一种抑制肿瘤细胞药物的合成方法

文档序号：1516091 发布日期：2020-02-11 浏览：28次 >En<

阅读说明：本技术 一种抑制肿瘤细胞药物的合成方法 (Synthesis method of medicine for inhibiting tumor cells ) 是由王爱平于 2019-11-28 设计创作，主要内容包括：本发明涉及有机合成和药物技术领域,保护了一种抑制肿瘤细胞药物的合成方法。该合成方法以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料,先通过临时导向基团活化醛基邻位氢,方便氨基取代,结合[4+2]环合加成反应关环,依次在羟基上引入丙基吗啉侧链,氯化,引入氟氯苯胺侧链,最后制得吉非替尼。该合成方法改进了抑制肿瘤细胞药物吉非替尼的合成路径,减少了反应步骤,缩短了反应时间,降低了生产成本,同时也降低了体系中杂质的生成,减少了三废的排放。(The invention relates to the technical field of organic synthesis and medicines, and protects a synthesis method of a medicine for inhibiting tumor cells. The synthesis method comprises the steps of taking 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde as an initial raw material, activating aldehyde group ortho-hydrogen through a temporary guide group to facilitate amino substitution, combining [4+2] cycloaddition reaction to close a ring, sequentially introducing a propyl morpholine side chain to a hydroxyl group, chlorinating, introducing a fluorochloroaniline side chain, and finally preparing gefitinib. The synthesis method improves the synthesis route of the tumor cell inhibiting medicament gefitinib, reduces reaction steps, shortens reaction time, reduces production cost, reduces the generation of impurities in a system and reduces the discharge of three wastes.)

一种抑制肿瘤细胞药物的合成方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种抑制肿瘤细胞药物的合成方法。

背景技术

吉非替尼，又名易瑞沙，化学名：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺；分子式：C₂₂H₂₄ClFN₄O₃；分子量：447；CAS号：184475-35-2；英文化学名：N-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine。

化学结构式：

吉非替尼作为喹唑啉的衍生物，是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，可以用于治疗已经接受过化学治疗或者不能接受化疗的局部晚期非小细胞肺癌或者转移性非小细胞肺癌。

目前关于吉非替尼的合成方法有多种。专利WO9633980，以6，7-二甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮(1)作为起始原料，使用甲磺酸和L-蛋氨酸选择性脱甲基，得到6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮(2)，经过乙酰化反应得(3)，再经氯化得到(4)，3-氯-4-氟苯胺胺化得到(5)，脱乙酰化反应得(6)，该线路要使用大量的甲磺酸和L-蛋氨酸，这两种试剂几乎不可回收，反应过程中还需柱色谱分离终产品，合成线路长，环境污染大，操作复杂，总收率低，不适合工业化生产。专利WO2004024703(阿斯利康公司)，以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1)作为起始原料，首先制得3-羟基-4-甲氧基苯腈，然后经醚化、硝化、还原、水解、环合、氯化，最后与3-氯-4-氟苯胺发生胺化，获得吉非替尼。改进后的工艺虽然避免了选择性脱甲基的步骤，但是，氯代反应易产生副产物，氰基水解也较难控制，不可避免有酸的副产物，不适宜大规模工业化生产。

发明内容

针对上述现有技术问题，本发明公开了一种抑制肿瘤细胞药物吉非替尼的合成方法。本发明的技术方案：

一种抑制肿瘤细胞药物吉非替尼的合成方法，包括如下步骤：

第一步：2-氨基-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛(B)的合成

将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(A)、氨水、双(三氟甲烷磺酰基)亚胺银、三氟乙酸银、三氟乙酸、配体胺全部加入到1,2-二氯乙烷中，采用“一锅法”升温至50℃，加热反应24h。TLC监测反应完全后，反应液中加入水和二氯甲烷萃取，收集有机层，合并所得有机层；减压浓缩至无液体馏出，得浅棕色固状物即化合物B。

具体反应式如下：

第二步：6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)酮(C)的合成

将2-氨基-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛(B)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，在依次加入甲酰胺和碳酸铯，室温下搅拌2h。TLC监测反应完全后，减压蒸馏反应液得黑色糊状物，在加入乙酸乙酯先升温溶解，再冷却析晶，一段时间后抽滤，烘干滤饼得化合物C。

