阅读说明：本技术 一种利用微反应器连续合成美拉托宁中间体的方法 (Method for continuously synthesizing melatonine intermediate by using microreactor ) 是由 张正荣 刘慧� 于 2020-04-16 设计创作，主要内容包括：一种利用微反应器连续合成美拉托宁中间体的方法,所述合成步骤如下所述：将对甲氧基苯胺(0.2M)和盐酸的水溶液冷却至0-5℃,通过管道以流速500μL/min加入微混合器中,同时,将亚硝酸钠水溶液(1M)通过相同直径管道以流速120μL/min加入微混合器中,充分混合一段时间,再进入微反应器；然后,将哌嗪甲酸乙酯(0.2M)和氢氧化钠的水溶液通过相同直径管道以流速550μL/min加入微反应器中,温度控制在0-5℃,充分反应一段时间即可合成美拉托宁中间体；本发明主要针对传统反应器合成的问题,提供一种能够连续、安全、高效地合成美拉托宁中间体的方法。(A method for continuously synthesizing a melatonine intermediate by using a microreactor comprises the following steps of cooling an aqueous solution of p-anisidine (0.2M) and hydrochloric acid to 0-5 ℃, adding the aqueous solution into a micromixer through a pipeline at a flow rate of 500 mu L/min, adding an aqueous solution of sodium nitrite (1M) into the micromixer through a pipeline with the same diameter at a flow rate of 120 mu L/min, fully mixing the aqueous solution for a period of time, then entering the microreactor, adding an aqueous solution of piperazine ethyl formate (0.2M) and sodium hydroxide into the microreactor through a pipeline with the same diameter at a flow rate of 550 mu L/min, controlling the temperature to 0-5 ℃, and fully reacting for a period of time to synthesize the melatonine intermediate.)

一种利用微反应器连续合成美拉托宁中间体的方法

技术领域

本发明涉及原料药中间体的合成技术领域，具体公开了一种利用微反应器连续合成美拉托宁中间体的方法。

背景技术

美拉托宁是人类大脑松果体分泌产生的一种吲哚类激素，其主要功效体现在维护人体自身生理节奏的昼夜节律，有利于睡眠，具有增强人体免疫力，抑制肿瘤细胞生长等作用。

美拉托宁(Melatonin)，又名褪黑素、松果体素，化学名N-乙酰基-5-甲氧基色胺，其结构式如下：

化合物III是合成美拉托宁的重要中间体，但重氮偶合反应在传统的反应器中，由于重氮化合物的活性，易生成众多副产物，使得产率较低，且分离提纯麻烦。

微反应器，是微反应器、微混合器、微换热器、微控制器、微萃取器、微化学分析等一系列的微型化工设备的统称，一般是指利用微尺寸管道和精密加工技术制造的一类反应器，其尺寸在毫米级，甚至在微米级。由于线尺度的减小，一些物理量呈指数的增加，如热交换率，压力，浓度等，这对化学反应是极其重要的，直接影响到传质传热能力，使传热传质推动了显著提高，扩大的单位体积的反应接触体积及接触量。

相较于传统反应器，微反应器线尺度的减小，带来的诸多优势，如可连续化操作，混合迅速，操作安全，占地面积小，精确物料反应时间，易放大等。故而，本发明利用微反应器进行美拉托宁重要中间体IV的连续合成。

发明内容

本发明主要针对传统反应器合成的问题，提供一种能够连续、安全、高效地合成美拉托宁中间体的方法。

本发明为实现上述目的，通过以下技术方案予以实现：一种利用微反应器连续合成美拉托宁中间体的方法，所述合成步骤如下所述：

将对甲氧基苯胺(0.2M)和盐酸的水溶液冷却至0-5℃，通过管道以流速500μL/min加入微混合器中，同时，将亚硝酸钠水溶液(1M)通过相同直径管道以流速120μL/min加入微混合器中，充分混合一段时间，再进入微反应器；然后，将哌嗪甲酸乙酯(0.2M)和氢氧化钠的水溶液通过相同直径管道以流速550μL/min加入微反应器中，温度控制在0-5℃，充分反应一段时间即可合成美拉托宁中间体。

