一种高纯度的奥司他韦磷酸盐的中间体5的结晶方法
阅读说明：本技术 一种高纯度的奥司他韦磷酸盐的中间体5的结晶方法 (Crystallization method of intermediate 5 of high-purity oseltamivir phosphate ) 是由 蔡福武 张颖 于 2021-07-29 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种高纯度的奥司他韦磷酸盐的中间体5的结晶方法,将5-(戊烷-3-基氧基)-7-氧代-双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的萃取液经过浓缩析出晶体,然后将晶体直接投入由烷烃类溶剂与醇类溶剂组成的混合溶剂中,升温溶解,然后降温析晶,并过滤干燥。通过本发明的结晶方法,中间体5的纯度可以达到99.7%以上,完全满足制备奥司他韦磷酸盐的要求。(The invention discloses a crystallization method of an intermediate 5 of high-purity oseltamivir phosphate, which comprises the steps of concentrating an extraction liquid of 5- (pentane-3-oxyl) -7-oxo-bicyclo [4.1.0] hept-3-ene-3-carboxylic acid ethyl ester to separate out crystals, directly putting the crystals into a mixed solvent consisting of an alkane solvent and an alcohol solvent, heating to dissolve, cooling to crystallize, filtering and drying. By the crystallization method, the purity of the intermediate 5 can reach more than 99.7 percent, and the requirement of preparing oseltamivir phosphate is completely met.)
技术领域
本发明属于精细有机合成领域，具体涉及一种高纯度的奥司他韦磷酸盐的中间体5的结晶方法。
背景技术
奥司他韦磷酸盐有多种合成路线，可由奎尼酸和莽酸等手性原料合成，也可由芳烃或芳杂环化合物为原料合成。而从莽酸为起始原料开始合成是目前公认最优也是工业化较成功的一条路线。这条合成路线首先对莽酸进行酯化，然后和三戊酮反应生成缩酮，再用甲磺酰氯保护羟基，并在四氯化钛的作用下进行还原，之后用碱处理，得到重要的中间体5，即5-(戊烷-3-基氧基)-7-氧代-双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯，结构式如下：
在整个合成过程中，中间体5是个极为重要的关键中间体，由于从莽酸开始经过五步的合成才制备出中间体5，但在这五步的合成中只有到中间体5才结晶出固体，其他的四步合成中间体均以油状物的状态投入到下一步的反应，因而带入了大量的杂质，而所有的这些杂质必须在中间体5的结晶过程中去除，否则，制备出来的中间体5不满足继续往下合成制备奥司他韦磷酸盐的厂家的质量要求。
发明内容
本发明的目的在于解决背景技术提及的问题，提供一种高纯度的奥司他韦磷酸盐的中间体5的结晶方法，即5-(戊烷-3-基氧基)-7-氧代-双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的结晶方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
首先，由莽酸开始制备中间体5的合成路线如下：
1)莽酸在氯化亚砜的作用下与乙醇进行酯化反应
2)酯化物与三戊酮反应生成缩酮
3)甲磺酰氯保护羟基
4)在四氯化钛的存在下进行还原反应
5)在碳酸氢钠的存在下进行环合反应
中间体5的结晶方法是：将中间体5的萃取液经过浓缩析出晶体，此晶体不经过过滤直接投入由烷烃类溶剂与醇类溶剂组成的混合溶剂中，升温溶解，然后降温析晶，并过滤干燥。
其中，烷烃类溶剂包括正已烷、环已烷、正庚烷等，醇类溶剂包括正丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇等，烷烃类溶剂与醇类溶剂的重量比为97％:3％至80％:20％。
升温溶解的的温度为45℃至50℃，降温析晶的温度为-10℃至5℃，干燥温度为45℃至50℃。
