阅读说明：本技术 一种e/z混合或单一构型的三取代烯烃的不对称催化氢化制备手性烷基化合物的方法 (Method for preparing chiral alkyl compound by asymmetric catalytic hydrogenation of E/Z mixed or single-configuration tri-substituted olefin ) 是由 陆展 陆鹏 于 2019-09-16 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种E/Z混合或单一构型的三取代烯烃的不对称催化氢化制备手性烷基化合物的方法：以式I所示的三取代烯烃为原料,以常压氢气作为氢源,CoBr<Sub>2</Sub>-IIP络合物为催化剂,硅烷类化合物为助催化剂,在还原剂的作用下,反应24～48小时制得式II所示的手性烷基化合物。本发明的原料为E/Z混合三取代烯烃或单一E或Z构型的三取代烯烃；使用E/Z混合三取代烯烃时,不限制其中E、Z构型比例,原料来源易得,节省成本。本发明方法反应条件温和,操作简便,原子经济性高,且反应的转化率也较好,一般均可达到>99％,对映体选择性也较高,一般为70％～98％。<Image he="256" wi="693" file="DDA0002202754080000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention discloses a method for preparing chiral alkyl compounds by asymmetric catalytic hydrogenation of E/Z mixed or single-configuration tri-substituted olefin, which comprises the following steps: using tri-substituted olefin shown in formula I as raw material, using normal pressure hydrogen as hydrogen source, and using CoBr 2 And (3) reacting the-IIP complex serving as a catalyst and the silane compound serving as a cocatalyst for 24-48 hours under the action of a reducing agent to obtain the chiral alkyl compound shown in the formula II. The raw material of the invention is E/Z mixed tri-substituted olefin or single E or Z configuration tri-substituted olefin; when the E/Z mixed tri-substituted olefin is used, the configuration proportion of E, Z is not limited, the raw material source is easy to obtain, and the cost is saved. The method has the advantages of mild reaction conditions, simple and convenient operation, high atom economy and better reaction conversion rate, and can generally achieve the aim of>99 percent and higher enantioselectivity, which is generally 70 to 98 percent.)

一种E/Z混合或单一构型的三取代烯烃的不对称催化氢化制 备手性烷基化合物的方法

技术领域

本方法涉及一种通过E/Z混合或单一构型的三取代烯烃的氢化反应来制备手性烷基化合物的方法，尤其是通过该方法可以经简单的反应制备具有光学活性的手性药物分子中间体。

背景技术

手性是自然界的一种基本属性，“沙利度胺事件”使人们逐渐认识到了手性的重要性。不对称催化氢化反应由于具有原子经济性，操作简单，反应活性高，环境友好等优点，是最有效的获得手性化合物的方法之一，在手性药物、天然产物的合成、农药分子的工业化生产中已有广泛的应用。Knowles和Noyori等人也因此于2001年分享了诺贝尔化学奖。[a)Knowles,W.S.Angew.Chem.Int.Ed.2002, 41,1998；b)Noyori,R.Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,2008.]

烯烃不对称氢化反应的核心是金属与手性配体，其中，金属以铑钌铱等贵金属占主导地位，手性配体以DIPAMA双膦配体、BINAP双膦配体、Duphos双膦配体、手性螺环类氮磷配体、膦氧噁唑啉配体等双齿含膦配体为主[a)Knowles, W.S.；Sabacaky,M.J.；etal.J.Am.Chem.Soc.1975,97,2567；b)Miyashita,A.； Yasuda,A.；Takaya,A.；etal.J.Am.Chem.Soc.1980,102,7932；c)Noyori,R.；Ohta, M.,Hsiao,Y.；etal.J.Am.Chem.Soc.1986,108,7117；d)Burk,M.J.Acc.Chem. Res.2000,33,363；e)Xie,J.H.；Wang,L.X.；Fu,Y.；et al.J.Am.Chem.Soc.2003, 125,4404；f)Tolstoy,P.；Engman,M.；Paptchikhine,A.；Bergquist,J.；Church,T.L.； Leung,A.W.-M.；Andersson,P.G.；J.Am.Chem.Soc.2009,131,8855.；g)Kaiser,S.； Smidt,S.P.；Pfaltz,A.Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,5194.；h)Biosca，M.；Magre，M.；Pàmies，O.；Diéguez,M.；ACS Catal.2018,8,10316.；i)Perry,M.C.；Cui,X.H.； Powell,M.T.；Hou,D.-R.；Reibenspies,J.H.；Burgess,K.J.Am.Chem.Soc.2003, 125,113.]。

但是，在已报道的非官能团化三取代烯烃的不对称催化氢化反应中，所用的原料均为单一构型的E式或Z式烯烃[a)Margarita,C.；Andersson,P.G.J.Am. Chem.Soc.2017,139,1346.；b)Bell,S.；Wustenberg,B.；Kaiser,S.；Menges,F.； Netscher,T.；Pfaltz；A.Science 2006,311,642.]。而合成单一构型的三取代烯烃往往需要多步合成路线，从(E/Z)混合三取代烯烃中进行分离也需要较高的成本，不符合绿色经济可持续的发展理念。1993年，美国科学院院士Stephen L. Buchwald首次报道了金属钛催化的非官能团化三取代烯烃的不对称氢化反应，其中仅有一个例子是(E/Z)混合三取代烯烃。但是其转化率与对映体选择性均较低(E/Z＝64/36，80％yield，31％ee)(Broene,R.D.；Buchwald,S.L.J.Am.Chem. Soc.1993,115,12567.)

