阅读说明：本技术 治疗创伤性脑损伤的方法 (Method for treating traumatic brain injury ) 是由 菲利普·陈 于 2018-05-21 设计创作，主要内容包括：本发明涉及治疗患有创伤性脑损伤(TBI)的患者的方法及用于进行这样的治疗的药盒,所述方法包括使所述患者的血液与炎性介质的吸着剂接触。(The present invention relates to a method of treating a patient suffering from Traumatic Brain Injury (TBI) comprising contacting the patient's blood with a sorbent of an inflammatory mediator, and a kit for performing such treatment.)

治疗创伤性脑损伤的方法

相关申请的交叉引用

本发明要求于2017年5月23日提交的美国专利申请No.62/509,790的权益，其整体并入本文。

技术领域

本发明尤其涉及治疗创伤性脑损伤的方法。

背景技术

在创伤性脑损伤(traumatic brain injury，TBI)之后迅速发生炎性应答。该应答的特征在于具有促炎和抗炎功能的某些细胞因子的释放。本领域中存在改善具有这样的损伤的受害者存活的治疗的需要。

发明内容

在一些方面中，本发明涉及治疗患有创伤性脑损伤(TBI)的患者的方法，其包括使所述患者的血液与由这样的损伤产生的一种或更多种炎性介质的吸着剂(sorbent)接触。在某些实施方案中，吸着剂包含本文中所述的任何聚合物。

在另一些方面中，本发明涉及包含药筒(cartridge)的药盒，该药筒包含与创伤性脑创伤有关的炎性介质的吸着剂。药盒可包含本文中所述的任何聚合物。在一些实施方案中，药盒包含药筒的使用的说明。一些说明包含在药筒上所附的标签上。

附图说明

图1示出了接受实际处理与假处理的大鼠的存活率。

图2示出了在创伤性脑损伤之后在实际处理和假处理的情况下随时间变化的某些炎性介质水平。

具体实施方式

在创伤性脑损伤(TBI)之后迅速发生炎性应答。该应答的特征在于毒素(例如具有促炎和抗炎功能的某些细胞因子)的释放。本公开内容涉及通过从患者血液去除某些毒素来治疗这样的损伤。

在一些方面中，本发明涉及治疗患有创伤性脑损伤(TBI)的患者的方法，其包括使所述患者的血液与由这样的损伤产生的一种或更多种炎性介质的吸着剂接触。在某些实施方案中，吸着剂包含本文中所述的任何聚合物。

一些治疗方法涉及用于从所述患者取出血液、使血液与吸着剂接触并将所述血液返回至患者的回路。在某些实施方案中，吸着剂在药筒中，并且血液从合适的动脉中采集并通过合适的静脉返回至患者。

在另一些方面中，本发明涉及包含药筒的药盒，该药筒包含与创伤性脑创伤有关的炎性介质的吸着剂。药盒可包含本文中所述的任何聚合物。在一些实施方案中，药盒包含药筒的使用的说明。一些说明包含在药筒上所附的标签上。一些药盒另外包含用于从所述患者取出血液、使血液与吸着剂接触以及将所述血液返回至患者的装置。

在一些实施方案中，用作吸着剂的聚合物材料基本上不可被人和动物代谢。某些聚合物可以是直径为0.1微米至2厘米的不规则或规则形状的颗粒，例如粉末、珠或其他形式。

用于本发明的聚合物优选具有生物相容性和血液相容性的外表面涂层，但并非绝对必要的，尤其是在某些情况(例如经口或直肠施用)下。这些涂层中的某些通过自由基接枝(free-radical grafting)与聚合物颗粒(例如珠)共价结合。自由基接枝可例如在单体液滴转化成聚合物珠期间发生。随着液滴内的单体聚合并转化成聚合物，涂覆单体液滴并使其稳定的分散剂变得与液滴表面共价结合。如果用于悬浮聚合的分散剂不是赋予生物相容性或血液相容性的分散剂，则可将生物相容性和血液相容性外表面涂层共价接枝到预制的聚合物珠上。将生物相容性和血液相容性涂层接枝到预制的聚合物珠上是通过在存在赋予表面涂层以生物相容性或血液相容性的聚合物的单体或低分子量寡聚体的情况下激活自由基引发剂来进行的。

“生物相容性”意指聚合物能够与活组织或生物体接触，而在聚合物与组织或生物体接触的时间内不会造成伤害。在一些实施方案中，聚合物旨在被生物体的肠和消化管所耐受。本发明的聚合物优选地是无毒的。

