阅读说明：本技术 集成式微流体喷射器芯片 (Integrated microfluidic ejector chip ) 是由 F·达普佐 S·巴塞洛 A·罗卡斯 于 2019-06-04 设计创作，主要内容包括：提供了集成式微流体喷射器芯片和使用方法。集成式微流体喷射器芯片的示例包括以参考溶液进料的第一组微流体喷射器和以样品溶液进料的第二组微流体喷射器。第一组微流体喷射器和第二组微流体喷射器设置在集成式微流体喷射器芯片上,以在传感器上打印位置接近的点的图案。(Integrated microfluidic ejector chips and methods of use are provided. An example of an integrated micro-fluid ejector chip includes a first set of micro-fluid ejectors fed with a reference solution and a second set of micro-fluid ejectors fed with a sample solution. The first set of micro-fluid ejectors and the second set of micro-fluid ejectors are arranged on an integrated micro-fluid ejector chip to print a pattern of closely located dots on the sensor.)

具体实施方式

包括表面增强拉曼光谱(surface enhanced Raman spectroscopy，SERS)传感器的等离子体传感器是用于痕量级化学检测的有力工具，但通常受到测量结果之间的显著差异的影响，从而使得量化困难。解决这一方面的方法包括在制造过程中结合参考标准或暴露多个传感器以生成足够的统计数据，但这些方法可能复杂且昂贵。

为了执行传感器校准，目标分析物的表面密度可以变化。因此，多种浓度的分配是期望的。然而，使用多个分配头来实施这一点可能会涉及更多的手动工作，并且可能不太是成本有效的。将多个浓度从单个分配头上的多个喷嘴分配到传感器区域的能力将是有用的。进一步，这将改善传感器区域上的点的对准和再现性。

本文描述的技术使用被设计有喷嘴位置和流体路线的喷墨管芯，以利用用于量化的点阵列直接使等离子体传感器(诸如表面增强拉曼光谱(surface enhanced Ramanspectroscopy，SERS)传感器)图案化。本文描述的技术不限于等离子体传感器，而是可以与其他类型的表面活性传感器一起使用，诸如荧光传感器、基于透反射的吸收传感器等。因此，可以在不使用x-y平台的情况下执行这些技术，这简化了装备和对准。

出于校准目的，期望的是分配一组不同浓度的参考溶液、分析物溶液或两者。进一步，目标分析物、校准溶液或两者的多组浓度系列可以用于确定复杂混合物的浓度。在本文描述的示例中，微流体喷射器管芯被设计成从不同的贮存器对不同组的微流体喷射器进料。进一步，这些设计可以用于打印应用中，以允许在不使用移动台或其他移动零件的情况下分配小的多色图案。

图1是根据示例的用于通过从单个微流体喷射器管芯分配各自处于不同的浓度的多个点104来校准等离子体传感器102的过程100的示意图。在本技术中，多个点104的表面分子密度由多个点104中每一个的浓度控制。在一些示例中，在被微流体喷射器分配之前，分析物溶液在微流体喷射器管芯上被稀释。分子密度根据稀释因子计算108，并用于校准传感器响应曲线110。

图2是根据示例的使用等离子体传感器102来确定校准曲线、测量分析物浓度或执行两者的系统200的图。在这个示例中，系统200从微流体喷射器芯片204上的不同微流体喷射器将多个多浓度的校准溶液中的每一个的液滴202分配到等离子体传感器102上。多种浓度的校准溶液可以从贮存器206中提供，通过分配头208中的流体通道进料到微流体喷射器芯片204。在一些示例中，有限数量的贮存器206(诸如单个校准贮存器或样品贮存器，以及单个稀释贮存器)可以用于对分配头208中或微流体喷射器芯片204本身上的混合元件进料。

在这个示例中，等离子体传感器102由平台210支撑，该平台可以用于在两个面对的位置之间旋转212等离子体传感器102。在第一位置214，等离子体传感器102面向分配系统216，包括微流体喷射器芯片204。如本文所述，微流体喷射器芯片204可以基于热喷墨技术、压电喷射器技术等。在第一位置214，不同浓度的点被应用于等离子体传感器102。