迄今为止，针对这一问题，人们在传统的贵金属与手性配体筛选方面做了大量的尝试，但依然没有成功的例子被报道。此外，由于贵金属储量稀少，往往是战略资源，且具有一定的毒性。因此，发展储量丰富，环境友好的廉价金属催化体系具有重要意义，尤其在药物和手性材料领域具有广阔的应用前景。

2016年，浙江大学的陆展课题组利用亚胺吡啶噁唑啉手性配体(OIP)与廉价金属钴成功的实现了1,1-二芳基烯烃的不对称氢化反应，但是该体系不能催化非官能团化三取代烯烃尤其是(E/Z)混合三取代烯烃的不对称氢化反应(Chen,J.-H.； Chen,C.-H.；Ji,C.-L.；Lu,Z.Org.Lett.2016,18,1594.)。因此,发展廉价金属的不对称氢化催化体系，实现高对映体选择性的非官能团化混合三取代烯烃的不对称催化氢化反应具有重要的研究价值和意义。

发明内容

本发明通过本课题组构建的亚胺吡啶咪唑啉含氮三齿配体(IIP)与廉价金属钴配合形成的催化剂催化(E/Z)混合三取代烯烃的不对称氢化反应，可以获得很好的转化率与对映体选择性，本方法的使用底物范围广，具有很好的官能团容忍性，且通过该方法可以简单的合成有用的药物分子中间体。

本发明是通过以下技术方案来实现的：

一种E/Z混合或单一构型的三取代烯烃的不对称催化氢化制备手性烷基化合物的方法，所述方法为：以式I所示的三取代烯烃为原料，以常压氢气作为氢源，CoBr₂-IIP络合物为催化剂，硅烷类化合物为助催化剂，在还原剂的作用下，反应24～48小时制得式II所示的手性烷基化合物；

式II中，其中*代表手性碳原子。

本发明的反应式可用下式表示：

式I或式II中，R¹任选自C₂-C₈的烷基、萘基、式III所示的基团或C₄～C₁₀的含N、O、S的杂环芳基；

所述R¹中，所述C₂-C₈的烷基上的H不被取代或被1个以上的取代基A取代，所述取代基A为苯基、萘基、杂环芳基或取代苯基；所述杂环芳基为吲哚基、吡啶基、吡咯基、噻吩基或呋喃基；所述取代苯基是指苯基上的H被1个以上的取代基B取代的苯基，所述取代基B为C₁-C₃的烷基、C₁-C₃的烷氧基、苄氧基或C₁-C₃的烷硫基；

所述R¹中，所述C₄～C₁₀的含N、O、S的杂环芳基为吡啶基、吡咯基、噻吩基、吲哚基或呋喃基，优选吡啶基、吲哚基或吡咯基；

所述R¹中，所述的萘基、C₄～C₁₀的含N、O、S的杂环芳基上的H不被取代或被1个以上的取代基C取代，所述取代基C为C₁-C₃的烷基或C₁-C₃的烷氧基；

所述R¹中，所述式III所示的基团中，R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸任选自H、卤素、C₁-C₂的烷基、C₁-C₃的烷氧基、苄氧基、C₁-C₃的烷硫基、C1-C3的酯基、叔丁基二甲基硅氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲氨基、频哪醇硼酯基乙基、薄荷醇氧基、乙二醇保护的雌酚酮氧基中的任意一种，R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸全为H时，式III所示即为苯基。所述卤素为F、Cl、Br或I。

式I或式II中，R²任选自C₁-C₄的烷基。

式I或式II中，R³任选自C₁-C₃的烷基、苯基或苄基；所述C₁-C₃的烷基的上的H不被取代或被1个以上的取代基D取代，所述取代基D为苯基、C₁-C₃的酯基或1,3-二氧戊环基。

当R²和R³均为无取代基的烷基时，R²的碳链数≠R³的碳链数+1。

进一步，所述R¹优选为C₂-C₈的烷基、萘基、6-甲氧基萘基、吡啶基、2- 甲氧基吡啶基、吲哚基、N-甲基吲哚基或式III所示的基团；

所述R¹中，所述C₂-C₈的烷基上的H被取代基A取代，R¹可以表示为 R^A—(CH₂)_n—，n为2～8的整数，R^A为碳链上的取代基A，R^A优选为苯基、萘基或对甲氧基苯基；

所述R¹中，所述式III所示的基团为苯基或有1-2个取代基的取代苯基，所述取代苯基上的取代基优选为卤素、C₁-C₂的烷基、C₁-C₃的烷氧基、苄氧基、 C₁-C₃的烷硫基、C₁-C₃的酯基、叔丁基二甲基硅氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲氨基、频哪醇硼酯基乙基、薄荷醇氧基或乙二醇保护的雌酚酮氧基。

R₃优选为C₁-C₃的烷基、苯基或苄基；所述C₁-C₃的烷基的上的H不被取代或被取代基D取代，被取代基D取代时，R₃可以表示为R^D—(CH₂)_m—，m为 1～3的整数，所述取代基D为苯基、C₁-C₃的酯基或1,3-二氧戊环基。

