阅读说明：本技术 一类含磺酰肼结构的4,5-二氢噻唑羧酸类衍生物及其制备方法和应用 (4, 5-dihydrothiazole carboxylic acid derivatives containing sulfonyl hydrazide structure and preparation method and application thereof ) 是由 李凤云 李�根 龚珈苧 李鑫 韩永艳 于 2019-11-07 设计创作，主要内容包括：本发明涉及通式(I)所示的一类具有杀菌活性的一类含磺酰肼结构的4,5-二氢噻唑羧酸类衍生物及其制备方法和应用,将不同取代的天然源化合物的(R)-2-芳基-4,5-二氢噻唑-4-羧酸与苯基磺酰肼进行拼接,其中R1-R10如说明书中所限定。本发明的技术效果是：发现了一类具有广谱杀菌活性的含磺酰肼结构的4,5-二氢噻唑羧酸类衍生物,是一种具有广阔应用前景的生态型杀菌剂。<Image he="315" wi="672" file="DSA0000194236850000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention relates to a 4, 5-dihydrothiazole carboxylic acid derivative containing a sulfonyl hydrazide structure and having bactericidal activity shown in a general formula (I), and a preparation method and application thereof, wherein (R) -2-aryl-4, 5-dihydrothiazole-4-carboxylic acid of different substituted natural source compounds is spliced with phenyl sulfonyl hydrazide, wherein R1-R10 are defined in the specification. The invention has the technical effects that: the 4, 5-dihydrothiazole carboxylic acid derivatives containing the sulfonyl hydrazide structure and having broad-spectrum bactericidal activity are discovered, and are ecological bactericides with wide application prospects.)

一类含磺酰肼结构的4，5-二氢噻唑羧酸类衍生物及其制备方 法和应用

技术领域

本发明涉及基于天然源的农用杀菌剂的合成技术，特别是一类含磺酰肼结构的4，5-二氢噻唑羧酸类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

天然产物是一个巨大的资源宝库，从天然资源宝库中寻找农药活性化合物，已经成为新农药创制的重要途径和研究热点。但是大多数天然产物不能完全满足作为农药的要求，需要进行结构修饰和优化。4，5-二氢噻唑羧酸类化合物是一类具有抗肿瘤，抗菌和抗病毒等多种生物活性的天然产物，在医学领域已经得到广泛的关注和研究，但是在防治农业病虫害方面的研究鲜有报道。天然源农药与传统化学合成农药相比具有明显的优势：(1)一般天然源农药在环境中较易降解；(2)具有靶标专一性，对人畜和非靶标生物相对安全；(3)作用方式独特，使病害虫难以产生抗药性；(4)来源丰富。

基于此，为了开发一类具有绿色高效的的新型生态型杀菌剂，设计合成了未见文献报道的一类含磺酰肼结构的4，5-二氢噻唑羧酸类衍生物，离体抑菌活性测试结果表明，此类衍生物对常见的植物源真菌具有较高的抑制活性。

发明内容

本发明的目的在于一类含磺酰肼结构的4，5-二氢噻唑羧酸类衍生物及其制备方法和应用，该类化合物可广泛用于制备农用杀菌剂，是一种具有广阔应用前景的新型生态型杀菌剂。该类衍生物对常见的植物源真菌具有较高的离体抑菌活性，可作为杀菌剂用于植物源真菌的防治。

本发明提供的含磺酰肼结构4，5-二氢噻唑羧酸类衍生物具有如下通式(I)：

式中：

R₁-R₁₀为氢、卤素、硝基、氰基；烷基、卤代烷基、

在上述衍生物的定义中，所用术语不论单独使用还是用在复合词中，代表如下取代基：

卤素为氟、氯、溴或碘；

烷基为直链或支链烷基；

卤代烷基为直链或支链烷基，在这些烷基上的氢原子可以部分或全部被卤原子取代。

一类含磺酰肼结构的4，5-二氢噻唑羧酸类衍生物的合成方法，如下所示：

制备步骤如下：

步骤：室温下将上述化合物2加入到有机溶剂中，然后在0℃下加入缩合剂，加毕，在0℃下搅拌0.5h后，升至室温搅拌0.5h后，重新降至0℃，然后依次将1-1.1当量的上述化合物1和1.2-1.5当量的碱加入到反应体系中，加毕，缓慢升至室温，TLC监测反应进程，待反应完成后，加入有机溶剂进行稀释，然后依次用水，稀盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，弃去水层，保留并合并有机相，加入干燥剂进行干燥，然后经柱层析纯化得到通式I化合物。反应式中各基团如上所示。

