阅读说明：本技术 一种氟叠氮取代的四元杂环化合物的制备和应用 (Preparation and application of fluorine azide substituted quaternary heterocyclic compound ) 是由 毕锡和 宁永泉 张欣宇 于 2019-09-30 设计创作，主要内容包括：本发明涉及药物中间体技术领域,尤其涉及一种氟叠氮取代的四元杂环的制备方法和应用。本发明提供的具有式Ⅰ所示结构氟叠氮取代的四元杂环可作为偕二甲基和羰基官能团的替代物以改善有机分子的生物学性质,并且也可作为潜在的氟胺化四元杂环的载体。本发明还提供了所述氟叠氮取代的四元杂环的制备方法,所述制备方法的具体过程是将具有式Ⅱ所示结构的烯基叠氮类化合物、氧化剂、氟源和溶剂混合,进行反应,得到氟叠氮取代的四元杂环。所述制备方法所用原料简便易得,操作简单、反应高效,可实现工业化合成。(The invention relates to the technical field of drug intermediates, in particular to a preparation method and application of a fluorine azide substituted quaternary heterocycle. The fluorine azide substituted quaternary heterocycle with the structure shown in the formula I can be used as a substitute of a gem-dimethyl functional group and a carbonyl functional group to improve the biological property of an organic molecule, and can also be used as a carrier of a potential fluorine aminated quaternary heterocycle. The invention also provides a preparation method of the fluorine azide substituted quaternary heterocyclic ring, which comprises the specific process of mixing the alkenyl azide compound with the structure shown in the formula II, an oxidant, a fluorine source and a solvent for reaction to obtain the fluorine azide substituted quaternary heterocyclic ring. The preparation method has the advantages of simple and easily obtained raw materials, simple operation, high reaction efficiency and realization of industrial synthesis.)

一种氟叠氮取代的四元杂环化合物的制备和应用

技术领域

本发明涉及药物中间体技术领域，尤其涉及一种氟叠氮取代的四元杂环化合物及其制备和应用。

背景技术

随着氟化有机分子在生命科学和材料科学领域的应用越来越多，有机氟化物的合成有效性逐渐成为现代有机化学面临的重要挑战。基于芳基碘 (I-III)催化的烯烃的氧化氟官能化反应已经成为将双键转化为各种氟化烷基化合物的高效手段。该方法中最重要的进步之一是能够以有效的方式构建各种饱和氟化杂环化合物，例如饱和三元、五元、六元和七元杂环((a)Mennie,K. M.,Banik,S.M.,Reichert,E.C.&Jacobsen,E.N.J.Am.Chem.Soc.2018,140,4797-4802.(b)Wu,T., Yin,G.&Liu,G.J.Am.Chem.Soc.2009,131,16354-16355.(c)Yuan,W.&Szabó,K.J.Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,8533-8537.(d)Lozano,O.,Blessley,G.,del Campo,T.M.,Thompson,A.L.,Giuffredi,G.T., Bettati,M.,Walker,M.,Borman,R.&Gouverneur,V.Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,8105-8109.)。然而，这种策略尚未应用于饱和氟化四元杂环的构建。饱和四元杂环如：氧杂环丁烷和氮杂环丁烷是多种酶抑制剂，抗病毒药物、杀虫剂和天然产物的重要结构骨架((a)Burkhard,J.A.,Wuitschik,G.,Rogers-Evans,M.,Müller,K.&Carreira,E.M.Angew. Chem.Int.Ed.2010,49,9052-9067.(b)Bull,J.A.,Croft,R.A.,Davis,O.A.,Doran,R.&Morga,K.F. Chem.Rev.2016,116,12150-12233.)。考虑到这些结构单元的重要性，饱和四元杂环及其氟化衍生物的有效合成将为药物制剂和天然产物全合成提供有效手段。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氟叠氮取代的四元杂环化合物及其制备和应用。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种氟叠氮取代的四元杂环化合物，具有式Ⅰ所示结构：

式Ⅰ中，R¹～R⁴独立地为取代或未取代的芳基、取代或未取代的C_1～15的烷基、取代或未取代的C_1～10杂烷基、取代或未取代的C_2～10的烯基、取代或未取代的C_3～10的炔基、取代或未取代的C_1～10的烷氧基、-H、-S、-O、-N 或-B；

当所述R¹～R⁴独立地为取代或未取代的芳基时，所述取代或未取代的芳基为取代或未取代的苯基、取代或未取代的C₅-C₁₀杂芳基或取代或未取代的 C₁₀-C₁₆稠芳基；