在第二位置218，等离子体传感器102被移动为面对光谱分析系统220。光谱分析系统220可以将到达和来自光谱分析系统220的光学系统224的光222聚焦在与等离子体芯片对准的成像平面上。光学系统224可以将激发照明(诸如来自激光源、单色仪、多个发LED等的照明)引导在等离子体传感器上。

系统200不限于旋转平台。在一些示例中，可以使用滑动平台。因此，形成图案的不同浓度的斑点被应用于第一位置，然后滑动平台将传感器滑动到第二位置以便进行检测。在这个示例中，可以使用螺线管将平台从第一位置移动到第二位置。

进一步，光学系统224包括光学物镜，以收集从等离子体传感器102上的点发射(例如散射)的光222，并将该光222引导到成像系统226。在各种示例中，成像系统226是具有高光谱成像能力(例如使用线扫描成像或单点光栅化)的分光计，诸如拉曼分光计或荧光计等。在其他示例中，成像系统226是可以收集整个图像的光谱数据的高光谱相机。

系统200包括用于控制和收集数据的控制系统228。控制系统228包括执行来自数据存储装置232的指令的微处理器230。微处理器230通过总线234耦接到数据存储装置232，该总线234可以是商业总线(诸如PCIe实施方式)、或者专有总线(诸如片上系统(system-on-a-chip，SoC)总线)。在一些实施例中，数据存储装置232是用于操作程序和长期存储的非易失性存储器。在其他实施例中，数据存储装置232包括用于操作程序的易失性存储器以及长期数据存储装置(诸如闪存)。

I/O系统236可以通过总线234耦接到微处理器230。I/O系统236可以用于控制致动器238，该致动器使保持等离子体传感器102的平台210旋转212。I/O系统236还耦接到分配系统216，以控制液滴202到等离子体传感器102上的分配。在这个示例中，在将液滴202分配到等离子体传感器102上之后，I/O系统236使平台210旋转，直到等离子体传感器102面对光谱分析系统220。I/O系统236用于从光谱分析系统220的成像系统226收集数据。可以包括网络接口控制器(network interface controller，NIC)240，并通过总线234将其耦接到微处理器230，以允许控制系统228和外部系统之间传递控制信息和数据242。

数据存储装置232可以包括多个代码模块，该多个代码模块包括用于引导微处理器230控制光谱分析系统220的操作的代码。在这个示例中，对准传感器模块244包括用于引导微处理器230控制致动器238旋转等离子体传感器102，例如以面向朝向分配系统216、或者面向朝向光谱分析系统220的代码。分配点模块246包括用于引导微处理器230指示对准传感器模块244旋转等离子体传感器102以面对分配系统216的代码并分配液滴以202在等离子体传感器102上形成点的代码。测量点模块248包括用于引导微处理器230指示对准传感器模块244旋转等离子体传感器102以面对光谱分析系统220，然后收集点上的光谱数据、生成校准曲线、并确定分析物的浓度的代码。

图3A是根据示例的微流体喷射器芯片302的图，该芯片包括各自喷射不同浓度的分析物的两组微流体喷射器304和306。稀释贮存器308容纳稀释溶剂，分析物贮存器310保持分析物溶液。在这个示例中，通过将贮存器308和310通过流量通道312和314流体耦接到微流体喷射器芯片302的硅基底中的槽316和318，来执行从贮存器308和310开始的路线。

从分析物贮存器310的流量通道314到稀释贮存器308的流量通道312的流体耦接件320允许分析物溶液中的一部分与稀释溶剂混合，从而形成分析物的低浓度溶液。在其他示例中，两组微流体喷射器304和306可以从槽316和318中拉动溶液，其中流量的混合比基于几何形状，例如两组微流体喷射器304和306与槽316和318之间的流体耦接件的长度和直径。在一些示例中，惯性泵嵌入流量通道中，以移动溶液并促进混合。