本发明所用的原料式I所示的三取代烯烃可以为(E/Z)混合三取代烯烃或单一E或Z构型的烯烃，不限制E、Z构型比例，任何E/Z比例构型的混合烯烃或者单一构型的E构型烯烃或者Z构型烯烃均可用于本方法，而且不同构型比例原料制备得到手性烷基化合物产物的手性特征相同。

现有技术中已有报到的方法中，如果要合成特定构型的手性烷基化合物，原料烯烃必须是单一构型的E或Z式的三取代烯烃，目前尚没有采用混合构型的烯烃作为原料来制备手性烷基化合物的报道。

本发明方法中，所述的硅烷类化合物可以是聚硅氧烷(PMHS)或二苯基硅烷(Ph₂SiH₂)。

本发明所用的催化剂CoX₂-IIP络合物(IIP：亚胺吡啶咪唑啉配体)为光学纯的式IV所示的化合物或其对映体或消旋体，式IV中，R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹任选自H、C₁-C₁₆的烷基、C₁-C₁₆的烷氧基、苯基、萘基或苄基：

所述烷基、烷氧基上的H不被取代或被1个以上的取代基E取代，所述取代基E为硝基、卤素、苯基、甲氧羰基、三氟甲基、羟基、C₁～C₃的醛基、C₁～ C₃的羧基、氨基、C₁～C₃的酯基或酰胺基；

所述苯基、苄基、萘基上的H不被取代或被1个以上的取代基F取代，所述取代基F包括C₁～C₃的烷基、C₁～C₃的烷氧基、硝基、卤素、苯基、甲氧羰基、三氟甲基、羟基、C₁～C₃的醛基、C₁～C₃的羧基、氨基、C₁～C₃的酯基或酰胺基；

X为F、Cl、Br、I、OAc、CF₃SO₃中的任意一种。

进一步，所述催化剂CoX₂-IIP络合物优选为式IV所示的化合物，式IV中，优选R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R²⁰、R²¹均为H；R¹⁰、R¹⁴各自独立为C₁-C₄的烷基或二苯基次甲基，优选R¹⁰、R¹⁴为相同的取代基，R¹⁵为H或C₁-C₄的烷基，R¹¹、 R¹²、R¹³均为H；R⁹为C₁-C₄的烷基、苄基或苯基；R¹⁹为C₁-C₄的烷基、苄基或苯基；X为Cl或Br。

更进一步，所用的手性CoX₂-IIP络合物如式IV-1或式IV-2所示

进一步，本发明的硅烷类化合物和催化剂优选组合使用，催化剂手性 CoX₂-IIP络合物选用式IV-1所示的化合物时，硅烷类化合物使用PMHS；催化剂手性CoX₂-IIP络合物选用式IV-2所示的化合物时，硅烷类化合物使用Ph₂SiH₂。

作为进一步地改进，本发明所述的所述合成方法中加入有机溶剂，所述的有机溶剂是苯、四氯化碳、甲苯、四氢呋喃、***、二氯甲烷、乙腈、二氧六环、石油醚、环己烷、正己烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、N,N-二甲酰胺中的任意一种，优选为甲苯。

所述有机溶剂的用量一般以三取代烯烃的物质的量计为1～10ml/mmol。

本发明的还原剂为三乙基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔戊醇钠、乙醇钠、甲醇钠、甲醇钾中的任意一种，优选三乙基硼氢化钠、叔丁醇钠、乙醇钠或甲醇钠，更优选为三乙基硼氢化钠。

本发明以常压氢气作为氢源，在反应瓶上***氢气球即可。

作为进一步地改进，本发明所述的三取代烯烃、CoX₂-IIP络合物、硅烷类化合物、还原剂的物质的量之比为1：0.02-0.1：0.1：0.06-0.3，优选为1：0.05： 0.1:0.15。

作为进一步地改进，本发明反应温度为0℃～室温。

作为进一步地改进,本发明反应结束后，所得粗产物经过后处理制得式II所示的手性烷基化合物，所述后处理手段包括薄层层析、柱层析或减压蒸馏，优选柱层析。

本发明方法提供了一种有效的由CoX₂-IIP络合物尤其是手性CoX₂-IIP络合物为催化剂，硅烷类化合物PMHS或Ph₂SiH₂)为助催化剂，由E/Z混合或单一构型的三取代烯烃和常压氢气高对映体选择性的合成光学活性的烷烃类化合物的方法。

与现有方法相比，该方法适用于多种不同类型的烯烃，烯烃的底物合成方法简便，本发明首次提出采用混合构型烯烃作为原料来合成手性烷烃类化合物的方法，不限定于单一构型的烯烃，原料来源易得，节约成本。本发明方法反应条件温和，操作简便，原子经济性高。另外，反应无需其他任何的有毒过渡金属(如钌、铑、钯等)盐类的加入，在药物和材料合成上具有较大的实际应用价值。且反应的转化率也较好，一般均可达到>99％，对映体选择性也较高，一般为70％～ 98％。

附图说明

图1催化剂式IV-1所示化合物的的单晶结构图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步地具体说明，但本发明的保护范围不限于此。