在一些实施方案中，聚合物具有优先的孔结构，使得孔径为

至

的总孔体积大于0.5cc/g至3.0cc/g干聚合物；其中聚合物的至(孔直径)的孔体积与

至

(孔直径)的孔体积的比例小于200∶1；并且聚合物中的直径为

至

的孔体积与直径为

至的孔体积的比例大于20∶1。所述比例可作为替选地根据孔表面积指定(例如聚合物的

至

的孔表面积与

至

的孔表面积的比例)；并因此是指定相同孔结构的替代方式。

一些优选的聚合物是包含至少一种交联剂和至少一种分散剂的经涂覆聚合物。合适的分散剂包括羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(丙烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸羟丙酯)、聚(丙烯酸羟丙酯)、聚(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯)、聚(丙烯酸二甲基氨基乙酯)、聚(甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯)、聚(丙烯酸二乙基氨基乙酯)、聚(乙烯醇)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚(甲基丙烯酸)的盐、和聚(丙烯酸)的盐，及其混合物。

合适的交联剂包括二乙烯基苯、三乙烯基苯、二乙烯基萘、三乙烯基环己烷、二乙烯基砜、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二丙烯酸酯、季戊四醇二甲基丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇、四甲基丙烯酸酯、季戊四醇二丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、二季戊四醇二甲基丙烯酸酯、二季戊四醇三甲基丙烯酸酯、二季戊四醇四甲基丙烯酸酯、二季戊四醇二丙烯酸酯、二季戊四醇三丙烯酸酯、二季戊四醇四丙烯酸酯、二乙烯基甲酰胺，及其混合物。优选地，聚合物在形成涂层的同时形成，使得分散剂与聚合物的表面化学结合。

优选的聚合物包括来源于选自以下的一种或更多种单体的那些：二乙烯基苯和乙基乙烯基苯、苯乙烯、乙基苯乙烯、丙烯腈、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸十六烷基酯、丙烯酸十六烷基酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、乙烯基甲苯、乙烯基萘、乙烯基苄醇、乙烯基甲酰胺、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、三乙烯基苯、二乙烯基萘、三乙烯基环己烷、二乙烯基砜、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二丙烯酸酯、季戊四醇二甲基丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇二丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、二季戊四醇二甲基丙烯酸酯、二季戊四醇三甲基丙烯酸酯、二季戊四醇四甲基丙烯酸酯、二季戊四醇二丙烯酸酯、二季戊四醇三丙烯酸酯、二季戊四醇四丙烯酸酯、二乙烯基甲酰胺，及其混合物。

一些优选的聚合物是离子交换聚合物。

一些优选的聚合物是纤维素聚合物。合适的聚合物包括交联的葡聚糖凝胶，例如

某些优选的聚合物是多孔高交联苯乙烯或二乙烯基苯共聚物。这些聚合物中的一些是经部分氯甲基化至氯含量为最高7％分子量的大孔或介孔的苯乙烯-二乙烯基苯-乙基苯乙烯共聚物。这些聚合物中的另一些是超高交联聚苯乙烯，该超高交联聚苯乙烯由交联的苯乙烯共聚物通过广泛的氯甲基化和随后通过在溶胀状态下用弗里德-克拉夫茨催化剂(Friedel-Crafts catalyst)处理而进行的后交联产生。这些聚合物中的另一些是超高交联聚苯乙烯，该超高交联聚苯乙烯由交联的苯乙烯共聚物通过在溶胀状态下与选自包含单氯二甲醚和对二氯二甲苯的组的双官能交联剂进行广泛另外的后交联产生。

可用于本发明实践中的一些聚合物是亲水性自润湿聚合物，其可作为包含亲水性官能团(例如胺基、羟基、磺酸盐基团和羧基)的干粉施用。

可用于本发明中的某些聚合物是由苯乙烯、二乙烯基苯、乙基乙烯基苯的可聚合单体以及丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯单体制备的大孔聚合物，例如以下列出的通过以下制造商的那些。罗门哈斯公司(Rohm and Haas Company)(现为陶氏化学公司(Dow ChemicalCompany)的一部分)：(i)大孔聚合物吸着剂，例如Amberlite^TM XAD-1、Amberlite^TM XAD-2、Amberlite^TM XAD-4、Amberlite^TM XAD-7、Amberlite^TM XAD-7HP、Amberlite^TM XAD-8、Amberlite^TM XAD-16、Amberlite^TM XAD-16HP、Amberlite^TM XAD-18、Amberlite^TM XAD-200、Amberlite^TM XAD-1180、Amberlite^TM XAD-2000、Amberlite^TM XAD-2005、Amberlite^TM XAD-2010、Amberlite^TM XAD-761和Amberlite^TM XE-305；以及色谱级吸着剂，例如Amberchrom^TMCG 71，s，m，c、Amberchrom^TM CG 161，s，m，c、Amberchrom^TM CG 300，s，m，c和Amberchrom^TMCG 1000，s，m，c。陶氏化学公司：