作为本方案的进一步优化，所述美拉托宁中间体的结构式如下：

作为本方案的进一步优化，所述管道为直径0.5-1.25mm特氟龙(PTFE)，优选1.25mm特氟龙。

作为本方案的进一步优化，所述对甲氧基苯胺(0.2M)和亚硝酸钠先充分混合一段时间为5-25s，优选为20s。

作为本方案的进一步优化，所述对甲氧基苯胺和盐酸的水溶液流速为300-600μL/min，优选500μL/min。

作为本方案的进一步优化，所述亚硝酸钠(1M)水溶液的流速为100-150μL/min，优选120μL/min。

作为本方案的进一步优化，所述哌嗪甲酸乙酯(0.2M)和氢氧化钠的水溶液流速为350-750μL/min，优选550μL/min。

附图说明

图1为本发明利用微反应器进行连续合成美拉托宁中间体的方法示意图。

具体实施方式

为使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合附图对本发明作进一步详细描述。

实施例1

请参照图1，将对甲氧基苯胺(0.2M)和盐酸的水溶液冷却至0-5℃，通过0.5mm管道以流速500μL/min加入微混合器中，同时，将亚硝酸钠水溶液(1M)通过相同直径管道以流速120μL/min加入微混合器中，充分混合20s，再进入微反应器。然后，将哌嗪甲酸乙酯(0.2M)和氢氧化钠的水溶液通过相同直径管道以流速550μL/min加入微反应器中，温度控制在0-5℃，充分反应一段时间，产率为20.8％。

实施例2

请参照图1，将对甲氧基苯胺(0.2M)和盐酸的水溶液冷却至0-5℃，通过1.25mm管道以流速500μL/min加入微混合器中，同时，将亚硝酸钠水溶液(1M)通过相同直径管道以流速120μL/min加入微混合器中，充分混合20s，再进入微反应器。然后，将哌嗪甲酸乙酯(0.2M)和氢氧化钠的水溶液通过相同直径管道以流速550μL/min加入微反应器中，温度控制在0-5℃，充分反应一段时间，产率为82.6％。

实施例3

请参照图1，将对甲氧基苯胺(0.2M)和盐酸的水溶液冷却至0-5℃，通过1.25mm管道以流速500μL/min加入微混合器中，同时，将亚硝酸钠水溶液(1M)通过相同直径管道以流速120μL/min加入微混合器中，充分混合5s，再进入微反应器。然后，将哌嗪甲酸乙酯(0.2M)和氢氧化钠的水溶液通过相同直径管道以流速550μL/min加入微反应器中，温度控制在0-5℃，充分反应一段时间，产率为68.5％。

实施例4

请参照图1，将对甲氧基苯胺(0.2M)和盐酸的水溶液冷却至0-5℃，通过1.25mm管道以流速500μL/min加入微混合器中，同时，将亚硝酸钠水溶液(1M)通过相同直径管道以流速120μL/min加入微混合器中，充分混合25s，再进入微反应器。然后，将哌嗪甲酸乙酯(0.2M)和氢氧化钠的水溶液通过相同直径管道以流速550μL/min加入微反应器中，温度控制在0-5℃，充分反应一段时间，产率为79.3％。

实施例5

请参照图1，将对甲氧基苯胺(0.2M)和盐酸的水溶液冷却至0-5℃，通过1.25mm管道以流速300μL/min加入微混合器中，同时，将亚硝酸钠水溶液(1M)通过相同直径管道以流速100μL/min加入微混合器中，充分混合20s，再进入微反应器。然后，将哌嗪甲酸乙酯(0.2M)和氢氧化钠的水溶液通过相同直径管道以流速550μL/min加入微反应器中，温度控制在0-5℃，充分反应一段时间，产率为46.0％。

实施例6

请参照图1，将对甲氧基苯胺(0.2M)和盐酸的水溶液冷却至0-5℃，通过1.25mm管道以流速500μL/min加入微混合器中，同时，将亚硝酸钠水溶液(1M)通过相同直径管道以流速120μL/min加入微混合器中，充分混合20s，再进入微反应器。然后，将哌嗪甲酸乙酯(0.2M)和氢氧化钠的水溶液通过相同直径管道以流速350μL/min加入微反应器中，温度控制在0-5℃，充分反应一段时间，产率为66.7％。

实施例7

请参照图1，将对甲氧基苯胺(0.²M)和盐酸的水溶液冷却至0-5℃，通过1.²5mm管道以流速500μL/min加入微混合器中，同时，将亚硝酸钠水溶液(1M)通过相同直径管道以流速120μL/min加入微混合器中，充分混合20s，再进入微反应器。然后，将哌嗪甲酸乙酯(0.2M)和氢氧化钠的水溶液通过相同直径管道以流速750μL/min加入微反应器中，温度控制在0-5℃，充分反应一段时间，产率为75.5％。

需要说明的是，在本文中，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下。由语句“包括一个......限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素”。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。