实施例中所用的催化剂如下所示，式IV-1所示的化合物，简称CoBr₂-IIP；式IV-2所示的化合物，简称CoCl₂-IIP。

式IV-1和式IV-2所示的化合物的合成可参考文献：Guo,J.；Shen,X.Z.；Lu,Z.Angew. Chem.Int.Ed.2017,56,615-618.进行合成。

式IV-1的单晶结构如图1所示，CCDC号：1914865。

合成步骤如下：

(1)配体的合成：

N₂条件下，在一个干燥的50mL大肚反应瓶中，依次加入Pd(OAc)₂(0.0615g,0.27mmol)，三苯基膦(0.1408g,0.54mmol),碘化亚铜(1.0313g,5.4mmol)，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(1.2mL,1.02g/mL,5.4mmol),(E)-N-((6-溴吡啶-2-基)亚甲基)-2,6- 二乙基苯胺(IV-a,1.7248g,5.4mmol)，(S)-4-异丙基-1-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑(IV-b)(0.9059 g,4.9mmol),注射器加入DMF(22mL)溶液。110℃回流24小时。反应完全后，冷凝至室温，加入***稀释，然后加入同体积的10％氨水洗涤三次，再用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱(PE/EA＝20/1-5/1)得黄色油状液体1.3898g(3.3mmol,68％yield)，即为IIP配体IV-c.Optical Rotation:[α]²⁰ _D＝-47.7(c 1.04,CHCl₃).IR(neat):2960,2926, 1646,1593,1498,1461,1389cm^-1；¹H NMR:(400.0MHz,CDCl₃)δ8.28-8.22(m,1H),8.05(s, 1H),7.86-7.81(m,2H),7.16-6.92(m,6H),6.80-9.74(m,2H),4.20-4.09(m,2H),3.81-3.71(m, 1H),2.41(q,J＝15.6,7.6Hz,4H),2.04-1.94(m,1H),1.13-0.97(m,12H)；¹³C NMR:(100.6 MHz,CDCl₃)δ162.9,159.9,153.7,150.2,149.3,142.9,137.2,132.6,128.5,126.2,125.7,124.2, 123.4,122.4,121.4,70.8,56.4,33.1,24.5,19.1,18.1,14.5；HRMS(ESI)calculated for [C₂₈H₃₃N₄]⁺(M+H⁺),requires m/z425.2705,found m/z 425.2708.

(2)催化剂的合成：

N₂条件下，在一个干燥的50mL大肚反应瓶中，加入(0.95eq.)的无水溴化钴，加入0.1M的干燥四氢呋喃溶液，搅拌，然后将制备好的IIP配体(1.0eq.)用少量四氢呋喃溶解，加入反应瓶中，室温条件下搅拌3-4小时。反应结束，旋干溶剂，用干燥的Et₂O洗涤三次，用真空油泵抽干，得到棕色固体粉末状产物IV-1。式IV-2的合成则将无水溴化钴改为无水氯化钴即可。

实施例1：手性CoX₂-IIP络合物催化的混合三取代烯烃的不对称氢化反应

反应条件根据所用催化剂和硅烷的不同，分为标准条件A和标准条件B，如下所示：

标准条件A:

室温下，在一干燥的反应试管中加入(手性)CoBr₂-IIP络合物(0.025mmol)，烯烃(0.5mmol)，PMHS(0.05mmol)，甲苯(1mL)，***H₂气球，三乙基硼氢化钠(0.075mmol)，然后在室温或0℃下搅拌24小时后柱层析分离得到产物。

标准条件B:

室温下，在一干燥的反应试管中加入(手性)CoCl₂-IIP络合物(0.025mmol)，烯烃(0.5mmol)，Ph₂SiH₂(0.05mmol)，甲苯(1mL)，***H₂气球，三乙基硼氢化钠(0.075mmol)，然后在室温或0℃下搅拌24小时后柱层析分离得到产物。

II-1:(R)-1-(仲丁基)-4-甲氧基苯

(R)-1-(sec-butyl)-4-methoxybenzene

1H),1.61-1.49(m,2H),1.21(d,J＝7.2Hz,3H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H).标准条件 B:油状液体，>99％转化率，[α]²⁰ _D＝-26.9(c 0.84,CHCl₃).94％ee；¹H NMR: (400.0MHz,CDCl₃)δ7.10(d，J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),3.79(s,3H), 2.59-2.50(m,1H),1.61-1.49(m,2H),1.21(d,J＝7.2Hz,3H),0.81(t,J＝7.6Hz, 3H).

II-2:(R)-叔丁基(4-(仲丁基)苯氧基)二甲基硅烷

(R)-tert-butyl(4-(sec-butyl)phenoxy)dimethylsilane

6.75(d,J＝8.4Hz,2H),2.57-2.47(m,1H),1.58-1.50(m,2H),1.20(d,J＝6.8Hz, 2H),0.98(s,9H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H),0.18(s,6H)；¹³C NMR:(100.6MHz, CDCl₃)δ153.5，140.3，127.8，119.6，40.9，31.4，25.7，22.0，18.2，12.2，-4.4；HRMS (EI)calculated for[C₁₆H₂₈OSi]⁺requires m/z 264.1909,found m/z 264.1906.