Optipore^TM L-493、

Optipore^TM V-493、

Optipore^TM V-502、

Optipore^TM L-285、

Optipore^TM L-323和

Optipore^TM V-503。Lanxess(原名Bayer and Sybron)：VPOC1064 MD PH、

VPOC 1163、

OC EP 63、

S 6328A、

OC 1066和60/150MIBK。三菱化学株式会社(Mitsubishi ChemicalCorporation)：

HP 10、

HP 20、

HP 21、

HP 30、HP 40、

HP 50、

SP70、

SP 205、

SP 206、

SP 207、

SP 700、

SP 800、

SP 825、SP850、

SP 875、

HP 1MG、HP 2MG、CHP 55A、

CHP 55Y、

CHP 20A、

CHP 20Y、

CHP 2MGY、

CHP 20P、

HP 20SS、

SP 20SS和SP 207SS。漂莱特公司(PuroliteCompany)：Purosorb^TM AP 250和Purosorb^TM AP 400。

创伤性脑损伤可产生损伤相关分子模式(damage-associated molecularpattern，DAMP)分子，其包括(1)在活细胞(例如HMGB1)中执行非炎性功能并在细胞应激、损害或损伤期间在细胞表面上释放、分泌、修饰或暴露时获得免疫调节特性的分子；或者(2)警报素(alarmin)，即具有细胞因子样功能的分子(例如β-防御素(β-Defensin)和抗菌肽(Cathelicidin))，其可储存在细胞中并在细胞裂解之后释放，因此它们促进炎性应答。当在组织损伤之后释放到细胞外部或暴露在细胞表面上时，它们从还原环境移至氧化环境，这影响其活性。同样，在坏死之后，线粒体DNA片段和核DNA片段被释放到细胞外部成为DAMP。具有促炎和抗炎功能的某些细胞因子是由创伤性脑损伤产生的重要毒素。

本发明还涉及包含药筒的药盒，该药筒包含与创伤性脑创伤有关的炎性介质的吸着剂。药盒可包含本文中所述的任何聚合物。在一些实施方案中，药盒包含药筒的使用的说明。一些说明包含在药筒上所附的标签上。

本文中使用的术语“吸着剂”包括吸附剂和吸收剂。

除非上下文另有明确指示，否则本文中使用的没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种，并且对特定数值的提及至少包括该特定值。当表示值的范围时，另一个实施方案包括从一个特定值和/或至另一个特定值。类似地，当通过使用先行词“约/大约”将值表示为近似值时，将理解的是，该特定值形成另一个实施方案。所有范围均是包括性的和可组合的。

吸着剂通常包含在药筒内，该药筒适合于允许血液流入至该药筒中并随后离开该药筒并随后返回至患者的身体。尽管通常使用药筒，但是也可以使用允许血液接触吸着剂并随后返回至患者的其他容器。

在一些实施方案中，血液从合适的动脉中采集并通过合适的静脉返回到患者体内。建立用于取出血液并将其返回至患者身体的回路的方法是本领域技术人员公知的。

用于在身体外部使用的吸着剂可在预先加载的药筒中提供。这样的药筒可具有一个或更多个屏蔽(screen)以防止吸着剂在使用期间离开药筒。

或者，在一些实施方案中，可将吸着剂施用于动物体内。在一些优选实施方案中，动物是人。在某些实施方案中，吸着剂的剂量经口、通过饲管、经腹膜或经直肠施用。

一些聚合物可作为浆剂(slurry)、或混悬剂、或干粉剂或能够被润湿的其他干颗粒提供。在一些方法中，吸着剂作为包装在单剂量或多剂量包装中的浆剂或混悬剂提供用于经口施用。在另一些方法中，吸着剂作为包装在单剂量或多剂量包装中的浆剂或混悬剂提供用于通过灌肠或饲管或其中的任意组合施用。

在添加或未添加润湿剂(例如乙醇或异丙醇)的情况下，聚合物也可作为干粉剂或能够在消化管外部或内部(其包括在胃或肠环境中)被润湿的其他干颗粒剂提供。在另一些实施方案中，聚合物作为包装在瓶或泡罩包装(blister pack)中的片剂、干粉剂、其他干颗粒剂、胶囊剂或栓剂提供用于施用。

在一些方法中，聚合物材料不可被人和动物代谢。

本发明的组合物可通过本领域技术人员公知的方法施用。在一些实施方案中，施用是表面的。这样的方法包括眼部施用(ophthalmic administration)、向皮肤或伤口的施用、向体腔或关节中的直接施用，以及向黏膜的递送(例如经鼻、经口、经***和经直肠的递送)或者向消化管的其他递送。在一些实施方案中，这样的方法包括通过经口或肠胃外途径的局部或全身施用。在一些实施方案中，治疗是体外的。体外施用将包括通过使血液或生理流体通过包含吸着剂的装置循环并使所述流体返回至身体而从所述流体中去除炎性介质。肠胃外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内的注射或输注；或者颅内施用(包括鞘内或室内(intraventricular)施用)。

