阅读说明：本技术 一种二氢吡啶酮化合物及制备方法和应用 (Dihydropyridone compound, preparation method and application thereof ) 是由 不公告发明人 于 2019-10-24 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种二氢吡啶酮化合物,从黄皮的叶子中提取而成。提取的步骤包括：将黄皮的叶子与水加热；向水溶液中加入有机溶剂进行萃取,取有机相；将有机相用碱液洗涤；将碱液洗涤后的有机相通过离子交换树脂；用强极性有机溶剂对离子交换树脂进行提取,得到粗溶液；将粗溶液浓缩,并过柱分离。所得二氢吡啶酮化合物在黄叶中的含量约为0.008-0.01wt％的黄叶的量,是更容易实现工业化量产的临床药物的备选物质。其治疗健忘症的效果比目前的同类型药物吡咯烷基酰胺的效果更为显著,与1-甲基-3-羟基-4,5-二苯基-3,4-二氢吡啶-2-酮效果相当。有望成为用于临床治疗的新一代药物。所得的二氢吡啶酮化合物还能进行亲水基或烷基化改性,从而生成一系列二氢吡啶酮的衍生物。(The invention relates to a dihydropyridone compound which is extracted from leaves of clausena lansium. The extraction steps comprise: heating leaves of Clausena lansium with water; adding an organic solvent into the aqueous solution for extraction, and taking an organic phase; washing the organic phase with an alkali solution; passing the organic phase washed with the alkali liquor through ion exchange resin; extracting the ion exchange resin by using a strong polar organic solvent to obtain a crude solution; the crude solution was concentrated and separated on a column. The obtained dihydropyridone compound is a candidate substance of clinical drugs which can be easily produced in industrial quantities, with the content of the obtained dihydropyridone compound in yellow leaves being about 0.008-0.01 wt%. The effect of the compound on treating amnesia is more obvious than that of the current similar medicine pyrrolidinyl amide and is equivalent to that of 1-methyl-3-hydroxy-4, 5-diphenyl-3, 4-dihydropyridine-2-ketone. Is expected to become a new generation of medicine for clinical treatment. The obtained dihydropyridone compound can also be modified by hydrophilic group or alkylation, thereby generating a series of derivatives of dihydropyridone.)

一种二氢吡啶酮化合物及制备方法和应用

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种二氢吡啶酮化合物及制备方法及其应用。

背景技术

二氢吡啶酮类化合物广泛存在于天然药物中，具有重要的生物学意义和研究价值。如包 含六元二氢吡啶酮的化合物UK224671具有神经激素2受体拮抗作用；β-二氢吡啶酮类抗生 素包括青霉素、头孢菌素、单二氢吡啶酮环类等，具有杀菌的作用，广泛应用于临床治疗和 抗菌化疗中，对于癌症、神经性疾病、脑血管疾病也有一定的预防和治疗作用。二氢吡啶酮 类化合物多数是从天然植物中提炼而成，如S.Johns等人在1967年就从黄皮属植物中提取出 了两种直链二氢吡啶酮类的物质。

在现有技术中，有人报道从黄皮的叶子中提取了一种新的二氢吡啶酮类化合物1-甲基-3- 羟基-4,5-二苯基-3,4-二氢吡啶-2-酮，发现其在动物实验中显示出优异的大脑缺氧保护作用和 抗遗忘作用；且即使在大剂量使用时，动物行为也无任何显著的变化，证明其对动物的副作 用和毒性较低。其有望作为一种新的临床药物，代替吡咯烷基乙酰胺。

然而，1-甲基-3-羟基-4,5-二苯基-3,4-二氢吡啶-2-酮的缺陷在于，黄叶中提取量很少，通 常仅占0.001-0.002wt％的黄叶的量。因此需要大量的原料，才能确保量产。这样所耗费资源 巨大，而且成本较高。

发明内容

本发明目的在于提供一类新的具有药用价值的二氢吡啶酮化合物及其衍生物的制备方法 和用途，用于治疗人类健忘，为该类疾病提供更多的药物选择途径。该二氢吡啶酮化合物的 效果与1-甲基-3-羟基-4,5-二苯基-3,4-二氢吡啶-2-酮相当，但是在黄叶中的含量却显著高于1- 甲基-3-羟基-4,5-二苯基-3,4-二氢吡啶-2-酮，含量约为0.008-0.01wt％的黄叶的量，从而是更容 易实现工业化量产的临床药物的备选物质。