II-3:(R)-1-(仲丁基)-4-(三氟甲氧基)苯

(R)-1-(sec-butyl)-4-(trifluoromethoxy)benzene

7.15-7.10(m,2H),2.66-2.56(m,1H),1.62-1.54(m,2H),1.22(d,J＝7.2Hz,3H), 0.82(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR:(100.6MHz,CDCl₃)δ147.3(q，J＝92.6Hz,J＝91.2Hz),146.4,128.2,120.8,119.3,41.1,31.2,21.8,12.1；¹⁹F NMR:(376MHz, CDCl₃)δ-57.9.HRMS(EI)calculated for[C₁₁H₁₃OF₃]⁺requires m/z 218.0920, found m/z 218.0920.

II-4:(R)-4-(仲丁基)-N，N-二甲基苯胺

(R)-4-(sec-butyl)-N,N-dimethylaniline

6.71(d,J＝7.6Hz,2H),2.91(s,6H),2.53-2.48(m,1H),1.59-1.51(m,2H),1.20(d, J＝7.2Hz,3H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR:(100.6MHz,CDCl₃)δ149.0, 136.0,127.6,112.9,40.9,40.6,31.3,22.0,12.3；HRMS(EI)calculated for [C₁₂H₁₉N]⁺requires m/z177.1517,found m/z 177.1519.

II-5:(R)-(4-(仲丁基)苯基)(甲基)硫烷

(R)-(4-(sec-butyl)phenyl)(methyl)sulfane

8.3(d,J＝8.0Hz,2H),2.60-2.51(m,1H),2.47(s,3H),1.61-1.54(m,2H),1.21(d,J ＝6.8Hz,3H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H)；¹³C NMR:(100.6MHz,CDCl₃)δ144.9， 135.0,127.6,127.1,41.2,31.1,21.8,16.3,12.2；HRMS(EI)calculated for [C₁₁H₁₆S]+requires m/z180.0973,found m/z 180.0974.

II-6:(R)-1-(仲丁基)-4-甲基苯

(R)-1-(sec-butyl)-4-methylbenzene

3H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H).

II-7:(R)-2-(4-(仲丁基)苯乙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷

(R)-2-(4-(sec-butyl)phenethyl)-4,4,5,5–tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane

2H),2.59-2.50(m,1H),1.60-1.50(m,2H),1.22-1.20(m,15H),1.13(t,J＝7.6Hz, 2H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR:(100.6MHz,CDCl₃)δ144.8，141.6,127.8, 126.8,83.0,41.2,31.2,29.5,24.8,21.9,12.2；HRMS(EI)calculated for [C₁₈H₂₉BO₂]+requires m/z288.2261,found m/z 288.2262.

II-8:(R)-1-(仲丁基)-4-(三氟甲基)苯

(R)-1-(sec-butyl)-4-(trifluoromethyl)benzene

7.28(d,J＝8.8Hz,2H),2.71-2.61(m,1H),1.67-1.56(m,2H),1.25(d,J＝6.8Hz, 3H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR:(100.6MHz,CDCl₃)δ151.7，128.1(q，J＝ 64.2Hz),127.4,125.2(q,J＝7.6Hz),123.1,41.6,31.0,21.6,12.1；¹⁹F NMR:(376 MHz,CDCl₃)δ-62.3.

II-9:(R)-1-(仲丁基)-4-氟苯

(R)-1-(sec-butyl)-4-fluorobenzene

6.8Hz,3H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR:(100.6MHz,CDCl₃)δ161.1(d,J＝ 241.3Hz),143.2(d,J＝2.9Hz),128.3(d,J＝7.3Hz),114.9(d,J＝20.4Hz),41.0, 31.3,22.0,12.1；¹⁹F NMR:(376MHz,CDCl₃)δ-118.1.

II-10:(R)-1-(仲丁基)-4-氯苯

(R)-1-(sec-butyl)-4-chlorobenzene

8.4Hz,2H),2.61-2.53(m,1H),1.62-1.51(m,2H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H),0.80(t,J ＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR:(100.6MHz,CDCl₃)δ146.1，131.3，128.4，128.3，41.1， 31.1,21.8,12.1；HRMS(EI)calculated for[C₁₀H₁₃Cl]⁺requires m/z 168.0706,found m/z 168.0706.

II-11:(R)-1-(仲丁基)-4-溴苯

(R)-1-bromo-4-(sec-butyl)benzene

2H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR:(100.6MHz, CDCl₃)δ146.6,131.3,128.8,119.3,41.2,31.0,21.7,12.1.

II-12:(R)-1-(仲丁基)-4-碘苯

(R)-1-(sec-butyl)-4-iodobenzene

8.4Hz,2H),2.59-2.48(m,1H),1.61-1.51(m,2H),1.20(d,J＝7.2Hz,3H),0.80(t,J ＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR:(100.6MHz,CDCl₃)δ147.3，137.2，129.2，90.7，41.3，31.0， 21.7,12.1；HRMS(EI)calculated for[C₁₀H₁₃I]⁺requires m/z 260.0062,found m/z 260.0061.

II-13:(R)-1-(苄氧基)-3-(仲丁基)苯

(R)-1-(benzyloxy)-3-(sec-butyl)benzene

(m,1H),6.82-6.78(m,3H),5.03(s,2H),2.61-2.52(m,1H),1.62-1.54(m,2H),1.22 (d,J＝6.8Hz,3H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR:(100.6MHz,CDCl₃)δ158.8， 149.4,137.1,129.1,128.5,127.9,127.6,119.8,113.9,111.5,69.9,41.7,31.1,21.8, 12.2；HRMS(EI)calculated for[C₁₇H₂₀O]⁺requires m/z 240.1514,found m/z 240.1515.