所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃。

所述缩合剂为EDCI和HOBt、EDCI和DMAP、DCC和DMAP、HBTU、CDI、PyBOP、HATU。

所述碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶。

本发明所述的一类含磺酰基结构的4，5-二氢噻唑羧酸类衍生物用于制备新型生态型杀菌剂，特别是用于植物源真菌的防治。

本发明提供的含磺酰基结构的4，5-二氢噻唑羧酸类衍生物作为活性成分配以农业可以接受的助剂组成的农药组合物用于防治植物源真菌的防治。

本发明的技术效果是：发现了一类具有广谱杀菌活性的含磺酰肼结构的4，5-二氢噻唑羧酸类衍生物，可广泛用于制备新型生态型杀菌剂，是一种具有广阔应用前景的杀菌剂。

具体实施方式

以下结合实施例来进一步说明本发明，其目的是能更好的理解本发明的内容乃体现本发明的实质性特点，因此所举之例不应视为对本发明保护范围的限制。

实施例1：

(R)-N′-(2-苯基-4，5-二氢噻唑-4-羰基)苯磺酰肼(衍生物01)的合成

1)步骤：制备(R)-N′-(2-苯基-4，5-二氢噻唑-4-羰基)苯磺酰肼

在三口圆底烧瓶中，加入到20.0mL干燥的二氯甲烷，将(R)-2-苯基-4，5-二氢噻唑-4-羧酸(1.0mmol)加入上述体系，降至0℃，用温度计监测温度，依次加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，1.20mmol)和1-羟基苯并三氮唑(HOBt，1.06mmol)，加毕，0.5h后使反应体系缓慢升至室温，室温搅拌，0.5h后重新将反应温度降至0℃，依次将苯基磺酰肼(1.0mmol)和吡啶(1.2mmol)缓慢加到上述反应体系中，加毕，缓慢升至室温，TLC监测反应，待反应结束后，加入20.0mL的二氯乙烷进行稀释，然后依次用水，1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水溶液洗涤三次，将水相弃去，合并有机相，加入无水硫酸镁进行干燥，经柱层析纯化(V_乙酸乙酯∶V_石油醚＝2∶1)得到(R)-N′-(2-苯基-4，5-二氢噻唑-4-羰基)苯磺酰肼(衍生物01)，白色固体，产率56.1％，m.p.185-186℃。

现将按照实施例1的制备方法，但采用不同的原料制备的该类衍生物01-15列入表1，¹H NMR(Bruker AV400 spectrometer using tetramethylsilane as the internalstandard)数据列入表2.

表1

表2 化合物的¹H NMR

实施例2：

利用本发明提供的衍生物(01～15)进行测试，验证对病菌的生物活性评价：

将本发明提供的任一种衍生物(01～15)溶于溶剂、水和表面活性剂，混合成为均一水相，使用时可用水稀释至任何所需的浓度，测试对象和测试方法如下：

测试方法采用菌体生长速率测定法，具体的步骤如下：首先称量3mg待测样品，并用适量的N，N-二甲基甲酰胺对待测样品进行溶解，加入含有少量吐温20乳化剂的水溶液，将上述N，N-二甲基甲酰胺溶液稀释至500μg/mL，然后在无菌条件下取1mL待测样品溶液转入培养基中，再加入9mL的培养基，轻轻地摇动培养皿，得到50μg/mL的待测样品的平板，空白对照为加入1mL无菌水的平板，然后用4mm的打孔器沿着菌丝的边缘进行菌种的切取，将切取所得到的菌种呈等边三角形摆放在平板上，每个进行3次重复，然后将培养皿放在温度为24±1℃的恒温培养箱内，等到空白对照平板上的的菌丝长至2.0-3.0cm时用游标尺量取菌丝的直径，进行计算，求出平均值，按照如下公式计算其相对离体抑菌抑制率：

上述试验的测试结果如表3所示，个别化合物离体抑菌活性相当或超过对照药百菌清和嘧菌酯。

表3 化合物的离体抑菌活性

NO.	A.S.	P.P.	C.A.	P.C.	F.G.	S.S.
							01	21.7	71.8	43.4	59.5	53.2	43.2
02	55.9	86.2	59.7	75.2	65.5	50.0
							03	32.7	66.3	50.3	48.8	56.3	32.5
04	34.8	67.9	49.5	55.3	43.7	35.6
							05	24.6	60.4	47.7	53.7	54.2	42.4
06	22.7	66.3	57.6	60.3	46.7	36.2
							07	55.2	84.8	64.2	65.7	56.9	43.5
08	31.7	63.1	48.9	48.5	37.4	31.7
							09	43.4	62.5	53.1	45.2	45.3	41.9
10	22.6	60.1	47.3	56.2	44.7	24.3
							11	6.9	50.4	27.8	36.7	34.2	54.4
12	18.6	55.2	47.8	38.9	33.5	65.3
							13	12.5	51.7	32.7	33.5	22.1	54.8
14	8.9	48.9	36.5	21.7	21.0	50.2
							15	9.5	49.4	43.1	31.8	16.8	54.2
百菌清	64.5	78.5	60.3	83.6	40.5	42.0
							嘧菌酯	38.3	45.6	12.1	31.4	94.1	93.7

A.S.：Alternaria solani(番茄早疫病菌)，P.P.：Physalospora piricola(苹果轮纹病菌)，C.A.：Cercospora Arachidicola(花生褐斑病菌)，P.C.Phytophthora capsici(辣椒疫霉菌)，F.G.：Fusarium graminearum(小麦赤霉病菌)，S.S.：Sclerotiniasclerotiorum(油菜菌核病菌)。