低浓度溶液被进料到低浓度组的微流体喷射器304的槽316，以被分配到等离子体传感器上。为了简化附图，并非低浓度组微流体喷射器304中的所有微流体喷射器322都被标记。未稀释的分析物溶液通过流量通道314进料，该流量通道将分析物贮存器310流体联接到高浓度组的微流体喷射器306的槽318。未稀释的分析物溶液然后通过高浓度组306的微流体喷射器324分配。关于低浓度组微流体喷射器304，为了简化附图，并非高浓度组微流体喷射器306中的所有微流体喷射器324都被标记。

图3B是根据示例的等离子体传感器102的图，示出了使用图3A的微流体喷射器芯片302生成的点的图案。在这个示例中，第一组点326对应于由微流体喷射器322分配的低浓度组304。第二组点328对应于高浓度组306微流体喷射器324。

用于混合溶液的系统不限于图3中示出的系统。可以使用任何数量的其他布置，包括使用各自保持一种浓度的分析物溶液的多个贮存器。其他的布置可以包括参照图4描述的布置。

图4是根据示例的包括芯片上稀释元件的微流体喷射器芯片400的图。稀释贮存器402可以形成到芯片中以保持例如用于改变分析物溶液的浓度的稀释溶剂。稀释贮存器402可以重新填充，例如使用注射器推动流体通过阀、隔膜等。稀释贮存器402可以包括第二阀，以允许多余的材料(诸如气体或流体)返回传递出稀释贮存器402，从而允许冲洗稀释贮存器402。在一些示例中，稀释贮存器402被加压以迫使流体从稀释贮存器402出来。在一个示例中，使用“吸取尖端”采样机构填充稀释贮存器402，以将材料从容器抽取到稀释贮存器402中。

稀释贮存器402可以耦接到稀释流体仪表404或流体控制装置，以控制从稀释贮存器402移动到混合室406中的流体量。稀释流体仪表404可以是微电子机械系统(microelectronic mechanical system，MEMS)阀，该微电子机械系统阀被配置成允许所计量的流体量从稀释贮存器402流到混合室406，例如，如果稀释贮存器402被加压的话。在其他示例中，稀释流体仪表404是MEMS泵，诸如基于齿轮设计的微型正排量泵、基于热喷墨设计的微流体泵或其他类型的泵。在一些示例中，稀释流体仪表404可以将这些元件与流体仪表(诸如热脉冲流体仪表，其通过流体流过时电极冷却的速度来测量流体的流量)组合。混合室406可以是主动混合室(其中使用能量相互混合两种流体)、或者被动混合室(其中两种流体之间的扩散导致混合)。

分析物贮存器408保持分析物溶液，诸如校准溶液或目标材料溶液。分析物贮存器408可以如关于稀释贮存器402所描述的那样，例如包括用于注射器填充、加压流量或吸取尖端填充等系统。

分析物贮存器408通过分析物流体仪表410与混合室406流体耦接。分析物流体仪表410可以如关于稀释流体仪表404所描述那样。

流体仪表404和410可以用于对稀释溶剂和分析物溶液的量进行配比，以调节混合室406中的浓度。在一些示例中，这是通过由流体仪表404和410控制进料到混合室406的溶液中的每一种的量来执行，例如在流体仪表是基于泵的流体控制装置的情况下。在其他示例中，流体仪表404和410通过控制流体仪表404和410中的每一个打开的时间量来控制被进料到混合室406的溶液中的每一个的量，例如在流体仪表是基于MEMS阀的流体控制装置的情况下。