II-14:(R)-甲基-3-(仲丁基)苯甲酸甲酯

(R)-methyl-3-(sec-butyl)benzoate

7.39-7.33(m,2H),3.91(s,3H),2.70-2.62(m,1H),1.66-1.58(m,2H),1.25(d,J＝ 6.8Hz,3H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR:(100.6MHz,CDCl₃)δ167.2，147.8， 131.6,130.0,128.1,128.0,127.0,51.8,41.4,30.9,21.5,12.0；HRMS(EI)calculated for[C₁₂H₁₆O₂]⁺requires m/z 192.1150,found m/z 192.1151.

II-15:(R)-4-(苄氧基)-1-(仲丁基)-2-氟苯

(R)-4-(benzyloxy)-1-(sec-butyl)-2-fluorobenzene

J＝8.4Hz,1H),6.72(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.65(dd,J＝12.0,2.4Hz,1H),5.01 (s,2H),2.95-2.84(m,1H),1.64-1.51(m,2H),1.20(d,J＝7.2Hz,3H),0.83(t,J＝ 7.6Hz,3H)；¹³CNMR:(100.6MHz,CDCl₃)δ162.4，159.9，157.8(d，J＝11.3Hz), 136.7,128.2(d,J＝7.6Hz),128.05(d,J＝112.4Hz),128.00,126.3(d,J＝15.1Hz), 110.5(d,J＝2.8Hz),102.3(d,J＝27.4Hz),70.2,33.7(d,J＝1.4Hz),30.0,20.7(d, J＝1.4Hz),12.1；¹⁹F NMR:(376MHz,CDCl₃)δ-117.0.HRMS(EI)calculated for [C₁₇H₁₉OF]⁺requires m/z 258.1420,found m/z258.1424.

II-16:(R)-1-(苄基氧基)-4-(仲丁基)-2-甲氧基苯

(R)-1-(benzyloxy)-4-(sec-butyl)-2-methoxybenzene

6.84-6.63(m,3H),5.12(s,2H),3.88(s,3H),2.58-2.47(m,1H),1.60-1.50(d,2H), 1.21(d,J＝7.2Hz,3H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR:(100.6MHz,CDCl₃)δ 149.4,146.2,141.0,137.4,128.3,127.6,127.2,118.7,114.0,110.9,71.1,55.9,41.2, 31.2,21.8,12.2；HRMS(EI)calculated for[C₁₈H₂₂O₂]⁺requires m/z 270.1620,found m/z270.1621.

II-17:(R)-2-(仲丁基)-6-甲氧基萘

(R)-2-(sec-butyl)-6-methoxynaphthalene

ee.IR(neat):3055,2960,2872,1635,1607,1460cm^-1；¹H NMR:(400.0MHz, CDCl₃)δ7.72-7.65(m,2H),7.53(s,1H),7.31(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.15-7.10 (m,2H),3.90(s,3H),2.78-2.67(m,1H),1.73-1.61(m,2H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H), 0.84(t,J＝7.6Hz,3H)；¹³CNMR:(100.6MHz,CDCl₃)δ157.1，142.8，133.1，129.1， 129.0,126.7,126.3,125.0,118.5,105.6,55.2,41.6,31.1,21.9,12.3.

II-18:(R)-5-(仲丁基)-2-甲氧基吡啶

(R)-5-(sec-butyl)-2-methoxypyridine

6.4Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),3.92(s,3H),2.62-2.50(m,1H),1.65-1.46(m, 2H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H),0.82(t,J＝7.6Hz,3H)；¹³C NMR:(100.6MHz, CDCl₃)δ162.7,145.2,137.2,135.2,110.5,53.2,38.3,31.0,21.7,12.1；HRMS(EI) calculated for[C₁₀H₁₅NO]⁺requires m/z 165.1154,found m/z 165.1154.

II-19:(R)-3-(仲丁基)-1-甲基-1H-吲哚

(R)-3-(sec-butyl)-1-methyl-1H-indole

(m,1H),7.20-7.05(m,2H),6.80(s,1H),3.74(s,3H),2.99-2.91(m, 1H),1.86-1.73(m,1H),1.71-1.58(m,1H),1.33(d,J＝6.0Hz,3H),0.91(t,J＝7.6 Hz,3H)；¹³C NMR:(100.6MHz,CDCl₃)δ137.1,127.3,124.8,121.3,121.0,119.5, 118.3,109.1,32.5,30.5,21.0,12.2；HRMS(EI)calculated for[C₁₃H₁₇N]⁺requires m/z 187.1361,found m/z187.1360.

II-20:(R)-1-甲氧基-4-(戊-2-基)苯

(R)-1-methoxy-4-(pentan-2-yl)benzene

6.83(d,J＝7.6Hz,2H),3.78(s,3H),2.70-2.59(m,1H),1.57-1.45(m,2H), 1.31-1.16(m,5H),0.86(t,J＝7.6Hz,3H)；¹³C NMR:(100.6MHz,CDCl₃)δ157.6, 140.0,127.8,113.6,55.2,40.9,38.8,22.5,20.8,14.1；HRMS(EI)calculated for [C₁₂H₁₈O]⁺requires m/z178.1358,found m/z 178.1358.

