃，加入活性炭混匀搅拌0.5～1h；趁热过滤，滤液保温在40～45℃，然后以2mL/min～8mL/min的速度滴加盐酸溶液，至溶液pH为4～6，然后继续保温反应1～2h；然后降温至20～25℃保温1～2h，再降温至5～10℃搅拌2～4h，即可析出盐酸地芬尼多。

由于中间体α,α-二苯基-1-哌啶丁醇的制备过程中，加入了二苯甲醇，因此中间体α,α-二苯基-1-哌啶丁醇中还有杂质二苯甲醇，为了有效去除这一种杂质，本发明选择了特定的溶剂用于溶解中间体α,α-二苯基-1-哌啶丁醇，当采用丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、丁酮、乙腈或二氯甲烷中的一种进行溶解时，发现可以有效去除中间体α,α-二苯基-1-哌啶丁醇中的杂质二苯甲醇，从而保证制备的盐酸地芬尼多中不含有或极少含有杂质二苯甲醇。同时，采用单一的溶剂，便于溶剂回收利用，提高成盐收率，降低生产成本。

控制整个溶液体系的pH值在4～6，同时还控制盐酸溶液的滴加速度为2mL/min～8mL/min，一方面是为了有效去除目标产物中格式杂质，另一方面，是为了避免体系的pH过低，发生烯化反应。当盐酸滴加的速率过快时，则容易造成溶液体系中局部区域的pH过低，易产生烯化反应，从而导致产物中存在烯化反应的杂质。当盐酸溶液的滴加速度为2mL/min～8mL/min，可避免烯化反应的发生，减少烯化反应的杂质。

为了更好的析出盐酸地芬尼多，避免出现爆析，导致目标产物中含有较高的杂质，本发明采用了梯度降温析出目标产物的方法，即先将体系由40～45℃降温至20～25℃并保温1～2h，然后再降温至5～10℃搅拌2～4h，目标产物即可很好的析出，析出的晶体晶型好，二苯甲醇的含量低。

优选地，所述丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、丁酮、乙腈或二氯甲烷添加体积与α,α-二苯基-1-哌啶丁醇的质量比为5～8mL/g。溶剂的添加量在这一范围内时，能够保证杂质二苯甲醇能够很好的去除，同时溶剂的用量保持最小使用量，不仅保证了杂质去除效果，还降低了成本，经济性好。

优选地，所述丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、丁酮、乙腈或二氯甲烷的添加体积与α,α-二苯基-1-哌啶丁醇的质量比为6mL/g。

优选地，所述α,α-二苯基-1-哌啶丁醇溶于丙酮或乙酸乙酯。

优选地，所述盐酸溶液的滴加速度为5mL/min。

优选地，所述盐酸溶液的浓度为3～6mol/L。控制盐酸的浓度，同时是为了有效避免烯化反应的发生。

优选地，中间体α,α-二苯基-1-哌啶丁醇有如下步骤制备得到：1,3-溴氯丙烷与六氢吡啶与室温下反应，待反应结束，分离得到中间体1-(3-氯丙基)六氢吡啶；然后中间体1-(3-氯丙基)六氢吡啶与镁、碘、溴乙烷在有机溶剂中发生格式反应，然后再滴加二苯甲酮继续反应，待反应结束，分离即可制备得到α,α-二苯基-1-哌啶丁醇。

优选地，1,3-溴氯丙烷与六氢吡啶的反应质量比为：1.8～2:1；1-(3-氯丙基)六氢吡啶的分离过程为：将反应液加入碱液混匀，然后静置分层，收集上层油状物，干燥后即为中间体1-(3-氯丙基)六氢吡啶。

优选地，中间体1-(3-氯丙基)六氢吡啶发生格式反应的反应温度为70℃；α,α-二苯基-1-哌啶丁醇的分离过程为：将反应液加入冰氯化铵溶液中水解，过滤的固体，干燥后即可得到α,α-二苯基-1-哌啶丁醇。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明所述制备方法通过采用特定的溶剂，控制整个体系的pH值，以及盐酸溶液的滴加速率，从而可以有效的降低杂质二苯甲醇的含量；最后再通过梯度降温的过程，避免出现爆析的过程，保证析出的目标产物的晶体不仅晶型好，而且含有的杂质少；

整个方法不仅简单、便于操作，对于仪器设备的要求低，采用的单一溶剂，便于溶剂回收利用，提高成盐收率，降低生产成本，而且制备的目标产物的杂质种类少，且含量低，产物成盐摩尔收率为90％以上，纯度为99.9％以上，格式反应的副产物二苯甲醇控制在0.03％以下，同时烯化物杂质控制在0.03％以下，总杂控制在0.1％以下。