混合室406将经稀释的溶液进料到微流体喷射器412。微流体喷射器412可以是热喷墨喷射器或压电喷射器，或者基于其他MEMS技术。

在一个示例中，使用图4中示出的系统，两种储备溶液被充入到贮存器402和408。将校准标准物充入到分析物贮存器404中，并将稀释溶剂加入到稀释贮存器402中。将溶液混合并进料到混合室406中，通过微流体喷射器412从该混合室分配这些溶液。在这个示例中，分析物微流体喷射器414耦接到分析物贮存器408，在不进行稀释的情况下直接分配分析物溶液。例如，体积为约10皮升至约30皮升或约20皮升(pL)的液滴被分配到传感器上的期望位置上，例如由微流体喷射器412和414分配的近侧点上。本文中描述的示例不限于微流体喷射器芯片400上的单组混合元件，或者单对微流体喷射器412和414。

图5A是根据示例的可以用于将溶液的点的图案从三个贮存器504、506和508分配到等离子体传感器102上的微流体喷射器芯片502的图。在这个示例中，第一参考贮存器504将第一参考溶液进料到槽510中，该槽510将第一参考溶液进料到第一群组微流体喷射器512。第二参考贮存器506将第二参考溶液送入槽514，该槽514将第二参考溶液进料到第二群组微流体喷射器516。测试贮存器508将测试溶液进送到槽518中，该槽518将测试溶液进料到第三群组微流体喷射器520。

图5B是根据示例的具有由图5A的微流体喷射器芯片502生成的点的图案的等离子体传感器102的图。在这个示例中，第一组点522由第一群组微流体喷射器512沉积。第二组点524由第二群组微流体喷射器516沉积。第三组点526由第三群组微流体喷射器520沉积。

等离子体传感器102上生成的点的图案的构成可以通过槽和微流体喷射器的布置来修改。这将参照图6至图9进一步讨论。

图6A是根据示例的可以用于将点的图案分配到等离子体传感器102上的微流体喷射器芯片602的图。在这个示例中，槽604对第一组微流体喷射器606进料。第二槽608对第二组微流体喷射器610进料。在这个示例中，第一组微流体喷射器606和第二组微流体喷射器610彼此对齐。因此，如图6B所示，在等离子体传感器102上产生点的线性图案，其中从第一组微流体喷射器606分配的点612与从第二组微流体喷射器610分配的点614对齐。

图7A是根据示例的可以用于将点的图案分配到等离子体传感器102上的微流体喷射器芯片702的图。在这个示例中，外部弓形槽704对第一组微流体喷射器706进料。内部弧形槽708对第二组微流体喷射器710进料。在这个示例中，第一组微流体喷射器706和第二组微流体喷射器710沿着圆的圆周彼此对齐。因此，如图7B所示，在等离子体传感器102上产生点的圆形图案，其中从第一组微流体喷射器706分配的点712沿圆的圆周与从第二组微流体喷射器710分配的点714对齐。

图8是根据示例的具有由微流体喷射器的更复杂布置形成的点的图案的等离子体传感器102的图。在这个示例中，第一组点802、第二组点804和第三组点806彼此分散放置在等离子体传感器102上。这些组点802、804和806中的每一组由从不同的贮存器进料的分散放置群组的微流体喷射器分配。

图9是根据示例的包括可以用于在等离子体传感器102上形成图案的多个分散放置的喷嘴的微流体喷射器芯片900的示意图。在这个示例中，微流体喷射器芯片900包括多个流体区，每个流体区被配置为向独立的一组微流体喷射器提供流体，例如，第一流体区902向第一组微流体喷射器904提供流体，并且最后一个流体区906向最后一组微流体喷射器908提供流体。在这个示例中，四个流体区用于在等离子体传感器102上产生分散放置的点910、912、914和916。

为了执行这个功能，流体区中的每一个可以耦接到可以位于微流体喷射器芯片900上的贮存器918。在一些示例中，贮存器918位于微流体喷射器芯片900之外，并且通过管道或其他流体耦接件耦接到微流体喷射器芯片900。虽然流体区中的每一个可以具有独立的贮存器，但是贮存器918可以在流体区之间共享，例如其中贮存器通过流体仪表920向其他流体区中的混合室922提供溶液。因此，微流体喷射器芯片900上的贮存器918的数量可以少于流体区的数量。例如，第一流体区902中的贮存器可以向第一流体区902中的流体仪表提供溶液，并向另一流体区中的流体仪表提供溶液，以产生混合物或稀释液。

