一种软胶囊及其制备方法和用途
阅读说明：本技术 一种软胶囊及其制备方法和用途 (Soft capsule and preparation method and application thereof ) 是由 孙琦 张辉 陶琦 杨阳 于 2021-04-27 设计创作，主要内容包括：本公开具体涉及一种软胶囊及其制备方法和用途。具体而言,公开的软胶囊其包含ω-3脂肪酸,具体涉及高纯度的二十碳五烯酸乙酯。制备该软胶囊的胶囊壳包含B型明胶以及甘油、山梨醇增塑剂,制备得到的软胶囊具有良好的稳定性和崩解性能,适合工业化生产且具有较高的临床应用价值。(The disclosure relates to a soft capsule, a preparation method and application thereof. In particular, disclosed soft capsules comprise omega-3 fatty acids, in particular to high purity ethyl eicosapentaenoate. The capsule shell for preparing the soft capsule contains B type gelatin, glycerin and sorbitol plasticizer, and the prepared soft capsule has good stability and disintegration property, is suitable for industrial production and has high clinical application value.)
技术领域
本公开属于生物医药领域，具体涉及一种二十碳五烯酸软胶囊及其制备方法和用途。
背景技术
随着饮食结构的变化以及生活节奏的加快，人们患有心血管疾病的风险正日益加剧。据不完全统计，单独在美国就有超过七千万的人患心血管疾病或病症，包括但不限于高血压、冠心病、血脂异常、充血性心脏衰竭和中风，严重影响了人们的生活质量和生命健康安全。
据有关报道，ω-3脂肪酸酯是治疗或预防心血管疾病的有效成分之一，其中起主要作用的包括二十碳五烯酸(EPA)及其衍生物，例如二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)。持田公司最早上市的高纯度EPA-E软胶囊商品名为EpadelTM，用于治疗高脂血症和改善闭塞性动脉硬化症伴随的溃疡、疼痛及冷感，并显示具有良好的临床效果。
然而，ω-3脂肪酸酯存在极易被氧化的问题。现有技术中，为了解决这一问题，往往会在胶囊壳中添加化学改性的明胶诸如琥珀酸化/琥珀酰化的明胶用于包囊活性填充成分，但是这种改性明胶在除日本以外的其它市场没有被批准。Amarin制药公司开发了一种高纯度的稳定的EPA-E组合物，其专利文献CN102458109A公开了含有选自非改性明胶的成膜材料、选自烷撑二醇、甘油、山梨醇的吸湿性增塑剂以及选自木糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇的非吸湿性增塑剂的EPA-E软胶囊。该软胶囊虽然一定程度地增加了胶囊的稳定性，但使用辅料较多，工艺较为复杂，增加了工业化大规模制备的成本和难度。
另外，软胶囊随着储存时间的推移，硬化问题也随之凸显，同时崩解性能也随之改变。为解决这些问题，CN1929824B公开了一种包含A型明胶的ω-3脂肪酸软胶囊，其中A型明胶可以来自猪或者牛，该文献认为仅通过改变明胶的种类就能够减慢胶囊的硬化速度同时提高崩解性能，教导了不使用B型明胶，但其并未考虑增塑剂对胶囊崩解性能的影响，同时也未考虑和解决胶囊壳中高纯度EPA-E极易被氧化的问题。CN101801416A也公开了一种含有ω-3脂肪酸的无缝胶囊，该胶囊壳含有明胶和增塑剂且不含有界面张力调节剂或凝胶化促进剂，其使用的明胶来源于猪皮，而猪皮明胶大多是A型存在。目前，临床上亟需一种既具有不易被氧化、也具有较好的崩解性能的ω-3脂肪酸软胶囊。
发明内容
