阅读说明：本技术 一种制备2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑的方法 (Method for preparing 2-amino-5-substituted-1, 3, 4-thiadiazole ) 是由 刘玉婷 李洁 尹大伟 孙嘉希 于 2019-10-24 设计创作，主要内容包括：一种制备2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑的方法。向反应容器中加入配方量的氯化胆碱和尿素,于80℃下搅拌得无色透明溶液即低共熔溶剂DES；冷至室温,然后加入配方量的羧酸及硫代氨基脲,缓慢升温,于80℃反应,TLC监测至反应结束；将反应混合液冷至室温,然后在冰浴冷却下向混合液中加入氨水调pH值为8～9,析出固体,抽滤,滤饼用冰水洗涤,干燥,即得2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑。滤液回收得低共熔溶剂,可以重复使用。本发明方法操作简单、后处理简单、反应时间短、效率高、催化剂可回收利用、绿色环保、降低了成本、无需有机溶剂,是一种高效合成2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑的方法。(A method for preparing 2-amino-5-substituted-1, 3, 4-thiadiazole. Adding choline chloride and urea in a formula amount into a reaction container, and stirring at 80 ℃ to obtain a colorless transparent solution, namely a eutectic solvent DES; cooling to room temperature, adding the carboxylic acid and the thiosemicarbazide according to the formula ratio, slowly heating, reacting at 80 ℃, and monitoring by TLC until the reaction is finished; and cooling the reaction mixed solution to room temperature, adding ammonia water into the mixed solution under ice-bath cooling to adjust the pH value to 8-9, separating out a solid, performing suction filtration, washing a filter cake with ice water, and drying to obtain the 2-amino-5-substituted-1, 3, 4-thiadiazole. The eutectic solvent is recovered from the filtrate and can be reused. The method has the advantages of simple operation, simple post-treatment, short reaction time, high efficiency, recyclable catalyst, environmental protection, reduced cost and no need of organic solvent, and is a method for efficiently synthesizing the 2-amino-5-substituted-1, 3, 4-thiadiazole.)

一种制备2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑的方法

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种制备2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑的方法。

背景技术

1,3,4-噻二唑类化合物是一类含有S、N杂原子的五元杂环化合物，主要以2，5位上的氢被取代之后的衍生物的形式存在。因其2，5位上的活性取代基团可与众多的化合物发生化学反应，常被作为有机合成和药物化学中重要的中间体。

1,3,4-噻二唑类化合物在医药、农业、工业等领域都有广泛的应用，特别是在医药领域，其具有抗病毒、抗菌、抗焦虑、抗抑郁、抑制紧张、降低血压及抗癌等活性。一直以来，有关1,3,4-噻二唑类化合物的合成及活性研究都被受关注。

2011年，刘玉婷等采用取代苯甲酸和氨基硫脲为反应原料，三氯氧磷作为催化剂，合成了一系列的2-氨基-5-苯基-1,3,4-噻二唑衍生物，但其实验三氯氧磷毒性较大，反应过程较复杂，反应时间较长，不方便操作。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑的方法，该方法操作简单，无需有机溶剂，反应时间短，且后处理简单，产率高，纯度高。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案包括以下步骤：

1)向反应容器中加入配方量的氯化胆碱(Amol)和尿素(Bmol)，于80℃搅拌至全溶得低共熔溶剂；

2)将反应体系冷至室温后，加入配方量的羧酸(Cmol)和硫代氨基脲(Dmol)，缓慢升温，于80℃反应，TLC监测至反应结束；

3)将反应混合液冷至室温，然后在冰浴冷却下向混合液中加入氨水调pH值为8～9，析出固体，抽滤，滤饼用冰水洗涤，干燥即可得到2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑。滤液回收得到低共熔溶剂。

所述氯化胆碱的结构式为：

所述尿素结构式为：

所述步骤中，氯化胆碱：尿素：羧酸：硫代氨基脲的摩尔比为1∶(1～4)∶1∶(1.1～1.5)

所述氯化胆碱和尿素于80℃搅拌至全溶得低共熔溶剂既做溶剂，又做催化剂。

所述羧酸所述的羧酸包括C₂～C₁₀的脂肪酸、苯氧乙酸、邻氯苯氧乙酸、间氯苯氧乙酸、对氯苯氧乙酸、2,4二氯苯氧乙酸、对碘苯氧乙酸、对溴苯氧乙酸、对氟苯氧乙酸、2-硝基苯氧乙酸、对甲氧基苯氧乙酸、α-萘氧乙酸、β-萘氧乙酸、间甲基苯甲酸、邻甲基苯甲酸、对甲基苯甲酸、邻甲氧基苯甲酸、间甲氧基苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、对氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、间氨基苯甲酸、2-氟苯甲酸、2,4-二氯苯甲酸、邻氯苯甲酸、3,5-二硝基苯甲酸、对氯苯甲酸、对溴苯甲酸、间溴苯甲酸、对硝基苯甲酸、异烟酸、邻溴苯甲酸或对氟苯甲酸。