所述R¹～R⁴中的取代基团为C_1～8的烷基、C_1～8的氟烷基、C_1～4的烷氧基、 -NR₃、-NO₂、-CX₃、-CN、-SO₃H、-CHO、-COR、-COOH、-S(＝O)₂-R、-COR、 -X和-COOR中的一种或几种。

所述X为O、S、NH、NR。所述R为C_1～8的烷基、C_1～8的氟烷基、C_1～4的烷氧基、-NR₃、-NO₂、-CX₃、-CN、-SO₃H、-CHO、-COR、-COOH、-S(＝O)₂-R、 -COR、-X和-COOR中的一种；所述R为烷基或芳基；所述X为Cl、Br或F。

当所述取代或未取代的芳基为取代或未取代的C₅-C₁₀杂芳基时所述杂芳基中的杂原子为O、S和N中的一种或几种；

所述杂原子的个数为1～3。

所述当所述取代或未取代的芳基为取代或未取代的C₁₀-C₁₆稠芳基时，所述稠芳基为萘基、蒽基或菲基。

所述氟叠氮取代的四元杂环为：

本发明还提供了所述氟叠氮取代的四元杂环化合物的制备方法，包括以下步骤：

将具有式Ⅱ所示结构的烯基叠氮类化合物、氧化剂、氟源和溶剂混合，进行反应，得到氟叠氮取代的四元杂环化合物；所述X为OH，NHR，SH；

优选的，所述氧化剂为双氧水、叔丁基过氧化氢、2，3-二氯-5,6-二氰对苯醌、硝酸铈铵、过氧苯甲酸叔丁酯、间氯过氧苯甲酸、双叔丁基过氧化物、碘苯二乙酸、乙酸碘、亚碘酰苯、高价碘试剂、过硫酸钾、高锰酸钾、硝酸盐、次氯酸钾和高氯酸钾中的一种或几种。

优选的，所述氟源为1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)、N-氟代双苯磺酰胺、1-氟-3,3-二甲基-1,2-苯并碘氧杂戊环、三乙胺三氢氟酸盐、氟化氢吡啶盐酸盐、N,N-二甲基丙脲氟化氢络合物、二氟化碘苯、二氟化碘苯衍生物、三氟化硼***和氟化金属盐中的一种或几种。

优选的，所述溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。

优选的，所述具有式Ⅱ所示结构的烯基叠氮类化合物、氧化剂和氟源的摩尔比为1：(1～2)：(5～7)；

所述反应的温度为-78～80℃，所述反应的时间为1～24h。

本发明还提供了上述方案所述的氟叠氮取代的四元杂环化合物或由上述方案所述的制备方法制备得到的氟叠氮取代的四元杂环化合物作为合成多种药物、生物活性分子和天然产物前驱体的应用。

本发明提供了具有式Ⅰ所示结构的氟叠氮取代的四元杂环化合物可作为理想的氟氨基取代的四元杂环化合物的构建前体。本发明还提供了所述氟叠氮取代的四元杂环化合物的制备方法，所述制备方法的具体过程是将具有式Ⅱ所示结构的烯基叠氮类化合物、氧化剂、氟源和溶剂混合，进行反应，得到氟叠氮取代的四元杂环化合物。所述制备方法所用原料简便易得，操作简单、反应高效，可实现工业化合成。