II-21:(R)-甲基-6-(4-甲氧基苯基)庚酸甲酯

(R)-methyl-6-(4-methoxyphenyl)heptanoate

δ7.08(d,J＝9.2Hz,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,2H),3.78(s,3H),3.64(s,3H), 2.69-2.57(m,1H),2.26(t,J＝7.6Hz,3H),1.67-1.50(m,4H),1.33-1.11(m,5H)；¹³C NMR:(100.6MHz,CDCl₃)δ174.1,157.6,139.5,127.7,113.6,55.1,51.3,38.8,38.0, 33.9,27.1,24.9,22.5；HRMS(EI)calculated for[C₁₅H₂₂O₃]⁺requires m/z 250.1569, found m/z250.1568.

II-22:(R)-2-(3-(对甲苯基)丁基)-1,3-二氧戊环

(R)-2-(3-(p-tolyl)butyl)-1,3-dioxolane

(m,4H),4.81(t,J＝4.8Hz,1H),3.97-3.79(m,4H),2.73-2.62(m,1H),2.31(s,3H), 1.73-1.47(m,4H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H)；¹³C NMR:(100.6MHz,CDCl₃)δ144.0, 135.3,129.0,126.8,104.6,64.8,39.4,32.4,32.1,22.4,20.9；HRMS(EI)calculated for[C₁₄H₂₀O₂]⁺requires m/z 220.1463,found m/z 220.1461.

II-23:(R)-2-(3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丁基)-1,3-二氧戊环

(R)-2-(3-(3-methoxy-4-methylphenyl)butyl)-1,3-dioxolane

＝7.6Hz,2H),6.71-6.63(m,2H),4.81(t,J＝4.8Hz,1H),4.00-3.79(m,7H), 2.72-2.62(m,1H),2.17(s,3H),1.73-1.48(m,4H),1.25(d,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR:(100.6MHz,CDCl₃)δ157.6,146.1,130.4,124.0,118.6,108.8,104.6,64.8, 55.2,39.9,32.4,32.1,22.4,15.8；HRMS(EI)calculated for[C₁₅H₂₂O₃]⁺requires m/z 250.1569,found m/z 250.1569.

II-24:(R)-1-甲氧基-4-(1-苯基丙-2-基)苯

(R)-1-methoxy-4-(1-phenylpropan-2-yl)benzene

7.11-7.03(m,4H),6.81(d,J＝8.2Hz,2H),3.78(s,3H),3.01-2.85(m,2H), 2.77-2.69(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H).

II-25:(S)-庚基-3-基苯

(S)-heptan-3-ylbenzene

CHCl₃),70％ee.IR(neat):2958,2925,2855,1494,1461,1378cm^-1；¹H NMR: (400.0MHz,CDCl₃)δ7.30-7.10(m,5H),2.43-2.33(m,1H),1.73-1.58(m,2H), 1.53-1.47(m,1H),1.35-1.04(m,5H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H),0.76(t,J＝7.2Hz, 3H)；¹³C NMR:(100.6MHz,CDCl₃)δ146.1，128.1，127.7，125.7，47.9，36.2，29.8， 29.7,22.8,14.0,12.1；HRMS(EI)calculated for[C₁₃H₂₀]⁺requires m/z 176.1565, found m/z 176.1564.

II-26:1-((R)-仲丁基)-4-(((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)氧基) 苯

1-((R)-sec-butyl)-4-(((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl)oxy)benze ne

(m,1H),2.28-2.12(m,2H),1.75-1.67(m,2H),1.60-1.39(m,5H),1.20(d,J＝6.8Hz, 3H),1.02-0.87(m,8H),0.85-0.75(m,6H)；¹³C NMR:(100.6MHz,CDCl₃)δ156.4， 139.6,127.8,115.7,48.1,40.8,40.4,34.6,31.4,31.3,26.0,23.7,22.1,21.9,20.8, 16.5,12.3；HRMS(EI)calculated for[C₂₀H₃₂O]⁺requires m/z 288.2453,found m/z 288.2453.

II-27:(8R，9S，13S，14S)-3-(4-((R)-仲丁基)苯氧基)-13-甲基- 6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-十氢螺[环戊二烯并[a]菲-17,2'-[1,3]二氧戊环] (8R,9S,13S,14S)-3-(4-((R)-sec-butyl)phenoxy)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16 -decahydrospiro[cyclopenta[a]phenanthrene-17,2'-[1,3]dioxolane]

4.00-3.86(m,4H),2.86-2.76(m,2H),2.63-2.52(m,1H),2.37-2.01(m,2H), 2.08-1.99(m,1H),1.93-1.72(m,4H),1.69-1.19(m,11H),0.89(s,3H),0.83(t,J＝ 7.2Hz,3H)；¹³C NMR:(100.6MHz,CDCl₃)δ155.3，155.2，142.3，138.4，135.1 128.0,126.5,119.4,118.7,118.5,115.9,65.2,64.6,49.4,46.1,43.8,41.0,38.9,34.2, 31.3,30.7,29.6,26.9,26.1,22.4,21.9,14.3,12.2；HRMS(EI)calculated for [C₂₈H₃₈O₃]⁺requires m/z 446.2821,found m/z 446.2818.