本发明的有益效果在于：中间体5是个极为重要的关键中间体，由于从莽酸开始经过五步的合成才制备出中间体5，但在这五步的合成中只有到中间体5才结晶出固体，其他的四步合成中间体均以油状物的状态投入到下一步的反应，因而带入了大量的杂质，而所有的这些杂质必须在中间体5的结晶过程中去除，否则，制备出来的中间体5不满足继续往下合成制备奥司他韦磷酸盐的厂家的质量要求。通过本发明的结晶方法，中间体5的纯度可以达到99.7％以上，完全满足制备奥司他韦磷酸盐的要求。
具体实施方式
首先，以莽酸为起始原料合成至中间体5
1)在干净的三口烧瓶中分别投入无水乙醇105ml、莽酸30g、氯化亚砜5ml，升温至80℃回流反应5小时，然后蒸发浓缩至剩余重量70g；2)上述浓缩液中投入无水乙醇120ml、原甲酸三乙酯30ml、三戊酮25ml的混合溶液，并于30-40℃反应3小时，然后用三乙胺将体系的PH调至7.0，并蒸发浓缩至剩余量85g；3)上述浓缩液加入醋酸异丙酯300ml，并控制温度于-10℃以下滴加甲磺酰氯35g和三乙胺30ml,滴加完毕，继续保持温度小于-10℃反应1小时，然后加入水200ml控制温度小于25℃搅拌30分钟，静置分层，分去水层，有机相蒸发浓缩至剩余量95g；4)上述浓缩液中加入二氯甲烷500ml、三乙基硅烷10ml，降温至-50℃以下，并控制温度于-50℃以下滴加四氯化钛50g，滴加完毕，继续控制温度于-50℃以下反应3小时，反应结束控制温度于25℃以下，加入水600ml，搅拌30分钟，分去水层，有机相蒸发浓缩至剩余85g；5)上述浓缩液加入乙醇180ml、水30ml、碳酸氢钠35g，升温至80℃回流反应3小时，反应结束，降温至50℃，过滤，滤除附产物，滤液中加入水60ml、环已烷650m，搅拌30分钟，萃取分层，分去水层，有机层用于下一步的结晶。
然后对中间体5进行蒸发结晶，下面通过具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
按莽酸投料量30g，将合成至中间体5的有机相进行蒸发浓缩，浓缩至剩余重量约300g，体系开始释出晶体，继续浓缩至剩余重量约130g，析出大量晶体，体系极为粘稠，停止浓缩，加入环已烷200ml、甲醇30ml，体系升温至45℃，搅拌溶清，然后降温至-10℃结晶3小时，过滤，用环已烷50ml洗涤滤饼，真空下45℃烘干3小时，得中间体5的白色粉末27.2g，纯度为99.7％。
实施例2
按莽酸投料量30g，将合成至中间体5的有机相进行蒸发浓缩，浓缩至剩余重量约300g，体系开始释出晶体，继续浓缩至剩余重量约130g，析出大量晶体，体系极为粘稠，停止浓缩，加入环已烷200ml、乙醇25ml，体系升温至45℃，搅拌溶清，然后降温至-5℃结晶3小时，过滤，用环已烷50ml洗涤滤饼，真空下45℃烘干3小时，得中间体5的白色粉末26.5g，纯度为99.8％。
实施例3
按莽酸投料量30g，将合成至中间体5的有机相进行蒸发浓缩，浓缩至剩余重量约300g，体系开始释出晶体，继续浓缩至剩余重量约130g，析出大量晶体，体系极为粘稠，停止浓缩，加入正庚烷250ml、乙醇25ml，体系升温至45℃，搅拌溶清，然后降温至-10℃结晶3小时，过滤，用正庚烷50ml洗涤滤饼，真空下45℃烘干3小时，得中间体5的白色粉末25.5g，纯度为99.3％。
实施例4
按莽酸投料量30g，将合成至中间体5的有机相进行蒸发浓缩，浓缩至剩余重量约300g，体系开始释出晶体，继续浓缩至剩余重量约130g，析出大量晶体，体系极为粘稠，停止浓缩，加入正已烷200ml、甲醇15ml，体系升温至45℃，搅拌溶清，然后降温至-10℃结晶3小时，过滤，用正已烷50ml洗涤滤饼，真空下45℃烘干3小时，得中间体5的白色粉末27.6g，纯度为99.8％。
实施例5
按莽酸投料量30g，将合成至中间体5的有机相进行蒸发浓缩，浓缩至剩余重量约300g，体系开始释出晶体，继续浓缩至剩余重量约130g，析出大量晶体，体系极为粘稠，停止浓缩，加入正已烷200ml、甲醇15ml，体系升温至45℃，搅拌溶清，然后降温至-10℃结晶3小时，过滤，用正已烷50ml洗涤滤饼，真空下45℃烘干3小时，得中间体5的白色粉末27.6g，纯度为99.8％。
实施例6
按莽酸投料量30g，将合成至中间体5的有机相进行蒸发浓缩，浓缩至剩余重量约300g，体系开始释出晶体，继续浓缩至剩余重量约130g，析出大量晶体，体系极为粘稠，停止浓缩，加入正已烷200ml、乙醇20ml，体系升温至45℃，搅拌溶清，然后降温至-5℃结晶3小时，过滤，用正已烷50ml洗涤滤饼，真空下45℃烘干3小时，得中间体5的白色粉末26.3g，纯度为99.5％。
实施例7
按莽酸投料量30g，将合成至中间体5的有机相进行蒸发浓缩，浓缩至剩余重量约300g，体系开始释出晶体，继续浓缩至剩余重量约130g，析出大量晶体，体系极为粘稠，停止浓缩，加入正庚烷250ml、甲醇25ml，体系升温至45℃，搅拌溶清，然后降温至-10℃结晶3小时，过滤，用正庚烷50ml洗涤滤饼，真空下45℃烘干3小时，得中间体5的白色粉末26.1g，纯度为99.5％。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。