阅读说明：本技术 轴手性联苯环-链异构化合物及其制备方法与应用 (Axial chiral biphenyl ring-chain isomerization compound and preparation method and application thereof ) 是由 尤磊 查代君 于 2018-07-20 设计创作，主要内容包括：本发明属于手性化合物识别和纯度测定技术领域,具体涉及轴手性联苯环-链异构化合物及其制备方法与应用。本发明设计合成了轴手性联苯化合物,所述化合物具有环-链互变异构体。本发明的制备方法无需复杂的分离提纯、操作简单、产物易纯化、重现性好,且产品的化学性质稳定。而且,本发明化合物在高通量手性醇、伯胺、仲胺的光学纯度检测方面有巨大的应用前景。此外,本发明测定手性醇、伯胺、仲胺光学纯度的方法克服了常规测量方法的缺点,具有测试精度高、耗时短、成本低、易推广等优点。本发明提供了一种全新的可用于单官能团的手性醇、胺光学纯度的测定手段。并且,本发明测定方法的检出限低。(The invention belongs to the technical field of chiral compound identification and purity determination, and particularly relates to an axial chiral biphenyl ring-chain isomer compound, a preparation method and application thereof.)

轴手性联苯环-链异构化合物及其制备方法与应用

技术领域

本发明属于手性化合物识别和纯度测定技术领域，具体涉及轴手性联苯环-链异构化合物及其制备方法与应用。

背景技术

在自然界中，手性化合物的两个对映体以不同的含量存在，它们之间存在着明显的代谢和药理作用差别。在有机合成领域，产物中对映体过量(e.e.％)程度是不对称合成的一个关键问题。因此，对映体的含量分析在生物医学和有机合成领域具有重要意义。

对于手性化合物，当不存在外部手性环境时，两个对映体除了光学活性外，具有完全相同的化学和物理性质，表现为相同的熔点、溶解度、红外光谱、核磁共振谱，在色谱(气相和液相)上也具有相同的保留时间。多年来国内外学者建立了许多定性或者定量分析对映体过量的方法，主要包括色谱法(包括高效液相色谱，气相色谱和超临界流体色谱)、核磁共振分析法、光谱法(包括旋光和圆二色谱)等手段。色谱法借助于手性固定相、手性试剂或手性流动相来达到分离分析的目的，是目前应用最广、分析效果最好的手性分析方法，但色谱法存在分析周期较长、手性试剂需求纯度高、手性色谱柱价格高昂等问题，在一定程度上限制了色谱法的推广应用。核磁共振法虽能快速分析分子结构，但其对光学纯度(如e.e.％＞95％)过大的化合物，却不能给出准确的结果。旋光测定法最为方便、快捷，但往往需要较大的样品量，受外界温度和溶剂变化影响大，且容易受到杂质的干扰。圆二色谱法(CD)是在对左、右圆偏振光吸收能力不同的基础上建立起来的，克服了旋光法的缺点，具有更高的灵敏度和选择性，分析周期短，受外界干扰小，价格低廉，不仅在手性识别方面具有重要的应用，而且在高通量手性识别方面更是优势明显。

双官能团的手性分子，如氨基酸、二胺、氨基醇等，可以通过丰富的螯合作用，与手性试剂多位点作用形成非对映异构体中间化合物，进而利用其不同的CD信号达到分析对映体含量的目的。而对于众多的单官能团手性醇和手性胺(特别是手性仲胺，存在着更大的位阻)来说，通过与手性试剂作用形成非对映异构体较为困难，因此其对映体含量分析也更具挑战性。

发明内容

为改善上述问题，本发明提供一种如下式(A)或式(B)所示的化合物：

其中，X、Y、R相同或不同，彼此独立地代表H、F、Cl、Br、I、-NO₂、无取代或任选被一个或多个R_a取代的下列基团：C_1-40烷基、C_1-40烷氧基、C_3-20环烷基、3-20元杂环基、C_6-20芳基、5-20元杂芳基；

每一个R_a相同或不同，彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-CN、-NH₂、＝O、-NO₂、-NH₂、无取代或任选被一个或多个R_n取代的下列基团：C_1-40烷基、C_1-40烷基氧基、C_1-40烷基硫基、C_2-40烯基、C_2-40烯基氧基、C_2-40烯基硫基、C_2-40炔基、C_2-40炔基氧基、C_2-40炔基硫基、C_3-20环烷基、C_3-20环烷基氧基、C₃-₂₀环烷基硫基、3-20元杂环基、3-20元杂环基氧基、3-20元杂环基硫基、C_6-20芳基、C_6-20芳基氧基、C_6-20芳基硫基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基、5-20元杂芳基硫基；