所述的步骤2)中在回流过程中用TLC监测，当羧酸的原料点消失时表示原料完全反应；所述的TLC的展开剂是体积比为1∶3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂。

所述的步骤3)中的氨水为10％的氨水溶液。

所述的2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑的取代基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、苯氧亚甲基、邻氯苯氧亚甲基、间氯苯氧亚甲基、对氯苯氧亚甲基、2,4二氯苯氧亚甲基、对碘苯氧亚甲基、对溴苯氧亚甲基、对氟苯氧亚甲基、2-硝基苯氧亚甲基、对甲氧基苯氧亚甲基、α-萘氧亚甲基、β-萘氧亚甲基、苯基、间甲基苯基、邻甲基苯基、对甲基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、对氨基苯基、邻氨基苯基、间氨基苯基、2-氟苯基、2,4-二氯苯基、邻氯苯基、3,5-二硝基苯基、对氯苯基、对溴苯基、间溴苯基、对硝基苯基、4-吡啶基、邻溴苯基或对氟苯基。

本发明反应机理：通过氯化胆碱和尿素于80℃搅拌至全溶得低共熔溶剂，用于催化对羧酸和硫代氨基脲反应制备2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑。

所述2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑类化合物的结构式为：

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

第一：本发明的方法操作简单、后处理简单；

第二：反应时间短、效率高；

第三：催化剂可回收利用、降低成本；

第四：使用本催化剂更绿色、环保；

第五：无需有机溶剂。

附图说明

附图1为2-氨基-5-甲基-1,3,4-噻二唑的红外光谱图；

附图2为2-氨基-5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑的红外光谱图；

附图3为2-氨基-5-苯基-1,3,4-噻二唑的红外光谱图；

附图4为2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的红外光谱图；

附图5为2-氨基-5-邻碘苯基-1,3,4-噻二唑的红外光谱图。

具体实施方式

本发明一种制备2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑的方法，首先氯化胆碱和尿素得低共熔溶剂，然后再在反应器中加入对羧酸和氨基硫脲，制备2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑，其反应式如下：

其中R基为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、苯氧亚甲基、邻氯苯氧亚甲基、间氯苯氧亚甲基、对氯苯氧亚甲基、2,4二氯苯氧亚甲基、对碘苯氧亚甲基、对溴苯氧亚甲基、对氟苯氧亚甲基、2-硝基苯氧亚甲基、对甲氧基苯氧亚甲基、α-萘氧亚甲基、β-萘氧亚甲基、苯基、间甲基苯基、邻甲基苯基、对甲基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、对氨基苯基、邻氨基苯基、间氨基苯基、2-氟苯基、2,4-二氯苯基、邻氯苯基、3,5-二硝基苯基、对氯苯基、对溴苯基、间溴苯基、对硝基苯基、4-吡啶基、邻溴苯基或对氟苯基。

下面结合本发明的具体实例对本发明作进一步详细说明，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

2-氨基-5-甲基-1,3,4-噻二唑的制备：

第一步，向反应容器中加入1mol氯化胆碱和2mol尿素，于80℃搅拌至全溶得低共熔溶剂；

第二步，将反应体系冷却至室温后，加入1mol乙酸和1.2mol硫代氨基脲，缓慢升温，于80℃下回流反应1h，TLC监测反应结束；

第三步，将反应混合液冷至室温，然后在冰浴冷却下用10％的氨水溶液调pH值为8～9，析出固体，抽滤，滤饼用冰水洗涤，然后重结晶，得到2-氨基-5-甲基-1,3,4-噻二唑，产率96.3％，m.p.236～239℃；滤液回收得到低共熔溶剂。

IR(KBr)ν:3324cm^-1,3100cm^-1(νN-H,s)；2939cm^-1(ν甲基C-H,s)；1618cm^-1,1520cm^-1(ν噻二唑环C＝N,s)；1445cm^-1,1376cm^-1(ν甲基C-H,w)；1022cm^-1(ν＝C-S-C＝,s)；685cm^-1(ν＝C-S-C＝,m)。