II-28:(R)-1-甲氧基-4-(3-甲基戊基)苯

(R)-1-methoxy-4-(3-methylpentyl)benzene

1.66-1.54(m,1H),1.45-1.31(m,3H),1.27-1.13(m,1H),0.95-0.83(m,6H).

II-29:(R)-1-甲氧基-4-(3-甲基-5-苯基戊基)苯

(R)-1-methoxy-4-(3-methyl-5-phenylpentyl)benzene

8.4Hz,2H),3.78(s,3H),2.70-2.46(m,4H),1.73-1.59(m,2H),1.54-1.39(m,3H), 0.99(d,J＝6.4Hz,3H).

实施例2同分异构体二取代烯烃、(E/Z)混合三取代烯烃的不对称氢化反应

室温下，在一干燥的反应试管中加入(手性)CoBr₂-IIP络合物(0.025mmol)，混合烯烃(0.5mmol，1/2/3的摩尔比＝2.1/1.0/1.4)，聚硅氧烷硅烷(0.05mmol)，甲苯(1mL)，***H₂气球，三乙基硼氢化钠(0.075mmol)，然后在室温或0℃下搅拌24小时后柱层析分离得到产物。油状液体，>99％转化率，[α]₂₀ ^D＝-21.6 (c 1.16,CHCl₃),91.9％ee.

实施例3药物分子中间体的合成(应用实例1)

在20mL反应管中，加入1a(0.0470g,0.28mmol)，加入冰醋酸(6mL)，水(2mL)。加热到60℃搅拌2h。冷却到室温，加入氢氧化钠溶液调节PH＝7，加入乙酸乙酯萃取(3x 10mL)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(PE/EtOAc(30/1))得到目标化合物1b(0.0470g,93％yield)。无色液体，[α]²⁰ _D＝-11.4(c 0.81,CHCl₃). 98％ee,¹H NMR:(400.0MHz,CDCl₃)δ9.68(t，J＝1.6Hz,1H),7.14-7.03(m,4H), 2.75-2.63(m,1H),2.39-2.24(m,2H),1.99-1.79(m,2H),1.26(d,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR:(100.6MHz,CDCl₃)δ202.4，142.9，135.7，129.1，126.8，42.1，38.8，30.3， 22.3,20.9.(化合物数据与文献一致：Song,S.；Zhu,S.-F.；Yang,S.；Li,S.；Zhou, Q.-L.Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,2708.)根据已知文献即可进一步反应获得 (R)-curcumene。

实施例4药物分子中间体的合成(应用实例2)

在20mL试管中，加入反应原料2a(0.0870g,0.35mmol)，加入盐酸(6M,20 mL),反应在室温下搅拌7h,反应后，加入二氯甲烷萃取(3x 10mL)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(PE)得到目标化合物2b(0.0602g,92％yield)。无色液体，[α]²⁰ _D＝+13.8(c 0.96,CHCl₃)，92％ee.¹H NMR:(400.0MHz,CDCl₃)δ 6.83(s,1H),6.66(s,1H),6.36(d,J＝7.6Hz,1H),5.83-5.76(m,1H),3.84(s,3H), 2.94-2.83(m,1H),2.49-2.40(m,1H),2.17(s,3H),2.13-2.03(m,1H),1.23(d,J＝ 6.8Hz,3H)；¹³C NMR:(100.6MHz,CDCl₃)δ156.8,139.4,128.7,126.8,125.9, 124.2,123.9,108.6,55.5,32.0,31.1,20.3,15.7.(化合物数据与文献一致：Bianco,G. G.；Ferraz，H.M.C.；Costa，A.M.；

ciaV.Costa-Lotufo；Pessoa,C.；Moraes,M. O.；Schrems,M.G.；Pfaltz,A.；Luiz F.Silva,Jr.J.Org.Chem.2009,74,2561.)

在20mL试管中，加入FeCl₂(0.1mmol,0.0130g),原料2b(0.027mmol,0.0505 g),EtOH(1mL),PMHS(1.0mmol,0.0667g),反应在空气中，80℃搅拌并TLC 点板跟踪，反应后，冷却到室温，硅胶短柱过滤，加入***洗涤(3x 10mL)，收集有机相浓缩的粗产物，通过柱层析(PE/EtOAc(20/1))得到目标化合物2c (0.0186g,34％yield)。(实验步骤参考文献：Liu,B.-B.；⁺Jin,F.-L.；⁺Wang,T.-J.； Yuan,X.-R.；Han,W.Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,12712.化合物数据与文献一致：Song,S.；Zhu,S.-F.；Yang,S.；Li,S.；Zhou,Q.-L.Angew.Chem.Int.Ed.2012,51, 2708.)。根据已知文献即可获得药物分子(+)-Mutisianthol,(R)-Aristelegone B, (R)-Aristelegone A。

实施例5多种催化剂催化性能和反应条件对比实验

^a反应条件为烯烃(0.5mmol)，氢气球，硅烷(10mol％)，催化剂(5mol％)，还原剂三乙基硼氢化钠(15mol％)，甲苯1mL，在室温(rt)或0℃反应24小时。^b产物鉴定和产率由核磁氢谱采用内标法(三甲基苯硅烷)检测。^cee值由气相色谱(手性B-DM柱)检测。