每一个R_n相同或不同，彼此独立地选自H、-NH₂、＝O、C_1-40烷基、C_2-40烯基、C_2-40炔基、C_3-20环烷基、3-20元杂环基、C_6-20芳基、5-20元杂芳基。

根据本发明的实施方案，所述X、Y、R相同或不同，彼此独立地选自H、C_1-40烷基。例如，X、Y选自H，R选自CH₃、C₂H₅、C₃H₇或C₄H₉。

根据本发明的实施方案，所述式(A)化合物和式(B)化合物互为轴手性联苯环-链异构体，特别是轴手性联苯环-链互变异构体。

本发明还提供上述式(A)或式(B)化合物的制备方法，包括将式(I)化合物与式(II)化合物反应，得到式(A)或(B)化合物；

其中，X、Y、R具有上文所述定义。

根据本发明，所述反应可以在惰性气体保护下进行，例如氮气保护；

所述反应可以在四配位的钯催化剂存在下进行，所述催化剂可以为Pd(PPh₃)₄；

所述反应还可以进一步在碱和/或氟化物的存在下进行；其中所述碱可以为碱金属的盐，例如碱金属的碳酸盐，如Cs₂CO₃、K₂CO₃、Na₂CO₃、Li₂CO₃中的一种或多种；所述氟化物可以为氟化四丁基铵、氟化铯、氟化钾中的一种或多种；

所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比可以为1:(1-3)，优选为1:(1.5-2.5)，例如1:2；

所述催化剂与式(I)化合物的摩尔比可以为(0.03-0.07):1，优选为(0.04-0.06):1，例如0.05:1；

所述碱和/或氟化物与式(I)化合物的摩尔比可以为(1-5):1，优选为(2-4):1，例如3:1；

所述反应可以在溶剂中进行，所述反应的溶剂可以为醚类溶剂与水的混合溶剂，例如1,4-二氧六环与水的混合溶剂；

所述反应的温度可以为25-100℃，优选为60-100℃，例如80℃；

所述反应的时间可以为6-24小时，优选为18-24小时。

根据本发明，所述制备方法还包括以下步骤：

1)式(III)化合物与二氯亚砜反应，得到式(IV)化合物；

2)式(IV)化合物与RNH₂反应，得到式(I)化合物；

其中，X、R具有上文所述定义。

根据本发明，步骤1)中，

所述反应的时间可以为4-8小时，优选为5-7小时，例如6小时。

所述反应可以在加热条件下进行，例如在回流条件下进行。

根据本发明，步骤2)中，

所述反应可以加入碱，所述碱可以为无机碱，例如碳酸钠；

所述式(IV)化合物与碱的摩尔比可以为1:(1-5)，优选为1:(2-4)，例如1:3；

所述反应的时间可以为1-3小时，例如2小时。

所述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂可以为卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷。

本发明还提供上述轴手性联苯化合物的应用，可以将其用于测定手性化合物的光学纯度。

根据本发明，所述手性化合物可以为手性醇、手性胺；

根据本发明，所述手性胺可以为手性伯胺或手性仲胺；所述手性胺例如选自1-苯基乙胺、手性2-(甲氧基甲基)吡咯烷。

根据本发明，所述手性醇可以为含羟基的手性化合物，例如手性3,3-二甲基-2-丁醇、3-甲基-2-丁醇、薄荷醇、1-苯基乙醇、扁桃酸甲酯。

本发明还提供一种测定手性化合物光学纯度的方法，所述方法使用上述轴手性联苯化合物，所述方法包括如下步骤：

(1)配制轴手性联苯化合物溶液；

(2)将一系列已知光学纯度的手性化合物溶液加入到步骤(1)制备的轴手性联苯化合物溶液中，进行反应，所得产物通过圆二色谱(CD)检测信号，建立标定曲线，即建立CD信号与手性化合物的光学纯度之间的关系；

(3)将未知光学纯度的手性化合物溶液加入到步骤(1)制备的轴手性联苯化合物溶液中，进行反应，所得产物通过圆二色谱(CD)检测信号，基于步骤(2)建立的CD信号与手性化合物的光学纯度之间的关系确定手性化合物溶液的光学纯度。