附图说明

图1实施例1制备的盐酸地芬尼多成品HLPC图谱

图2实施例2制备的盐酸地芬尼多成品HLPC图谱

图3实施例3制备的盐酸地芬尼多成品HLPC图谱

图4实施例4制备的盐酸地芬尼多成品HLPC图谱

图5实施例5制备的盐酸地芬尼多成品HLPC图谱

图6实施例6试验组5制备的盐酸地芬尼多成品HLPC图谱

图7对比例1制备的盐酸地芬尼多成品HLPC图谱

图8对比例3制备的盐酸地芬尼多成品HLPC图谱

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。

实施例1

一种高纯度盐酸地芬尼多的制备方法，具体过程如下：

S1.制备1-(3-氯丙基)六氢吡啶

将100g 1,3-溴氯丙烷加入反应瓶中，室温(20±5℃)搅拌下滴加54g六氢吡啶(1eq)，2-3小时滴加完毕，室温反应2小时。缓慢加入液碱(77g，33％质量分数)，加完于室温反应2小时。停搅拌，静置10～20小时分层，收集上层油状物。油状物用5g无水硫酸钠进行干燥得中间体97g 1-(3-氯丙基)六氢吡啶。

S2.制备α,α-二苯基-1-哌啶丁醇

氮气氛围下，将12g镁条加入瓶中，加入引发用40g四氢呋喃、0.5g碘、0.5g溴乙烷引发反应，引发完毕后，缓慢滴加120g中间体N-(3-氯丙基)哌啶的四氢呋喃溶液(80gN-(3-氯丙基)哌啶与40g四氢呋喃混合)，加料结束后，保温(70℃)回流30分钟，保温完毕，在保持回流温度下滴加161g二苯甲酮(0.9eq)的四氢呋喃溶液(81g二苯甲酮溶于80g四氢呋喃中)，保温反应2h。保温完毕，降温至室温。将物料倾倒入600mL冰氯化铵溶液(10％质量分数)中，水解1-2h，过滤得到类白色固体，将其置于鼓风干燥箱干燥一晚,称重123g,即为α,α-二苯基-1-哌啶丁醇。

S3.制备α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐

100gα,α-二苯基-1-哌啶丁醇中加入5倍体积量的丙酮，升高温度至40℃，搅拌溶清后，加入活性炭继续搅拌1h，趁热过滤，滤液于40-45℃条件下保温，然后以8mL/min的速度滴加3mol/l盐酸至溶液pH为4，40-45℃条件下保温搅拌1-2h，采用梯度降温，降温至20-25℃搅拌1-2h，最后降温至5-10℃搅拌2-4h，过滤干燥得类白色盐酸地芬尼多成品101.5g，其成盐摩尔收率为90.80％。成品经HPLC检测，纯度为99.98％，其格式反应的副产物二苯甲醇为0.02％，同时其烯化物杂质为0％，总杂质含量为0.02％。

实施例2

一种高纯度盐酸地芬尼多的制备方法，其中步骤S1和S2的过程同实施例1，不同之处在于步骤S3的具体过程如下：

S3.制备α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐

100gα,α-二苯基-1-哌啶丁醇中加入8倍质量体积量的丙酮，升高温度至50℃，搅拌溶清后，加入活性炭继续搅拌0.5h，趁热过滤，滤液于40-45℃条件下保温，然后以2mL/min的速度滴加6mol/l盐酸至溶液pH6，40-45℃条件下保温搅拌1-2h，采用梯度降温,降温至20-25℃搅拌1-2h，最后降温至5-10℃搅拌2-4h，过滤干燥得类白色盐酸地芬尼多成品103g，其成盐摩尔收率为92.14％。成品经HPLC检测，纯度为99.95％，其格式反应的副产物二苯甲醇为0.03％，同时其烯化物杂质为0％，总杂质含量为0.05％。

实施例3

一种高纯度盐酸地芬尼多的制备方法，其中步骤S1和S2的过程同实施例1，不同之处在于步骤S3的具体过程如下：

S3.制备α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐

100gα,α-二苯基-1-哌啶丁醇中加入6倍质量体积量的丙酮，升高温度至45℃，搅拌溶清后，加入活性炭继续搅拌0.8h，趁热过滤，滤液于40-45℃条件下保温，然后以5mL/min的速度滴加4mol/l盐酸至溶液pH5，40-45℃条件下保温搅拌1-2h，采用梯度降温,降温至20-25℃搅拌1-2h，最后降温至5-10℃搅拌2-4h，过滤干燥得类白色盐酸地芬尼多成品102g，其成盐摩尔收率为91.25％。成品经HPLC检测，纯度为100.00％，其格式反应的副产物二苯甲醇为0％，同时其烯化物杂质为0％，总杂质含量为0％。