本发明的一个目的在于提供一种二氢吡啶酮化合物，由如下化学通式表示：

其中，R选自氢原子，或C1-C22的烷基，X选自氢原子、羟基、羧基、卤素原子、硝 基、氨基、氰基或烷氧基。

进一步地，一种二氢吡啶酮化合物，其中，R为氢原子，X为氢原子。

本发明的另外一个目的在于提供一种R为氢原子、X为氢原子的二氢吡啶酮化合物的制 备方法，包括如下步骤：

(1)将黄皮的叶子与水加热；

(2)向水溶液中加入有机溶剂进行萃取，取有机相；

(3)将有机相用碱液洗涤；

(4)将碱液洗涤后的有机相通过离子交换树脂；

(5)用强极性有机溶剂对离子交换树脂进行提取，得到粗溶液；

(6)将粗溶液浓缩，并过柱分离。

进一步地，一种二氢吡啶酮化合物的制备方法，其中，所述步骤(1)的加热温度为60-80℃。

所用加热温度不宜超过80℃，因为有可能导致二氢吡啶酮化合物长期浸泡在高温的水溶 液中发生变性，从而丧失原本所具有的效果。浸泡时间不宜超过24h。

进一步地，一种二氢吡啶酮化合物的制备方法，其中，所述步骤(2)的有机溶剂选自石 油醚、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿或甲苯。

进一步地，一种二氢吡啶酮化合物的制备方法，其中，所述步骤(3)的碱液pH为7.5-12.0。

进一步地，一种二氢吡啶酮化合物的制备方法，其中，所述步骤(5)的强极性有机溶剂 选自四氢呋喃、DMSO、DMF、甲醇、乙醇或异丙醇。

采用强极性的有机溶剂更易将附着于离子交换树脂上的二氢吡啶酮化合物洗脱出来，优 选四氢呋喃和氯仿，对于二氢吡啶酮化合物的洗脱率高达95％以上。

进一步地，一种二氢吡啶酮化合物的制备方法，其中，所述步骤(6)的过柱分离，洗脱 剂采用石油醚与二氯甲烷的混合溶剂。

石油醚与二氯甲烷的体积比为10:1-5:1，可以有效分离醋溶液中的与二氢吡啶酮化合物结 构近似的衍生物，所述结构近似的衍生物包括如下结构：

本发明的另一个目的在于提供一种二氢吡啶酮化合物在治疗健忘症的药物中的应用。

本发明所公开的二氢吡啶酮化合物，作为药物可以通过口服、鼻吸入、肠胃外给药的方 式给药于患者。用于口服时，可将其制成常规的口服制剂，如片剂、粉剂、胶囊等；制成液 体制剂如口服液、糖浆等；制成注射用的溶液或悬浮剂等；还可以制成在人体特定部位释放 的制剂。

人体对本发明所公开的二氢吡啶酮化合物的摄入量的要求是：成人摄入量是80-200mg/ 日，可以一次或分多次摄入。

本发明具有以下有益效果：本发明公开的二氢吡啶酮化合物，经小鼠的退化性遗忘测试 证明，对于人类大脑健忘症具有治疗作用，其治疗效果比目前用于大脑恢复和健忘症治疗的 相关药物吡咯烷基酰胺的效果更为显著，与1-甲基-3-羟基-4,5-二苯基-3,4-二氢吡啶-2-酮效果 相当；本发明的原料为黄皮的叶子，原料价格经济且来源广泛，通过本发明所述制备方法可 以批量获得，具有工业化的潜力；所获得的提取物二氢吡啶酮，经过简单化学改性，可以生 成一系列二氢吡啶酮衍生物，从而扩大这一类物质在相关领域的研究和应用。

具体实施方式

实施例1

1-乙基-4-羟基-5-苯基-3,4-二氢吡啶-2-酮的制备

将100kg黄皮的叶子于500kg的水加热至60℃，时间为12h。然后待冷却后，向水中加 入100kg的石油醚进行萃取，取石油醚相，用0.1wt％的氢氧化钠溶液进行洗涤。然后将洗涤 后的石油醚相通过Na⁺型阳离子交换树脂柱。然后用四氢呋喃对Na⁺型阳离子交换树脂柱进行 提取，得到粗溶液。最后将粗溶液浓缩后，进行过柱分离，洗脱剂采用石油醚：二氯甲烷(10:1， v/v)，收集目标产物部分的洗脱剂，最后浓缩并用甲醇重结晶，得到淡黄色产物9.67g。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.26(m，3H),2.25(d,1H),3.96(m,2H),4.58(d,2H), 6.78(d,2H),7.28(m,3H),7.22(s,1H)，7.58(m,-OH的活泼H)。