附图说明

图1为2a的¹H-NMR的核磁共振谱；

图2为2a的¹³C-NMR的核磁共振谱；

图3为2a的¹⁹F-NMR的核磁共振谱；

图4为2b的¹H-NMR的核磁共振谱；

图5为2b的¹³C-NMR的核磁共振谱；

图6为2b的¹⁹F-NMR的核磁共振谱；

图7为2c的¹H-NMR的核磁共振谱；

图8为2c的¹³C-NMR的核磁共振谱；

图9为2c的¹⁹F-NMR的核磁共振谱；

图10为2d的¹H-NMR的核磁共振谱；

图11为2d的¹³C-NMR的核磁共振谱；

图12为2d的¹⁹F-NMR的核磁共振谱；

图13为2e的¹H-NMR的核磁共振谱；

图14为2e的¹³C-NMR的核磁共振谱；

图15为2e的¹⁹F-NMR的核磁共振谱；

图16为2f的¹H-NMR的核磁共振谱；

图17为2f的¹³C-NMR的核磁共振谱；

图18为2f的¹⁹F-NMR的核磁共振谱；

图19为2g的¹H-NMR的核磁共振谱；

图20为2g的¹³C-NMR的核磁共振谱；

图21为2g的¹⁹F-NMR的核磁共振谱；

图22为2h的¹H-NMR的核磁共振谱；

图23为2h的¹³C-NMR的核磁共振谱；

图24为2h的¹⁹F-NMR的核磁共振谱；

图25为2i的¹H-NMR的核磁共振谱；

图26为2i的¹³C-NMR的核磁共振谱；

图27为2i的¹⁹F-NMR的核磁共振谱。

具体实施方式

实施例1

氟叠氮取代的四元杂环化合物2a的制备：

在搅拌的条件下，将2.5mmol氟化氢吡啶盐酸盐(Py·HF)、0.6mmol 碘苯二乙酸(PIDA)和5mL二氯甲烷混合后，加入0.5mmol烯基叠氮化合物1a，在-40℃下反应，减压蒸馏去除溶剂后，采用硅胶柱进行层析得到2a (无色液体)，产率为86％；

¹H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.64(dd,J＝13.2,7.8Hz,1H),4.50(dd,J＝ 16.2,7.8Hz,1H),2.19-2.14(m,1H),2.12-2.07(m,1H),1.95-1.90(m,1H), 1.89-1.84(m,1H),1.78-1.70(m,2H),1.65-1.56(m,2H).¹³C NMR(150MHz, CDCl3)δ104.86(d,J＝254.6Hz),102.06(d,J＝23.6Hz),75.64(d,J＝27.3 Hz),34.77(d,J＝1.5Hz),33.70(d,J＝5.3Hz),23.54,23.45.¹⁹F NMR(470 MHz,CDCl3)δ-124.60(t,J＝14.6Hz).

实施例2

氟叠氮取代的四元杂环化合物2b的制备

制备过程与实施例1相同，区别仅在于将1a替换为1b，产率为93％。

¹H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.64(dd,J＝14.4,7.8Hz,1H),4.50(dd,J＝ 17.0,7.8Hz,1H),1.85-1.79(m,4H),1.67-1.60(m,2H),1.57-1.48(m,2H), 1.46-1.33(m,2H).¹³CNMR(150MHz,CDCl3)δ105.35(d,J＝255.0Hz), 93.16(d,J＝23.4Hz),74.99(d,J＝27.3Hz),32.91(d,J＝0.9Hz),31.73(d,J＝ 7.2Hz),24.74,22.02,21.94.¹⁹F NMR(470MHz,CDCl3)δ-130.24.

实施例3

氟叠氮取代的四元杂环化合物2c的制备

制备过程与实施例1相同，区别仅在于将1a替换为1c，Py·HF的用量为5mmol、PIDA的用量为1.2mmol，产率为82％；

¹H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.58(dd,J＝13.2,7.8Hz,1H),4.45(dd,J＝ 16.8,7.8Hz,1H),2.30(d,J＝13.2Hz,1H),2.15-2.13(m,1H),1.67-1.64(m, 2H),1.44-1.37(m,2H),1.36-1.30(m,1H),1.08-0.94(m,1H),0.83(d,J＝6.6Hz, 1H).¹³C NMR(150MHz,CDCl3)δ105.41(d,J＝255.6Hz),93.18(d,J＝22.5 Hz),74.74(d,J＝28.1Hz),33.07,32.04(d,J＝6.6Hz),31.63,31.54,30.74, 21.34.¹⁹F NMR(470MHz,CDCl3)δ-128.94(t,J＝15.0Hz).

实施例4

氟叠氮取代的四元杂环化合物2d的制备

制备过程与实施例1相同，区别仅在于将1a替换为1d，产率为87％；¹H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.65(dd,J＝13.8,7.8Hz,1H),4.51(dd,J＝16.8, 7.8Hz,1H),2.39-2.37(m,1H),2.23-2.20(m,1H),1.79-1.76(m,2H),1.49-1.42 (m,2H),1.34-1.27(m,2H),1.27-1.22(m,1H),1.20-1.16(m,2H),1.12-0.99(m, 2H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl3)δ105.42(d,J＝ 255.8Hz),93.45(d,J＝22.5Hz),74.73(d,J＝27.9Hz),38.22,35.37,33.08, 32.04(d,J＝6.6Hz),29.59,29.50,20.20,14.28.¹⁹F NMR(470MHz,CDCl3)δ -129.00(t,J＝14.6Hz).