流体仪表920、混合室922和微流体喷射器924如关于图4的流体仪表404和410、混合室406和微流体喷射器412和414描述那样。在一些示例中，贮存器918也位于微流体喷射器芯片900上，如关于贮存器402和408所述。允许流体在元件之间流动的流体耦接件926(诸如贮存器918到流体仪表920或者从混合室922到微流体喷射器924)可以在微流体喷射器芯片900的制造期间实施，例如，通过将通道蚀刻到芯片中、或者通过在用于形成微流体喷射器924的喷嘴和其他部件的涂层的包覆成型中形成通道。由每个组个微流体喷射器形成的点的图案可以以本文描述的可能的布置中的任何一个来制成，诸如图9的等离子体传感器102上的点的图案、或者图8的等离子体传感器102上的点的图案等。

图10是根据示例的用于使用可以在等离子体传感器上同时打印多个浓度的微流体喷射器芯片的方法1000的过程流程图。方法1000可以使用本文描述的系统来实施，例如如参考图2至图9所描述的那样。

方法1000开始于框1002，此时等离子体传感器被插入到分析单元中，例如被附接到平台210，或者被放置在附接到平台210的保持器中等。然后，利用适当的流体填充贮存器以便进行分析，诸如分析物溶液、校准溶液和稀释溶剂等。

在框1004，通过将不同浓度分配到等离子体传感器上的微流体喷射器将图案分配在等离子体传感器上。这可以使用任何数量的微流体喷射器芯片构造来执行，诸如关于图5A描述的微流体喷射器芯片502、或者关于图9描述的微流体喷射器芯片900。

在框1006，执行等离子体传感器的高光谱成像。为了执行这一点，在点被分配到等离子体传感器上之后，如参照图2所述，平台210可以被旋转以使等离子体传感器面向朝向成像系统。成像系统可以是高光谱相机或线扫描光谱仪等。成像系统然后收集等离子体传感器的高光谱图像，以确定分配到等离子体传感器上的点的光谱和信号强度。微流体喷射器方向和光拾取轴之间的角度可以是180度(如图2中)、或者替代性地90度、或者例如45度或135度。

在框1008，可以确定参考流体或校准溶液的点的信号强度。点的信号强度与分配到等离子体传感器上的浓度一起使用，以形成校准曲线。

在框1010，可以确定测试溶液或分析物的信号强度。这可以与校准曲线一起用于估计测试溶液的浓度。

图11是根据示例的用于使用微流体喷射器芯片和传感器来确定测试溶液的浓度的另一方法1100的过程流程图。方法1100可以使用本文描述的系统(诸如参考图2至图9描述的系统)来实施。

在框1102，点的图案被分配在传感器上，其中不同的点由使用不同溶液进料的不同微流体喷射器分配。不同的溶液可以是不同浓度的校准溶液或分析物溶液(例如在微流体喷射器芯片上的混合元件中混合、或者在分析之前混合并被放置在与微流体喷射器芯片流体耦接的贮存器中)。

在框1104，执行传感器的高光谱分析。如本文所述，这可以通过移动平台以将等离子体传感器移动到高光谱成像系统的视野中来完成。例如，平台可以如本文所述旋转。进一步，如本文所述，方法1100不限于等离子体传感器，而是可以与其他传感器技术一起使用。

在框1106，校准参考流体的信号强度。这校准了等离子体传感器的响应，然后其可以用于计算校准曲线。在框1108，例如使用参考流体的经校准的响应来估计测试溶液的浓度。

虽然本技术可能易于进行各种修改和替代性形式，但是以上讨论的示例性示例仅作为示例示出。应当理解的是，该技术不旨在局限于本文公开的特定示例。实际上，本技术包括落入本技术的范围内的所有替代性方案、修改和等同物。