HRMS测试C₁₃H₁₅O₂N([M⁺H]⁺)理论值:217.11,实测值:217.02。

实施例2

1-乙基-4-羟基-5-苯基-(2-硝基)-3,4-二氢吡啶-2-酮的制备

将实施例1中所得的1-乙基-4-羟基-5-苯基-3,4-二氢吡啶-2-酮(10g，0.046mmol)，冰浴 下溶于100ml的浓硝酸中，经反应36h后，将混合物倒入1L水中，将液相过滤后收集固体， 所得固体进行过柱分离，洗脱剂采用石油醚：二氯甲烷(10:1，v/v)，最后所得产物用甲醇重 结晶，得到黄色产物8.9g，产率＝74％。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.26(m，3H),2.25(d,1H),3.96(m,2H),4.58(d,2H), 6.78(d,2H),7.29(m,1H),7.22(s,1H)，7.58(m,-OH的活泼H),8.14(m,1H)。

HRMS测试C₁₃H₁₄O₄N₂([M⁺H]⁺)理论值:262.10,实测值:262.22。

实施例3

1-乙基-4-羟基-5-苯基-(3-溴)-3,4-二氢吡啶-2-酮的制备

将实施例1中所得的1-乙基-4-羟基-5-苯基-3,4-二氢吡啶-2-酮(10g，0.046mmol)，冰浴 下溶于100ml的四氢呋喃中，加入N-溴代丁二酰亚胺(16.3g，0.092mmol)，经反应48h后， 将混合物倒入1L水中，将液相过滤后收集固体，所得固体进行过柱分离，洗脱剂采用石油醚： 二氯甲烷(12:1，v/v)，最后所得产物用甲醇重结晶一次，得到黄色产物10.1g，产率＝65％。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.26(m，3H),2.25(d,1H),3.96(m,2H),4.58(d,2H), 6.78-6.82(d,3H),7.22(s,1H)，7.58(m,-OH的活泼H)，8.14(m,1H)。

HRMS测试C₁₃H₁₄BrO₂N([M⁺H]⁺)理论值:294.00,实测值:294.05。

实施例4

1-乙基-4-丁氧基-5-苯基-3,4-二氢吡啶-2-酮的制备

将实施例1中所得的1-乙基-4-羟基-5-苯基-3,4-二氢吡啶-2-酮(10g，0.046mmol)，溶于 100ml的乙醇中，加入1-溴丁烷(6.85g，0.05mmol)，催化量的碳酸钾，经反应8h后，将混 合物有机相旋干，所得浓缩液进行过柱分离，洗脱剂采用石油醚：二氯甲烷(12:1，v/v)，最 后所得产物用甲醇重结晶一次，得到黄色产物11.1g，产率＝88％。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ(ppm):0.90(m,3H),1.26(m，3H),1.45(m，4H)，2.25 (d,1H),3.37(m,2H)，3.96(m,2H),4.58(d,2H),6.78-6.82(d,4H),7.22(s,1H)，7.58(m,-OH的活泼H)。

HRMS测试C₁₇H₂₃O₂N([M⁺H]⁺)理论值:273.10,实测值:273.05。

实施例5

测试实施例1-3对小白鼠退化性遗忘的影响,选择1-甲基-3-羟基-4,5-二苯基-3,4-二氢吡 啶-2-酮作为对照样1，吡咯烷基乙酰胺作为对照样2。

测试方法：把5组小鼠，每组15只，第1-3组分别口服实施例1-3的化合物，第4组口服对照样1，第5组口服对照样2，剂量均为100mg/kg。然后将5组小鼠分别置于相同的隔 室中，隔室仅有一条路从入口通向出口。在光线充足的条件下，让每只小白鼠在隔室中自由活动20min，让每只小鼠都能顺利从入口到出口。

然后在完全黑暗中，将隔室密封，并通入氧气体积含量为3.8％的氮气0.5h，仅留出口通 风，此时隔室处于缺氧环境。

然后将每只小鼠放置在隔室入口，开始计时。小鼠在缺氧的环境下会寻找出口，然后分 别测试每只小鼠从入口到出口所需时间，从而反映小鼠的退化性遗忘情况。所得结果如表1 所示。

表1不同组小白鼠从入口到出口所需平均时间

从表1中数据可以看出，第1组小鼠最快从入口找到了通向出口的路径，其速度比第4 组略快，而第5组小鼠则是最慢。上述结果表明，口服实施例1的1-乙基-4-羟基-5-苯基-3,4- 二氢吡啶-2-酮的小鼠，具有最强的抗遗忘能力，其抗遗忘效果，与对照样1的1-甲基-3-羟基 -4,5-二苯基-3,4-二氢吡啶-2-酮的抗遗忘效果相当，显著优于对照样2的吡咯烷基乙酰胺。

最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的 限制。本领域的技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行若干推演或者等同替换， 而不脱离本发明技术方案的实质和范围。