实施例4

一种高纯度盐酸地芬尼多的制备方法，其中步骤S1和S2的过程同实施例1，不同之处在于步骤S3的具体过程如下：

S3.制备α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐

100gα,α-二苯基-1-哌啶丁醇中加入6倍质量体积量的丁醇，升高温度至45℃，搅拌溶清后，加入活性炭继续搅拌0.8h，趁热过滤，滤液于40-45℃条件下保温，然后以5mL/min的速度滴加6mol/l盐酸至溶液pH4，40-45℃条件下保温搅拌1-2h，采用梯度降温,降温至20-25℃搅拌1-2h，最后降温至5-10℃搅拌2-4h，过滤干燥得类白色盐酸地芬尼多成品101g，其成盐摩尔收率为91.24％。成品经HPLC检测，纯度为99.92％，其格式反应的副产物二苯甲醇为0.03％，同时其烯化物杂质为0.03％，总杂质含量为0.08％。

实施例5

一种高纯度盐酸地芬尼多的制备方法，其中步骤S1和S2的过程同实施例1，不同之处在于步骤S3的具体过程如下：

S3.制备α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐

100gα,α-二苯基-1-哌啶丁醇中加入6倍质量体积量的乙酸乙酯，升高温度至45℃，搅拌溶清后，加入活性炭继续搅拌0.8h，趁热过滤，滤液于40-45℃条件下保温，然后以5mL/min的速度滴加4mol/l盐酸至溶液pH6，40-45℃条件下保温搅拌1-2h，采用梯度降温,降温至20-25℃搅拌1-2h，最后降温至5-10℃搅拌2-4h，过滤干燥得类白色盐酸地芬尼多成品102.8g，其成盐摩尔收率为91.96％。成品经HPLC检测，纯度为99.91％，其格式反应的副产物二苯甲醇为0％，同时其烯化物杂质为0.03％，总杂质含量为0.09％。

实施例6

一种高纯度盐酸地芬尼多的制备方法，其中步骤S1和S2的过程同实施例3，不同之处在于步骤S3盐酸的滴加速度，其他过程参数一致。其盐酸的滴加速度，设置了一系列的试验。

试验组1为盐酸滴加速速2mL/min，试验组2为盐酸滴加速速4mL/min，试验组3为盐酸滴加速速6mL/min，试验组4为盐酸滴加速速8mL/min，试验组5为盐酸滴加速速10mL/min。

试验组1：当盐酸滴速2mL/min时，得到的类白色盐酸地芬尼多成品为为102.3g，其成盐摩尔收率为91.51％。成品经HPLC检测，纯度为99.92％，其格式反应的副产物二苯甲醇为0.02％，同时其烯化物杂质为0.02％，总杂质含量为0.08％。

试验组2：当盐酸滴速4mL/min时，得到的类白色盐酸地芬尼多成品为为101.8g，其成盐摩尔收率为91.06％。成品经HPLC检测，纯度为99.95％，其格式反应的副产物二苯甲醇为0.03％，同时其烯化物杂质为0％，总杂质含量为0.05％。

试验组:3：当盐酸滴速6mL/min时，得到的类白色盐酸地芬尼多成品为为101.6g，其成盐摩尔收率为90.9％。成品经HPLC检测，纯度为99.93％，其格式反应的副产物二苯甲醇为0.02％，同时其烯化物杂质为0.02％，总杂质含量为0.07％。

试验组4：当盐酸滴速8mL/min时，得到的类白色盐酸地芬尼多成品为为102.6g，其成盐摩尔收率为91.78％。成品经HPLC检测，纯度为99.96％，其格式反应的副产物二苯甲醇为0.03％，同时其烯化物杂质为0％，总杂质含量为0.04％。

试验组5：当盐酸滴速10mL/min时，得到的类白色盐酸地芬尼多成品为94.5g，其成盐摩尔收率为84.54％。成品经HPLC检测，纯度为99.78％，其格式反应的副产物二苯甲醇为0.04％，同时其烯化物杂质为0.12％，总杂质含量为0.22％。