实施例2

2-氨基-5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑的合成及表征：

第一步，向反应容器中加入1mol氯化胆碱和2mol尿素，于80℃搅拌至全溶得低共熔溶剂；

第二步，将反应体系冷却至室温后，加入1mol异烟酸和1.2mol硫代氨基脲，缓慢升温，于80℃下回流反应1h，TLC监测反应结束；

第三步，将反应混合液冷至室温，然后在冰浴冷却下用10％的氨水溶液调pH值为8～9，析出固体，抽滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到2-氨基-5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑产率93.5％；m.p.245～253℃。滤液回收得到低共熔溶剂。

IR(KBr)ν:3298cm^-1(v N-H,s)；3091cm^-1,1510cm^-1,685cm^-1(v吡啶,m)；1678cm^-1,1620cm^-1(v噻二唑环C＝N,s)；1193cm^-1(δ噻二唑环,m)；1023cm^-1,742cm^-1,615cm^-1,572cm^-1,522cm^-1(v噻二唑环N-C-S,w)。

实施例3

2-氨基-5-苯基-1,3,4-噻二唑的制备：

第一步，向反应容器中加入1mol氯化胆碱和2mol尿素，于80℃搅拌至全溶得低共熔溶剂；

第二步，将反应体系冷却至室温后，加入1mol苯甲酸和1.2mol硫代氨基脲，缓慢升温，于80℃下回流反应1.5h，TLC监测反应结束；

第三步，将反应混合液冷至室温，然后在冰浴冷却下用10％的氨水溶液调pH值为8～9，析出固体，抽滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到2-氨基-5-苯基-1,3,4-噻二唑产率95.7％，m.p.231～233℃。滤液回收得到低共熔溶剂。

IR(KBr)ν:3267cm^-1,2944cm^-1(νsN-H,s)；3039cm^-1(v苯环C-H,s)；1589cm^-1,1505cm^-1,1454cm^-1(v苯环C＝C,s)；1671cm^-1,1640cm^-1(ν噻二唑环C＝N,s)；1369cm^-1(m)、1245cm^-1(m)为(νC-N)+(δN-H)；1032cm^-1,1002cm^-1,482cm^-1,(ν噻二唑环N-C-S,w)；742cm^-1,618cm^-1,(苯环上的δC-H面内弯曲震动)。

实施例4

2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备：

第一步，向反应容器中加入1mol氯化胆碱和2mol尿素，于80℃搅拌至全溶得低共熔溶剂；

第二步，将反应体系冷却至室温后，加入1mol二硫化碳和1.2mol硫代氨基脲，缓慢升温，于80℃下回流反应2h，TLC监测反应结束；

第三步，将反应混合液冷至室温，然后在冰浴冷却下用10％的氨水溶液调pH值为8～9，析出固体，抽滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑，产率96.9％；m.p.230～231℃。滤液回收得到低共熔溶剂。

IR(KBr):3267cm^-1,3077cm^-1,2944cm^-1(vas NH2,s)；2356cm^-1(v SH,s)；1671cm^-1,1640cm^-1(v噻二唑环C＝N,s)；1022cm^-1,742cm^-1,618cm^-1(ν噻二唑环N-C-S,w)；482cm^-1(ν环C-S)。

实施例5

2-氨基-5-(2-碘苯基)-1,3,4-噻二唑的制备：

第一步，向反应容器中加入1mol氯化胆碱和2mol尿素，于80℃搅拌至全溶得低共熔溶剂；

第二步，将反应体系冷却至室温后，加入1mol邻碘苯甲酸和1.2mol硫代氨基脲，缓慢升温，于80℃下回流反应2h，TLC监测反应结束；

第三步，将反应混合液冷至室温，然后在冰浴冷却下用10％的氨水溶液调pH值为8～9，析出固体，抽滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到2-氨基-5-(2-碘苯基)-1,3,4-噻二唑，产率98.9％；m.p.:200.2-203.3℃。滤液回收得到低共熔溶剂。

IR(KBr)ν:3327cm^-1,3274cm^-1(νN-H),3067cm^-1(νPh-H),1621cm^-1(νC＝N),1512cm^-1,1439cm^-1(ν芳环骨架),1278cm^-1(νC-N),1055cm^-1(νC-S-C),742cm^-1(γ1,2-Ph-H)；

DES的重复使用性

以2-氨基-5-苯基-1,3,4-噻二唑的合成为例，考察DES的重复使用性。在苯甲酸1mol、硫代氨基脲1.2mol，反应温度80℃，TLC监测至反应完全，反应完成后，将含有DES的滤液，蒸除水，即可用于下一次实验。结果见表1：

表1DES的重复使用次数对2-氨基-5-苯基-1,3,4-噻二唑产率的影响

由表1可知，DES重复使用5次，2-氨基-5-苯基-1,3,4-噻二唑的产率均在85％以上，重复使用性较好。产率稍有下降，这可能是由于DES在回收使用时略有损失所致。