具体反应式如下：

第三步：7-甲氧基-6-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉-4(3H)酮(D)的合成

将6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)酮(C)加入到甲醇中，边加边搅拌，然后加入N-(3-氯丙基)吗啉、氢氧化钠，加毕升温，搅拌回流5h。反应完毕，冷却至室温下，抽滤反应液，用甲醇洗涤滤饼，滤液混合，减压蒸馏回收甲醇，蒸尽后，得黄色固体。加入乙醇，升温至45℃搅拌回流2～3h，冷却析晶，抽滤，烘干滤饼得白色固体，即化合物D。

具体反应式如下：

第四步：7-甲氧基-6-[3-吗啉丙氧基]-4-氯喹唑啉(E)的合成

将7-甲氧基-6-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉-4(3H)酮(D)加入到氯仿中，冰水浴控制温度，再将氯化亚砜滴加至反应液中，控制温度，加毕，0℃下搅拌30min，在缓慢加热至回流，反应4h后，用HPLC跟踪检测，原料反应完全后，将反应液降至室温。减压除去氯化亚砜，得到暗黄色粘稠状固体，即化合物E。

具体反应式如下：

第五步：吉非替尼(F)的合成

将7-甲氧基-6-[3-吗啉丙氧基]-4-氯喹唑啉(E)加入到异丙醇中，再将3-氯-4-氟-苯胺溶解在异丙醇中，滴加至反应液中，室温搅拌。反应结束后，向反应液中加入氢氧化钾，室温搅拌，抽滤，滤饼依次用适量异丙醇、乙醇洗涤，55℃真空干燥至恒重，得到淡米黄色粉末状固体，即为吉非替尼。

具体反应式如下：

作为优选方案，上述第一步中，所用的配体胺为间二三氟甲基苯胺。

作为优选方案，上述第一步中，醛基与配体胺结合生成临时导向基团亚胺，使得醛基邻位氢容易被取代。

作为优选方案，上述第三步中，化合物C与N-(3-氯丙基)吗啉的反应，所需的反应温度须控制在80～85℃。

作为优选方案，上述第三步中，化合物D的提纯，使用乙醇先升温溶解。在冷却析晶，产率最大的析晶温度为-10℃。

作为优选方案，上述第四步中，氯化亚砜滴加至反应液的过程放热，须冰水浴控制温度在-5～0℃。

作为优选方案，上述第四步中，化合物D与氯化亚砜的反应温度为95℃。

作为优选方案，上述的抑制肿瘤细胞药物合成方法得到化合物吉非替尼。

作为优选方案，上述得到的吉非替尼，其作用在于，和阿法替尼共同作用，用于治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌。

本发明具有的有益效果是：

该方法依旧以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，先用氨基取代醛基邻位，在通过[4+2]环合加成反应关环，然后在羟基上引入丙基吗啉侧链，氯化，引入氟氯苯胺侧链，最后制得吉非替尼。与以往技术相比，本发明简化了反应步骤，缩短了反应周期，减少了成本，减轻了对环境的污染。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行具体的说明：

本发明的合成路线如下：

实施例1

一种抑制肿瘤细胞药物吉非替尼(F)的合成方法：

(a)2-氨基-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛(B)的合成

将152g(1mol)3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(A)、70g(2mol)氨水、8g(0.02mol)双(三氟甲烷磺酰基)亚胺银、11g(0.05mol)三氟乙酸银、5.7g(0.05mol)三氟乙酸、23g(0.1mol)间二三氟甲基苯胺全部加入到500ml的1,2-二氯乙烷中，采用“一锅法”升温至50℃，加热反应24h。TLC监测反应完全后，反应液中加入500ml水和500ml二氯甲烷萃取，收集有机层，合并所得有机层；减压浓缩至无液体馏出，得浅棕色固状物即化合物B158g，摩尔收率：95％。

(b)6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)酮(C)的合成

将150g(0.9mol)2-氨基-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛(B)溶于500ml的N,N-二甲基甲酰胺中，在依次加入44g(1mol)甲酰胺和13g(0.04mol)碳酸铯，室温下搅拌2h。TLC监测反应完全后，减压蒸馏反应液得黑色糊状物，在加入200ml的乙酸乙酯先升温至60℃溶解，再冷却至室温析晶，一段时间后抽滤，烘干滤饼得化合物C185g，摩尔收率：96％。