试验组1-4，盐酸滴速在2-8mL/min时，烯化物杂质能控制在0.03％以下，当盐酸滴速为10mL/min时，容易产生烯化物杂质。

对比例1

一种高纯度盐酸地芬尼多的制备方法，其中步骤S1和S2的过程同实施例1，不同之处在于步骤S3的具体过程如下：

100gα,α-二苯基-1-哌啶丁醇中加入6倍质量体积量的丙酮，升高温度至45℃，搅拌溶清后，加入活性炭继续搅拌0.8h，趁热过滤，滤液于40-45℃条件下保温，然后以5mL/min的速度滴加4mol/l盐酸至溶液pH6，40-45℃条件下保温搅拌1-2h，自然降温至5-10℃搅拌2-4h，过滤干燥得类白色盐酸地芬尼多成品98g，其成盐摩尔收率为87.67％。

与实施例1的区别在于，步骤S3中未采用梯度降温的处理过程，而是采用的自然降温。成品经HPLC检测，纯度为99.70％，其格式反应的副产物二苯甲醇为0.15％，同时其烯化物杂质为0.06％，总杂质含量为0.3％。

对比例2

一种高纯度盐酸地芬尼多的制备方法，其中步骤S1和S2的过程同实施例3，不同之处在于步骤S3的具体过程如下：

100gα,α-二苯基-1-哌啶丁醇中加入6倍质量体积量的丙酮，升高温度至45℃，搅拌溶清后，加入活性炭继续搅拌0.8h，趁热过滤，滤液于40-45℃条件下保温，然后以5mL/min的速度滴加4mol/l盐酸至溶液pH5，40-45℃条件下保温搅拌1-2h，采用梯度降温，降温至30-35℃搅拌1-2h，降温至20-25℃搅拌1-2h，最后降温至5-10℃搅拌2-4h，过滤干燥得类白色盐酸地芬尼多成品101g，其成盐摩尔收率为90.34％。成品经HPLC检测，纯度为99.97％，其格式反应的副产物二苯甲醇为0.03％，同时其烯化物杂质为0％，总杂质含量为0.03％。

将对比例1、对比例2和实施例1至5相比较，当反应结束后，反应液自然降温时，由于温度的快速下降，导致盐酸地芬尼多的爆析，在析出的过程中，产物的晶型不均一，且容易含有较多的二苯甲醇，而当采用梯度降温处理时，则可避免出现爆析的情况，同时析出的晶型较为均一，而且其中杂质二苯甲醇的含量较低。

当梯度降温的梯度级增加时，产物的晶型均较好，且杂质二苯甲醇的含量较低，均低于0.03％，其产物的效果与实施例3相当；但是当梯度级增加时，导致整个晶体析出的周期延长，但是效果上并没有明显的提升，而周期的延长，则必然导致生产的成本上升，因此，综合考虑生产成本和效果的情况，将梯度降温的过程设置成为实施例3的过程，情况最佳。

对比例3～对比例5

一种高纯度盐酸地芬尼多的制备方法，其中步骤S1和S2的过程同实施例1，步骤S3同实施例3，不同之处在于步骤S3中采用的溶剂不同于实施例1至5。

在前期的研究和生产过程中，步骤S3中采用的溶剂通常为甲醇和乙醇，但是本发明在研究前提，采用实施例3中的制备方法，同样采用乙醇(对比例3)、甲醇(对比例4)或者异丙醇(对比例5)作为溶剂，分别进行试验，结果发现产物中二苯甲醇的杂质减少量不明显。

其中对比例3的成品经HPLC检测，纯度为99.67％，其格式反应的副产物二苯甲醇为0.26％，同时其烯化物杂质为0.02％，总杂质含量为0.33％。

其中对比例4的成品经HPLC检测，纯度为99.63％，其格式反应的副产物二苯甲醇为0.28％，同时其烯化物杂质为0.02％，总杂质含量为0.37％。

其中对比例5的成品经HPLC检测，纯度为99.58％，其格式反应的副产物二苯甲醇为0.27％，同时其烯化物杂质为0.03％，总杂质含量为0.42％。

为了提高产物的纯度，降低杂质的含量，发明人经过多次试验，意外发现将溶剂替换成为丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、丁酮、乙腈或二氯甲烷中的一种时，制备的产物中，二苯甲醇的含量明显降低，均低于0.03％，同时，烯化杂质的含量也较低，盐酸地芬尼多的纯度明显提高，从实施例1至5的产品的纯度、二苯甲醇的含量数据上即可看出，采用丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、丁酮、乙腈或二氯甲烷中的一种时，其效果明显优于对比例3至5。

上述实施例和对比例制备的成品的数据如表1所示。

表1实施例和对比例成品的检测数据

最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它

不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。