本公开提供了一种软胶囊，所述软胶囊包含装入胶囊壳中的ω-3脂肪酸和/或其药学上可接受的酯，优选高纯度的二十碳五烯酸和/或其药学上可接受的酯，更优选二十碳五烯酸乙基酯；所述胶囊壳包含a)选自甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓醇或木糖醇中的一种或多种增塑剂，优选自两种的组合，更优选组合为甘油和山梨醇；b)B型明胶，优选所述B型明胶来自牛骨。
在一些实施方式中，按质量计，本公开所述胶囊壳中B型明胶的总含量为60％-80％，可以为60％、60.1％、60.2％、60.3％、60.4％、60.5％、60.6％、60.7％、60.8％、60.9％、61％、61.1％、61.2％、61.3％、61.4％、61.5％、61.6％、61.7％、61.8％、61.9％、62％、62.1％、62.2％、62.3％、62.4％、62.5％、62.6％、62.7％、62.8％、62.9％、63％、63.1％、63.2％、63.3％、63.4％、63.5％、63.6％、63.7％、63.8％、63.9％、64％、64.1％、64.2％、64.3％、64.4％、64.5％、64.6％、64.7％、64.8％、64.9％、65％、65.1％、65.2％、65.3％、65.4％、65.5％、65.6％、65.7％、65.8％、65.9％、66％、66.1％、66.2％、66.3％、66.4％、66.5％、66.6％、66.7％、66.8％、66.9％、67％、67.1％、67.2％、67.3％、67.4％、67.5％、67.6％、67.7％、67.8％、67.9％、68％、68.1％、68.2％、68.3％、68.4％、68.5％、68.6％、68.7％、68.8％、68.9％、69％、69.1％、69.2％、69.3％、69.4％、69.5％、69.6％、69.7％、69.8％、69.9％、70％、70.1％、70.2％、70.3％、70.4％、70.5％、70.6％、70.7％、70.8％、70.9％、71％、71.1％、71.2％、71.3％、71.4％、71.5％、71.6％、71.7％、71.8％、71.9％、72％、72.1％、72.2％、72.3％、72.4％、72.5％、72.6％、72.7％、72.8％、72.9％、73％、73.1％、73.2％、73.3％、73.4％、73.5％、73.6％、73.7％、73.8％、73.9％、74％、74.1％、74.2％、74.3％、74.4％、74.5％、74.6％、74.7％、74.8％、74.9％、75％、75.1％、75.2％、75.3％、75.4％、75.5％、75.6％、75.7％、75.8％、75.9％、76％、76.1％、76.2％、76.3％、76.4％、76.5％、76.6％、76.7％、76.8％、76.9％、77％、77.1％、77.2％、77.3％、77.4％、77.5％、77.6％、77.7％、77.8％、77.9％、78％、78.1％、78.2％、78.3％、78.4％、78.5％、78.6％、78.7％、78.8％、78.9％、79％、79.1％、79.2％、79.3％、79.4％、79.5％、79.6％、79.7％、79.8％、79.9％、80％，优选65％-75％。
在一些实施方式中，本公开所述明胶的冻力强度为130-180g，优选160g。
在一些实施方式中，本公开所述明胶的粘度为3.0-4.5mPa·s，优选3.5mPa·s。
在一些实施方式中，本公开所述高纯度二十碳五烯酸和/或其药学上可接受的酯指，按质量计，二十碳五烯酸和/或其药学上可接受的酯占所有脂肪酸的比至少为95％，可以为95％、95.50％、96％、96.50％、97％、97.50％、98％、98.50％、99％、99.10％、99.15％、99.20％、99.25％、99.30％、99.35％、99.40％、99.45％、99.50％、99.55％、99.60％、99.65％、99.70％、99.75％、99.80％、99.85％、99.90％、99.95％或更高。
进一步地，本公开中ω-3脂肪酸和/或其药学上可接受的酯选自至少一种EPA和/或其药学上可接受的酯、至少一种DHA和/或其药学上可接受的酯或它们的组合。