根据本发明，步骤(1)中，所述轴手性联苯化合物溶液优选为将轴手性联苯化合物溶于腈类溶剂中制得的溶液，例如将轴手性联苯化合物溶于乙腈中制得的溶液。

所述轴手性联苯化合物溶液的浓度可以为17mmol/L～29mmol/L，优选为20mmol/L～26mmol/L，例如23mmol/L。

根据本发明，当所述方法用于测定手性醇光学纯度时，可以向步骤(1)溶液中加入酸性催化剂和/或脱水剂；

所述酸性催化剂选自甲磺酸；

所述酸性催化剂与所述轴手性联苯化合物的质量比可以为(0.1-0.7):1，优选为(0.2-0.6):1，例如0.375:1；

所述脱水剂选自分子筛。

本发明对脱水剂的用量没有特别限制，例如可以用1-5粒分子筛，优选1粒分子筛。

根据本发明，当所述方法用于测定手性胺光学纯度时，可以向步骤(1)溶液中加入脱水剂，以及任选地碱性化合物；

所述脱水剂选自分子筛；

本发明对脱水剂的用量没有特别限制，例如可以用1-5粒分子筛，优选1粒分子筛。

所述碱性化合物选自三乙胺。

所述碱性化合物与所述轴手性联苯化合物的质量比可以为(0-0.5):1，优选为(0-0.1):1，例如0、0.875:1。

根据本发明，步骤(2)中，已知光学纯度的手性化合物溶液的光学纯度例如选自-100％，-66.67％，-33.33％，0，33.33％，66.67％，100％。

根据本发明，与手性化合物反应的轴手性联苯化合物可以为式(A)化合物或式(B)化合物，优选为式(B)化合物；

所述反应的温度可以为0-60℃；

所述反应的时间可以为6-12小时；

根据本发明，可以取波峰为225nm-285nm处的CD强度值，建立出光学纯度与CD强度的线性关系图，优选取波峰为245nm-265nm处的CD强度值，例如取波峰为245nm、260nm、265nm处的CD强度值。

本发明的有益效果

(1)本发明设计合成了轴手性联苯化合物，所述轴手性联苯化合物具有环-链互变异构体，本发明的制备方法无需复杂的分离提纯、操作简单、产物易纯化、稳定性好、重现性好，且产品的化学性质稳定。

(2)本发明的联苯轴手性化合物与单官能团的手性醇、伯胺、仲胺反应性极好，转化率高。反应后形成非对映异构体CD信号较强，易于检测。在高通量手性醇、伯胺、仲胺的光学纯度检测方面有巨大的应用前景。

(3)本发明测定手性醇、伯胺、仲胺光学纯度的方法克服了常规测量方法(如色谱法、核磁法和旋光法)的缺点，具有测试精度高、耗时短、成本低、易推广等优点。本发明提供了一种全新的可用于单官能团的手性醇、胺光学纯度的测定手段。而且，本发明测定方法的检出限低，在浓度仅为23mM时，本发明化合物即可测定出手性3-甲基-2-丁醇、1-苯基乙胺和2-(甲氧基甲基)吡咯烷的光学纯度。

术语定义和说明

除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。

术语“C_1-40烷基”应理解为优选表示具有1～40个碳原子的直链或支链饱和一价烃基，优选为C_1-10烷基。“C_1-10烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3、4、5、6个碳原子(“C_1-6烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C_1-3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

术语“C_2-40烯基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2～40个碳原子，优选“C_2-10烯基”。“C_2-10烯基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C_2-3烯基”)，应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。

术语“C_2-40炔基”应理解为表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2～40个碳原子，优选“C₂-C₁₀炔基”。术语“C₂-C₁₀炔基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C₂-C₃-炔基”)。所述炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。

术语“C_3-20环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～20个碳原子，优选“C_3-10环烷基”。术语“C_3-10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述C_3-10环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。

术语“3-20元杂环基”意指饱和的一价单环或双环烃环，其包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，优选“3-10元杂环基”。术语“3-10元杂环基”意指饱和的一价单环或双环烃环，其包含1-5个，优选1-3个选自N、O和S的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。根据本发明，所述杂环基是无芳香性的。

术语“C_6-20芳基”应理解为优选表示具有6～20个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，优选“C_6-14芳基”。术语“C_6-14芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“C_6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C₆芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C₉芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C₁₀芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C₁₃芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C₁₄芳基”)，例如蒽基。

术语“5-20元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5～20个环原子且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，例如“5-14元杂芳基”。术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自N、O和S的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并***基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。