将180g(0.93mol)的6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)酮(C)加入到400ml的甲醇中，边加边搅拌，然后加入164g(1mol)N-(3-氯丙基)吗啉、20g(0.5mol)氢氧化钠，加毕升温至85℃，搅拌回流5h。反应完毕，冷却至室温下，抽滤反应液，用100ml的甲醇洗涤滤饼，滤液混合，减压蒸馏回收甲醇，蒸尽后，得黄色固体。加入250ml乙醇，升温至45℃搅拌回流2～3h，冷却至-10℃析晶，抽滤，烘干滤饼得白色固体，即化合物D 300g，摩尔收率：98％。

(d)7-甲氧基-6-[3-吗啉丙氧基]-4-氯喹唑啉(E)的合成

将300g(0.98mol)的7-甲氧基-6-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉-4(3H)酮(D)加入到500ml氯仿中，冰水浴控制温度在-5～0℃，再将119g(1mol)氯化亚砜滴加至反应液中，保持温度，加毕，0℃下搅拌30min，在缓慢加热至95℃回流，反应4h后，用HPLC跟踪检测，原料反应完全后，将反应液降至室温。减压除去氯化亚砜，得到暗黄色粘稠状固体，即化合物E320g，摩尔收率：98％。

(e)吉非替尼(F)的合成

将320g(0.98mol)7-甲氧基-6-[3-吗啉丙氧基]-4-氯喹唑啉(E)加入到400ml异丙醇中，再将145g(1mol)3-氯-4-氟-苯胺溶解在100ml异丙醇中，滴加至反应液中，室温搅拌。反应结束后，向反应液中加入28g(0.5mol)氢氧化钾，室温搅拌，抽滤，滤饼依次用适量异丙醇、乙醇洗涤，55℃真空干燥至恒重，得到淡米黄色粉末状固体，即为吉非替尼430g，摩尔收率：99％。

实施例2

一种抑制肿瘤细胞药物吉非替尼(F)的合成方法：

(a)2-氨基-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛(B)的合成

(b)6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)酮(C)的合成

(d)7-甲氧基-6-[3-吗啉丙氧基]-4-氯喹唑啉(E)的合成

(e)吉非替尼(F)的合成

2-氨基-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛(B)的检测如下：

¹H-NMR(600MHz，DMSO)，δ/ppm:10.4(s，1H)，7.04(s，1H)，6.27(s，2H)，6.20(s，1H)，3.83(s，3H)，5.35(s，1H)。

6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)酮(C)的检测如下：

¹H-NMR(600MHz，DMSO)，δ/ppm:8.0(s，1H)，7.89(s，1H)，7.43(s，1H)，7.07(s，1H)，3.83(s，3H)，5.35(s，1H)。

7-甲氧基-6-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉-4(3H)酮(D)的检测如下：

¹H-NMR(600MHz，DMSO)，δ/ppm:12.06(s，1H)，8.0(s，1H)，7.98(s，1H)，7.44(s，1H)，7.13(s，1H)，4.11(t，J＝6.2Hz，2H)，3.9(s，3H)，3.57～3.32(d，4H)，2.43(t，J＝6.8Hz，2H)，2.37(d，J＝4.1Hz，4H)，1.92(s，2H)。

7-甲氧基-6-[3-吗啉丙氧基]-4-氯喹唑啉(E)的检测如下：

¹H-NMR(600MHz，DMSO)，δ/ppm:8.86(s，1H)，7.43(s，1H)，7.35(s，1H)，7.13(s，1H)，4.25(t，J＝5.5Hz，2H)，4.02(s，3H)，3.67(d，J＝16.0Hz，2H)，3.61(d，J＝11.7Hz，2H)，3.14(t，J＝12.2Hz，2H)，3.09～2.99(d，J＝12.5Hz，2H)，2.74～2.69d，J＝7.4Hz，2H)，2.06(s，2H)。

目标化合物吉非替尼(F)的检测如下：

¹H-NMR(600MHz，DMSO)，δ/ppm:9.52(s，1H)，8.47(d，J＝2.7Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.76～7.78(m，2H)，7.42(d，J＝8.9Hz，1H)，7.17(s，1H)，4.16(t，J＝5.5Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.56(t，J＝12.4Hz，2H)，3.51(d，J＝12.4Hz，2H)，2.48(t，J＝10.9Hz，2H)，2.46～2.42(m，2H)，2.39～2.37(d，J＝7.4Hz，2H)，1.96～1.98(m，2H)。

当然，上述说明并非是对本发明的限制，本发明也并不仅限于上述举例，本技术领域的技术人员在本发明的实质范围内所做出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。

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