进一步地，本公开中二十碳五烯酸包括所有的顺式二十碳-5,8,11,14,17-五烯酸。进一步地，本公开中二十碳五烯酸以二十碳五烯酸酯的形式。进一步地，本公开中二十碳五烯酸包括二十碳五烯酸的C1-C5烷基酯。进一步地，本公开中二十碳五烯酸包括二十碳五烯酸乙基酯、二十碳五烯酸甲基酯、二十碳五烯酸丙基酯或二十碳五烯酸丁基酯。进一步地，本公开中二十碳五烯酸为二十碳五烯酸乙基酯(EPA-E)。进一步地，本公开中二十碳五烯酸包括所有顺式二十碳-5,8,11,14,17-五烯酸乙基酯。
在任意一个实施方式中，本公开中二十碳五烯酸包括乙基-二十碳五烯酸、锂二十碳五烯酸、单、双或三甘油酯二十碳五烯酸或二十碳五烯酸的任何其它酯或盐、或二十碳五烯酸的游离酸形式。进一步地，本公开中二十碳五烯酸也可以是以2-取代衍生物的形式或者降低其氧化速度的其它衍生物，但是另外不以任何显著地改变其生物作用。
在任意一个实施方式中，当作为高纯度的EPA-E软胶囊时，除二十碳五烯酸乙基酯外，本公开组合物按存在的总脂肪酸的重量计还包含小于1％的任何单独的脂肪酸。优选小于0.5％，可以为0.5％、0.45％、0.4％、0.35％、0.3％、0.25％、0.2％、0.15％、0.1％、0.05％。进一步地，可以不含其他单独的脂肪酸。
在任意一个实施方式中，当作为高纯度的EPA-E软胶囊时，本公开组合物按存在的总脂肪酸的重量计包含小于0.3％DHA，可以为0.3％、0.25％、0.2％、0.15％、0.1％、0.05％。进一步地，本公开组合物可以不包含DHA。
在任意一个实施方式中，一种或多种抗氧化剂可以在本公开组合物中存在。合适的抗氧剂的非限制性实例包括生育酚、卵磷脂、柠檬酸和/或抗坏血酸。进一步地，本公开中抗氧化剂为生育酚。如果需要，一种或多种抗氧化剂在本公开的组合物中以以下的量存在：按重量计大约0.01％至大约0.1％，可以为0.01％、0.015％、0.02％、0.025％、0.03％、0.035％、0.04％、0.045％、0.05％、0.055％、0.06％、0.065％、0.07％、0.075％、0.08％、0.085％、0.09％、0.095％、0.1％。
在任意一个实施方式中，本公开所述胶囊壳不包含非吸湿性增塑剂，所述非吸湿性增塑剂优选自麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓醇、木糖醇或聚乙二醇。
在任意一个实施方式中，当本公开所述增塑剂为甘油与山梨醇时，甘油与山梨醇的质量比为1:0.5-2，可以为1:0.5、1：0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2，优选1:1。
本公开还提供了一种制备前述组合物的方法，包括制备胶囊壳、填充ω-3脂肪酸的步骤。
本公开还提供了由前述组合物或由前述方法制备得到的组合物在制备治疗心血管疾病药物中的应用。
本公开还提供了由前述组合物或由前述方法制备得到的组合物与他汀类药物联用在制备治疗心血管疾病药物中的应用。
在任意一个实施方式中，所述的心血管疾病选自急性心肌缺血事件、绞痛、心律失常、动脉纤维性颤动、动脉硬化症、房颤、心功能不全、慢性心力衰竭、充血性心脏衰竭、冠状动脉疾病、冠心病、深静脉血栓、糖尿病、糖尿病神经病变、糖尿病患者中的舒张功能不全、水肿、最终肺部栓塞、脂肪肝疾病、谷固醇血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、在不稳定心绞痛和心肌梗死中缺血性并发症、低血压、代谢综合征、混合性血脂异常、中度至轻度心力衰竭、心肌梗死、血小板聚集、高血压、心动过速、症状性房颤/扑动、和静脉血栓栓塞，优选高甘油三酯血症或高胆固醇血症。
本公开中术语“大约”意为包含规定值的±20％的变化、或在规定值的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％内。
具体实施方式
通过以下实施例和实验例进一步详细说明本公开。这些实施例和实验例仅用于说明性目的，而并不用于限制本公开的范围。
本公开中所用试剂可通过商业途径获得。
本公开中实验所用仪器：
1、智能崩解仪，型号：ZB-1E。
2、紫外分光光度计，型号：UV-2600。
3、质构仪(美国Brookfield公司)，型号：CT3-10kg。
实施例1
1)将346mg嘉利达牛骨B型明胶(冻力强度160g，粘度3.5mPa·s)、62mg甘油和62mg山梨醇以纯化水化胶，将1000mg高纯度EPA-E(＞96％EPA-E、大约3％相关脂肪酸物质且不含DHA、大约0.2％α-生育酚)进行填充，制得胶囊A。