除非另有说明，杂环基、杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。

附图说明

图1为实施例1中联苯轴手性环-链异构化合物的合成示意图。

图2为联苯轴手性环-链异构化合物(23mmol/L)对不同光学纯度(e.e.％)3-甲基-2-丁醇反应后的圆二色谱图。

图3为联苯轴手性环-链异构化合物(23mmol/L)对不同光学纯度(e.e.％)1-苯基乙胺反应后的圆二色谱图。

图4为联苯轴手性环-链异构化合物(23mmol/L)对不同光学纯度(e.e.％)2-(甲氧基甲基)吡咯烷反应后的圆二色谱图。

图5为联苯轴手性环-链异构化合物(23mmol/L)对不同光学纯度(e.e.％)手性3-甲基-2-丁醇、1-苯基乙胺、2-(甲氧基甲基)吡咯烷的标定曲线。

具体实施方式

下文将结合具体实施例对本发明做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。

仪器与试剂：¹H-NMR使用400MHz Bruker Biospin avance III型核磁共振仪测定；圆二色谱使用法国Bio-Logic，型号为MOS-450圆二色光谱仪测定(1cm石英液池)；用于标定的手性3-甲基-2-丁醇、1-苯基乙胺、2-(甲氧基甲基)吡咯烷购买于Alfa Aesar，其他试剂均为国产市售分析纯。

实施例1

步骤1：

的合成

以R＝CH₃为例，将80-100mL二氯亚砜加至含邻溴苯甲酸(6g,30mmol)的250mL圆底烧瓶中，回流反应6小时后终止，旋除二氯亚砜后得具有刺鼻气味的白色固体。取此白色固体2.19g(10mmol)溶于10mL二氯甲烷中，0℃搅拌下，将其缓慢滴加至含有5-10mL甲胺水溶液(40％)，碳酸钠(3.18g,30mmol)的40mL二氯甲烷中。反应2小时后，过滤掉不溶物，滤饼用120mL二氯甲烷充分洗涤。将收集的二氯甲烷用饱和碳酸钠水溶液(40mL×3)洗涤3次，分出有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后旋干二氯甲烷得白色固体2.1克，收率95％，纯度90％。

以相同的方法，可得R＝C₂H₅,C₃H₇,C₄H₉等产物，其具体表征数据如下：

R＝CH₃，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.59(1H,Ar H),7.53(1H,Ar H),7.36(1H,ArH),7.28(1H,Ar H),6.08(br s,1H,NH),3.02(d,J＝4.8Hz,3H,CH₃).

R＝C₂H₅，收率90％，纯度95％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.61(1H,Ar H),7.54(1H,Ar H),7.37(1H,Ar H),7.28(1H,Ar H),5.99(br s,1H,NH),3.50-3.54(m,2H,CH₂),1.28(t,3H,CH₃).

R＝C₃H₇，收率92％，纯度95％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.59(dd,J＝8,1.2Hz,1H,Ar H),7.53(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H,Ar H),7.37(ddd,J＝14.8,7.2,0.8Hz,1H,Ar H),7.29(ddd,J＝15.2,7.6,0.8Hz,1H,Ar H),6.05(br s,1H,NH),3.41-3.45(m,2H,CH₂),1.65-1.69(m,2H,CH₂),1.02(t,3H,CH₃).

R＝C₄H₉，收率90％，纯度95％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.60(dd,J＝8,0.8Hz,1H,Ar H),7.55(dd,J＝7.2,0.8Hz,1H,Ar H),7.37(ddd,J＝15.2,7.6,0.8Hz,1H,Ar H),7.28(ddd,J＝15.2,7.6,1.2Hz,1H,Ar H),5.98(br s,1H,NH),3.47-3.53(m,2H,CH₂),1.62-1.65(m,2H,CH₂),1.44-1.47(m,2H,CH₂),0.99(t,3H,CH₃).

步骤2：

的合成

以R＝CH₃为例，氮气保护下，将步骤1所得的产物2-溴-N-甲基苯甲酰胺(0.214g,1mmol),Pd(PPh₃)₄(60mg,0.05mmol),CsF(0.456g,3mmol)溶于15mL 1,4二氧六环和8mL水的混合液中，将含有2-甲酰基苯硼酸(0.3g,2mmol)的10mL 1,4-二氧六环溶液缓慢加入，然后80℃反应18-24小时终止，待反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取二次，收集有机相，并用饱和食盐水(40mL×2)洗涤二次后用无水硫酸钠干燥。通过快速色谱柱分离得白色固体，用乙腈重结晶后得白色结晶0.2g，收率83％。通过核磁数据可以确定互变异构化合物的存在。

以相同的方法，可得R＝C₂H₅,C₃H₇,C₄H₉等产物，其具体表征数据如下：

R＝CH₃，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.50-7.60(m,12.48H,Ar H),5.83(d,J＝5.2Hz,1H),5.80(d,0.6H,J＝4Hz),5.11(d,J＝5.2Hz,1H),4.25(d,J＝4Hz,0.6H),3.22(s,1.8H),2.91(s,3H).

