阅读说明：本技术 噻奈普汀钠的合成方法 (Synthesis method of tianeptine sodium ) 是由 陈鹏 李恩民 赵国磊 于 2018-08-02 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种药物噻奈普汀钠的合成工艺,具体是以3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮-5,5-二氧化物为起始物料,通过与胺成席夫碱,还原,水解最后冻干成盐合成噻奈普汀钠的方法。该方法的起始物料稳定、易于购买,工艺简单。合成路线总体反应条件温和、实验操作简单、容易实现工业化的生产。(The invention relates to a synthesis process of a medicine, namely tianeptine sodium, in particular to a method for synthesizing tianeptine sodium by taking 3-chloro-6-methyl dibenzo [ c, f ] [1,2] thiazepine-11 (6H) -ketone-5, 5-dioxide as a starting material, forming Schiff base with amine, reducing, hydrolyzing and freeze-drying to form salt. The method has the advantages of stable starting material, easy purchase and simple process. The overall reaction condition of the synthetic route is mild, the experimental operation is simple, and the industrial production is easy to realize.)

噻奈普汀钠的合成方法

技术领域

本发明涉及一种药物噻奈普汀钠的合成工艺，具体是以3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2] 硫氮杂卓-11(6H)-酮-5,5-二氧化物为起始物料，通过与胺成席夫碱，还原，水解最后冻干成盐合成噻奈普汀钠的方法。

背景技术

噻奈普汀钠是由法国施维雅国际公司生产的治疗精神障碍的药物。化学名为 7-[(3-氯-6,11-二氢-6-甲基二苯并[c,f][1,2]-硫氮杂卓-11-基)-氨基]庚酸S,S-二 氧化物钠盐，商品名为达体朗。本品于 2001 年在国内上市，用于治疗轻、中或重度抑郁症， 神经源性和反应性抑郁症，躯体特别是胃肠道不适的焦虑抑郁症，酒精依赖病人在戒断过 程中出现的焦虑抑郁症。

现有技术是以3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基二苯并[c,f][1,2] 硫氮杂卓-5,5-二氧化物为起始原料经过取代反应、水解反应制备，该过程中水解反应与成盐反应同时进行，需要多次乙醇的重结晶才能得到固体成品，收率偏低。

本发明的目的是研制一种新的噻奈普汀钠的合成方法。该发明从路是对当前合成工艺的一种优化改进，从合成路线的选择方面，该方法选择3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓 -11(6H)- 酮 -5,5- 二氧化物为起始物料，通过通过与胺成席夫碱，还原，水解，成盐得到噻奈普汀钠。该方法的起始物料稳定、易于购买，工艺简单。合成路线总体反应条件温和、实验操作简单、容易实现工业化的生产。

本发明的实验目的通过以下技术方案实现：

第一步：化合物1的制备

该合成方法以3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮-5,5-二氧化物为起始原料，在DMF溶剂中，加入三乙胺作为碱，与7-氨基庚酸乙酯盐酸盐发生席夫碱反应。两者摩尔比为1：（1.0~1.3），反应温度控制在50~100℃。反应完毕后，酸化至PH=5~6过滤，干燥得到粗产品化合物1。

第二步：化合物2的制备

将上述化合物1溶于甲醇中，加入5%的Pd/C和甲酸铵，化合物1和5%的Pd/C的摩尔比为1：0.05；和甲酸铵的摩尔比为1：2—4。在20—30℃下还原C=N双键。反应完毕后，抽滤除杂，滤液减压浓缩，得到红褐色油状物化合物2

第三步：化合物3(噻奈普汀酸)的制备

将化合物2溶于乙醇中，加入氢氧化钠水溶液，保持PH=8-10。待反应结束后，减压出去乙醇，水相用浓盐酸调酸，二氯甲烷萃取，有机相减压浓缩后，加入无水乙醇重结晶。得到白色粉末化合物3。

第四步：噻奈普汀钠的制备

将噻奈普汀酸溶于乙醇中，加入15%的氢氧化钠水溶液，在40℃左右反应30min，加入活性炭脱色，保持搅拌2h后，冷却降温。降至室温后直接冻干成盐，产品为白色固体。

本发明的优点：

该方法的起始物料稳定、易于购买，工艺简单。合成路线总体反应条件温和、实验操作简单、容易实现工业化的生产。

四、

具体实施方式

实施例1：

7-[(3-氯-6,11-二氢-6-甲基二苯并[c,f][1,2]-硫氮杂卓-11-基)-亚氨基]庚酸乙酯S,S-二氧化物的制备：将 61.4g的 3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2] 硫氮杂卓-11(6H)-酮S,S-二氧化物和 41.5g 7-氨基庚酸乙酯游离碱加入300ml DMF中，加入20g三乙胺，加热至85±5℃反应5小时，反应完成后，冷却至室温，用1mol/L稀盐酸调 pH=5~6，过滤，少量乙醇洗涤，干燥得粗产物 77.4g。 收率：83.6%，纯度：92.7%。

实施例2：

7-{(3-氯-6,11-二氢-6-甲基二苯并[c,f][1,2] 硫氮杂卓- S,S-二氧化物-11基)氨基}庚酸乙酯的制备：将 77.0g的化合物1溶于610ml的甲醇溶液中，加入4.0g的5%的Pd/C和26.2g甲酸铵，室温下反应12小时，反应完成后，抽滤，除去Pd/C，有机相减压浓缩，得到棕色粘稠状物65.4g，纯度93.4%。

实施例3：

7-{(3-氯-6,11-二氢-6-甲基二苯并[c,f][1,2] 硫氮杂卓- S,S-二氧化物-11基)氨基}庚酸的制备： 将 65.4g的化合物2溶于200ml的乙醇溶液中，加入60ml，10%的氢氧化钠水溶液，调节PH值≥8，加热升温至50℃左右，反应2h，同时保持反应体系PH值处于大于等于8。待反应结束后，减压浓缩，除去乙醇，加入100ml水和100ml二氯甲烷萃取、加入浓盐酸，调至水相PH值成酸性，分液，收集有机相；水相再用50ml×2的二氯甲烷洗涤两次，合并有机相，减压浓缩至固体析出。向反应瓶中加入500ml的乙醇进行重结晶，待固体完全溶解后，加入3.0g的活性炭脱色。回流1h后，热抽滤，除去活性炭，滤液与0—5℃下析晶4h，抽滤。滤饼为类白色固体，即噻奈普汀酸。滤饼与60℃±0.2℃下鼓风干燥12h，得到类白色粉末46.0g，收率75.3%，化学纯度99.2%。

实施例4：

噻奈普汀钠的制备：将45.0g噻奈普汀酸与135ml的去离子水混合，搅拌并加热至50℃，体系为浑浊液将配置好的25ml 15%的氢氧化钠溶液滴加入反应体系，保持反应温度在50℃左右。搅拌至溶清。向反应体系加入2.0g活性炭，加热至75℃左右脱色。保持该温度2h后，趁热抽滤，除去活性炭。滤液冷却降温。待降至室温后，转移至冻干机中，冻干。得到白色粉末状固体噻奈普汀钠40.0g，收率88.8%，纯度99.6%。