2)将346mg嘉利达猪皮A型明胶(冻力强度189g，粘度3.4mPa·s)、62mg甘油和62mg山梨醇以纯化水化胶，将1000mg高纯度EPA-E(＞96％EPA-E、大约3％相关脂肪酸物质且不含DHA、大约0.2％α-生育酚)进行填充，制得胶囊B。
3)将346mg罗赛洛牛骨A型明胶(冻力强度183g，粘度2.45mPa·s)、62mg甘油和62mg山梨醇以纯化水化胶，将1000mg高纯度EPA-E(＞96％EPA-E、大约3％相关脂肪酸物质且不含DHA、大约0.2％α-生育酚)进行填充，制得胶囊C。
4)实验例一：将上述制备得到的胶囊A和B在室温(20℃)、铝箔袋封装条件下存放30天后，在37℃水浴条件下按照中国药典2015年版崩解时限检查法进行崩解时限检测，以水为介质，检测标准为应在20分钟内全部崩解，测试结果如表1所示。
表1
通过以上实验可以看出，在相同条件下存放30天后，通过牛骨B型明胶、甘油和山梨醇制备得到的胶囊A具有较好的崩解度(崩解时限为7分钟)，远远小于通过猪皮A型明胶、甘油和山梨醇制备得到的胶囊B(崩解时限为12分钟)，更能够满足临床的需求。
5)实验例二：将上述制备得到的胶囊A和C在40℃±2℃、75％±5％RH、低密度聚乙烯袋封装条件下存放30天后，在37℃水浴条件下条件下按照中国药典2015年版崩解时限检查法进行崩解时限检测，以水为介质，检测标准为应在20分钟内全部崩解，测试结果如表2所示。
表2
通过以上实验可以看出，在加速条件下储存30天后的由牛骨B型明胶、甘油和山梨醇制备得到的胶囊A具有较好的崩解度(崩解时限为10分钟)，远远小于通过牛骨A型明胶、甘油和山梨醇制备得到的胶囊C(崩解时限为16分钟)，更能够满足临床的需求。
实施例2
将明胶(嘉利达牛骨B型明胶)、甘油、山梨醇，按表3中的比例，以纯化水化胶，将1000mg高纯度EPA-E(＞96％EPA-E、大约3％相关脂肪酸物质且不含DHA、大约0.2％α-生育酚)进行填充，制胶囊E和F。
表3
实验例一：将上述制备得到的胶囊E和F在40℃±2℃、75％±5％RH条件下储存10天后，在37℃水浴条件下按照中国药典2015年版崩解时限检查法进行崩解时限检测，以水为介质，检测标准为应在20分钟内全部崩解，测试结果如表4所示。
表4
通过以上实验可以看出，在相同条件下，本公开提供的由牛骨B型明胶制备的，胶囊壳中甘油与山梨醇的质量比为1:1.57和1:0.89的胶囊E、F均具有较好的崩解度，崩解时限为6分钟，能够满足临床的需求。
实施例3
将明胶(嘉利达牛骨B型明胶)、甘油、山梨醇，麦芽糖醇，按表5中的比例，以纯化水化胶，将300mg高纯度EPA-E(＞96％EPA-E、大约3％相关脂肪酸物质且不含DHA、大约0.2％α-生育酚)进行填充，制胶囊D、G、H和I，采用铝箔袋封装。
表5
实验例一：将上述制备得到的软胶囊D、G、H和I在40℃±2℃、75％RH±5％RH，低密度聚乙烯袋封装条件下储存20天后，按照中国药典2015年版中的脂肪与脂肪油测定法进行过氧化值检测，检测标准为不应超过20，检测结果如表6所示。
实验例二：将制备得到的软胶囊D、G、H和I在40℃±2℃、75％RH±5％RH，低密度聚乙烯袋封装条件下储存20天后，按照中国药典2015年版中紫外-可见分光光度法进行甲氧基苯胺值检测，检测波长350nm，检测标准为不应超过15，检测结果如表6所示。
表6
通过以上实验结果可以看出，本公开提供的不含非吸湿性增塑剂麦芽糖醇且含有甘油和山梨醇的胶囊D在加速条件下甲氧基苯胺和过氧化值都较低，具有较好的稳定性，远优于不含山梨醇的胶囊G、H，同时略优于含有麦芽糖醇的胶囊I。
实施例4
将明胶(嘉利达牛骨B型明胶)、甘油、山梨醇，按表7中的比例，以纯化水化胶，将300mg高纯度EPA-E(＞96％EPA-E、大约3％相关脂肪酸物质且不含DHA、大约0.2％α-生育酚)进行填充，制得胶囊J和K。
表7
将上述制备得到的胶囊J和K在铝箔袋封装、室温(20℃)条件下放置一年后，在37℃水浴条件下按照中国药典2015年版崩解时限检查法进行崩解时限检测，以水为介质，检测标准为应在20分钟内全部崩解。经检测，符合标准要求，具有良好的崩解性能。
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