实施例5

氟叠氮取代的四元杂环化合物2e的制备

制备过程与实施例1相同，区别仅在于将1a替换为1e，Py·HF的用量为5mmol、PIDA的用量为1.2mmol，产率为80％；

¹H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.64(dd,J＝13.8,8.4Hz,1H),4.51(dd,J＝ 16.8,8.4Hz,1H),2.49-2.47(m,1H),2.32-2.29(m,1H),1.75-1.73(m,2H), 1.43-1.38(m,2H),1.25(q,J＝7.8Hz,2H),1.21-1.16(m,1H),1.15-1.05(m,2H), 0.81-0.78(m,9H).¹³C NMR(150MHz,CDCl3)δ105.47(d,J＝255.9Hz), 93.33(d,J＝22.5Hz),74.62(d,J＝27.6Hz),43.77,34.48,33.99(d,J＝1.2Hz), 32.94(d,J＝6.3Hz),32.67,24.22,24.10,23.97,8.07.¹⁹F NMR(470MHz, CDCl3)δ-129.09(t,J＝15.0Hz).

实施例6

氟叠氮取代的四元杂环化合物2f的制备

制备过程与实施例1相同，区别仅在于将1a替换为1f，Py·HF的用量为5mmol、PIDA的用量为1.2mmol，产率为72％；

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(d,J＝8.8Hz,1H),8.26(dd,J＝7.2, 1.2Hz,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.72-7.68(m,1H), 7.65-7.61(m,1H),7.58-7.54(m,1H),4.31-4.25(m,2H),4.10-4.04(m,2H).¹³C NMR(150MHz,CDCl3)δ135.48,134.26,131.31,130.79,128.96,128.93, 128.54,127.13,124.92,124.06,97.64(d,J＝250.2Hz),60.75(d,J＝30.0Hz). ¹⁹F NMR(470MHz,CDCl3)δ-113.87(p,J＝13.6Hz).

实施例7

氟叠氮取代的四元杂环化合物2g的制备

制备过程与实施例1相同，区别仅在于将1a替换为1g，Py·HF的用量为5mmol、PIDA的用量为1.2mmol，产率为64％；

¹H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.07(dd,J＝7.8,2.4Hz,1H),7.78(dd,J＝ 7.2,1.2Hz,1H),7.48-7.42(m,2H),4.43(dd,J＝14.4,10.8Hz,2H),4.22(dd,J ＝13.2,10.8Hz,2H).¹³CNMR(150MHz,CDCl3)δ137.87,135.68,134.17, 131.37,127.63,120.90,97.79(d,J＝259.8Hz),61.86(d,J＝30.5Hz).¹⁹F NMR (470MHz,CDCl3)δ-114.60(p,J＝14.1Hz).

实施例8

氟叠氮取代的四元杂环化合物2h的制备

制备过程与实施例1相同，区别仅在于将1a替换为1h，Py·HF的用量为5mmol、PIDA的用量为1.2mmol，产率为95％；

¹H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.67-7.64(m,2H),7.50-7.47(m,2H),4.12 (dd,J＝14.4,10.8Hz,2H),4.00(dd,J＝12.6,10.8Hz,2H),2.47(s,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl3)δ139.74,134.68,134.17,129.23,128.49,125.36, 97.57(d,J＝250.4Hz),61.41(d,J＝29.9Hz),21.34.¹⁹F NMR(470MHz, CDCl3)δ-113.82(p,J＝13.6Hz).

实施例9

氟叠氮取代的四元杂环化合物2i的制备

制备过程与实施例1相同，区别仅在于将1a替换为1i，Py·HF的用量为5mmol、PIDA的用量为1.2mmol，产率为86％；

¹H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz, 2H),4.09(dd,J＝15.0,10.8Hz,2H),3.98(dd,J＝12.6,10.8Hz,2H),2.47(s, 3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl3)δ144.96,131.19,130.02,128.29,97.56(d,J ＝250.4Hz),61.38(d,J＝29.9Hz),21.63.¹⁹F NMR(470MHz,CDCl3)δ -113.78(p,J＝13.6Hz).

由以上实施例可知，本发明提供的具有式Ⅰ所示结构的氟叠氮取代的四元杂环化合物的制备方法所用原料简便易得，操作简单、反应高效，可实现工业化合成。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。