HR-MS:calcd for[M+H⁺]240.1025,found 240.1019.

calcd for[M+Na⁺]262.0844,found 262.0840.

R＝C₂H₅，收率80％，纯度97％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.58-7.66(m,18.24H,ArH),5.86(d,J＝4Hz,1.28H),5.80(d,J＝5.6Hz,1H),5.10(d,J＝5.6Hz,1H),4.11(d,J＝1.28Hz,4H),3.64(m,4.56H),1.16(t,J＝7.2Hz,3.84H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).

HR-MS:calcd for[M+Na⁺]276.1000,found 276.0997.

R＝C₃H₇，收率85％，纯度95％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.50-7.62(m,19.76H,ArH),5.84(d,J＝4.4Hz,1.47H),5.79(d,J＝5.6Hz,1H),5.15(d,J＝5.6Hz,1H),4.16(d,J＝4.4Hz,1.52H),3.69-3.75(m,1.47H),3.51-3.56(m,2.47H),3.38-3.42(m,1H),1.51-1.57(m,4.94H),0.84(t,J＝7.2Hz,4.41H),0.77(t,J＝7.2Hz,3H).

R＝C₄H₉，收率90％，纯度95％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.55-7.66(m,20.21H,ArH),5.84(d,J＝4.4Hz,1.52H),5.81(d,J＝6Hz,1H),5.01(d,J＝6Hz,1H),4.06(d,J＝4.4Hz,1.52H),3.72-3.77(m,1.52H),3.51-3.58(m,2.52H),3.42-3.47(m,1H),1.51-1.58(m,5.04H),1.21-1.28(m,5.04H),0.85-0.91(m,7.56H).

实施例2手性醇对映异构体过量值的测定

以手性3-甲基-2-丁醇为例，将实施例1中得到的化合物(R＝CH₃)4mg溶于0.7mL乙腈溶液中，配成浓度23mmol/L的溶液七份，每份加入1.5mg甲磺酸和1粒分子筛，然后加入七组已知光学纯度分别为-100％，-66.67％，-33.33％，0，33.33％，66.67％，100％的3-甲基-2-丁醇对映体混合物，20℃搅拌下反应10小时后，每份取出17μL溶液溶于3mL乙腈中，测试其CD信号，取其波峰260nm处的CD强度值，建立出光学纯度与CD强度的线性关系图，在此基础上，我们测定了五组“未知光学纯度”的3-甲基-2-丁醇样品，结果如下表1所示，结果很好的吻合之前得到的线性拟合曲线，说明该手性醇对映体过量测定十分准确。

表1五组“未知光学纯度”的3-甲基-2-丁醇样品与经图5线性拟合曲线读取出来的光学纯度及绝对误差表

实施例3手性伯胺对映异构体过量值的测定

以手性1-苯基乙胺为例，将实施例1中得到的化合物(R＝CH₃)4mg溶于0.7mL乙腈溶液中，配成浓度23mmol/L的溶液七份，每份加入3.5mg三乙胺和1粒分子筛，然后加入七组已知光学纯度分别为-100％，-66.67％，-33.33％，0，33.33％，66.67％，100％的1-苯基乙胺对映体混合物，34℃下搅拌反应9小时后，每份取出17μL溶液溶于3mL乙腈中，测试其CD信号，取其波峰245nm处的CD强度值，建立出光学纯度与CD强度的线性关系图，在此基础上，测定了五组“未知光学纯度”的1-苯基乙胺样品，结果很好的吻合之前得到的线性拟合曲线，说明该手性伯胺的对映体过量测定十分准确。

实施例4手性仲胺对映异构体过量值的测定

以手性2-(甲氧基甲基)吡咯烷为例，将实施例1中得到的化合物(R＝CH₃)4mg溶于0.7mL乙腈溶液中，配成浓度23mmol/L的溶液七份，每份加入1粒分子筛，然后加入七组已知光学纯度分别为-100％，-66.67％，-33.33％，0，33.33％，66.67％，100％的1-苯基乙胺对映体混合物，53℃下搅拌反应9小时后，每份取出17μL溶液溶于3mL乙腈中，测试其CD信号，取其波峰265nm处的CD强度值，建立出光学纯度与CD强度的线性关系图，在此基础上，我们测定了五组“未知光学纯度”的1-苯基乙胺样品，结果很好的吻合之前得到的线性拟合曲线，说明2-(甲氧基甲基)吡咯烷的对映体过量测定十分准确。

以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。