用于表面施用的药物组合物和制剂包括但不限于软膏剂、洗剂、乳膏剂、经皮贴剂(transdermal patch)、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体剂和散剂。可将常规药物载体、油性基质、水性剂、散剂、增稠剂等的使用用于制剂中。

药物组合物还可以片剂、胶囊剂、凝胶胶囊剂、浆剂、混悬剂等施用。

渗透促进剂(penetration enhancer)也可用于本发明的药物组合物中。这样的促进剂包括表面活性剂、脂肪酸、胆汁盐、螯合剂和非螯合的非表面活性剂并且在本领域中通常是已知的。

本发明的聚合物可以一次施用于患者或者以多剂量施用于患者。施用量的确定在本领域技术人员的技术水平之内。

可用于本发明中的聚合物可作为浆剂、混悬剂提供，或者可从干状态重构成浆剂或混悬剂。在一些实施方案中，聚合物可作为包装在单剂量或多剂量瓶中的浆剂或混悬剂提供用于经口施用。在另一些实施方案中，聚合物可作为包装在单剂量或多剂量瓶中的浆剂或混悬剂提供用于通过灌肠或饲管或其中的任意组合施用。在某些实施方案中，在添加或未添加润湿剂例如乙醇的情况下，聚合物作为能够在消化管外部或消化管中被润湿的干粉提供。

聚合物可作为包装在瓶或泡罩包装中的片剂、胶囊剂或栓剂提供用于施用。根据用途，聚合物可以是无菌的或非无菌的。聚合物可通过标准方法进行灭菌。这样的方法是本领域技术人员公知的。

以下实施例旨在作为举例说明而非限制性的。

实施例

使用闭合性皮质撞击(closed cortical impact，CCI)模型(经IACUC批准的方案)诱导创伤性脑损伤(TBI)。将大鼠通过鼻罩麻醉，并将大鼠头部固定至立体定位架(DavidKopfInstruments)。在后囟点(lambda)与前囟点(bregma)之间进行7mm的穿颅术，并且使该穿颅术的中心位于中央缝合处外侧的右侧前顶叶皮层(right fronto-parietal cortex)上，同时硬脑膜完整。撞击装置(Benchmark Stereotaxic撞击器；Myneurolab)以4m/s的速度撞击右侧前顶叶皮层，组织变形为2.5mm，并且撞击持续时间为100毫秒，同时撞击器尖端为5mm。向大鼠提供标准的损伤后镇痛药。

随后，通过从股动脉以0.5ml/分钟进行受控出血至收缩压(Systolic BloodPressure，SBP)为40维持60分钟，对大鼠进行失血性休克(Hemorrhagic Shock，HS)。将大鼠用流出的血液和盐水进行复苏。在损伤结束时，使用与股动脉和股静脉相连的2ml药筒用Cytosorbents的Cytosorb^TM多孔聚合物珠技术对大鼠进行处理。对大鼠进行处理三个小时，并随后将其转移回它们的笼以自由活动和进食。

将接受吸着剂处理的大鼠的存活率与用安慰剂处理(假处理)的大鼠的存活率进行比较。来自假处理组和处理组的两只大鼠未在损伤下存活并且在处理之前死亡。因此，存活曲线开始于约88％。对18只大鼠进行处理，并且17只得到假处理。图1中示出了存活曲线和27种创伤相关细胞因子的变化。

图2示出了用吸着剂和安慰剂处理的大鼠中数种炎性介质的较低水平。炎性介质包括EGF(表皮生长因子(epidermal growth factor))、白介素因子(例如IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12、IL-13、IL-17、IL-18)、单核细胞趋化蛋白1(monocytechemoattractant protein 1，MCP-1)、粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophagecolony-stimulating factor，GM-CSF)、嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)、巨噬细胞炎性蛋白(例如MIP-1和MIP-2)、肿瘤坏死因子α(tumor-necrosis factor-alpha，TNF-α)、血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial cell growth factor，VEGF)、γ干扰素(gammainterferon，IFN-γ)、T细胞激活性低分泌因子(rantes)，和角质形成细胞趋化因子(keratinocyte chemoattractant，KC)/人生长调节癌基因(human growth-regulatedoncogene，GRO)趋化因子。

在另一些实施例中，吸着剂经口、通过饲管、经腹膜或经直肠施用以减少与TBI有关的炎性介质。