阅读说明：本技术 一种噁拉戈利中间体的制备方法 (Preparation method of oxalagogri intermediate ) 是由 李惠 姜春阳 章建明 裴欣宇 于 2018-07-03 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种噁拉戈利中间体的制备方法,具体步骤如下：步骤一,将2-三氟甲基-6-氟苯甲醛、碘代试剂以及混合溶剂在TMSCl-NaI-乙腈的作用下得到1-氟2-(碘甲基)-3-(三氟甲基)苯；步骤二,将1-氟2-(碘甲基)-3-(三氟甲基)苯与4-甲基-2,6-(三甲基硅氧基)嘧啶反应得到1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。本发明合成步骤少并且步骤简单,降低了生产成本和生产难度,原料价格低廉,降低了原料成本,为降低噁拉戈利的生产成本和生产难度提供了方法,使用前景广阔。(The invention discloses a preparation method of an oxalagogri intermediate, which comprises the following specific steps: step one, obtaining 1-fluoro 2- (iodomethyl) -3- (trifluoromethyl) benzene by using 2-trifluoromethyl-6-fluorobenzaldehyde, an iodo reagent and a mixed solvent under the action of TMSCl-NaI-acetonitrile; and step two, reacting the 1-fluoro-2- (iodomethyl) -3- (trifluoromethyl) benzene with 4-methyl-2, 6- (trimethylsiloxy) pyrimidine to obtain 1- (2-fluoro-6- (trifluoromethyl) benzyl) -6-methylpyrimidine-2, 4(1H,3H) -diketone. The method has the advantages of few synthesis steps, simple steps, low price of raw materials, reduction of the production cost and the production difficulty, reduction of the raw material cost, provision of a method for reducing the production cost and the production difficulty of the loragol and wide application prospect.)

一种噁拉戈利中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体是一种噁拉戈利中间体的制备方法。

背景技术

医药行业是我国国民经济的重要组成部分，是传统产业和现代产业相结合，医药行业对于保护和增进人民健康、提高生活质量，为计划生育、救灾防疫、军需战备以及促进经济发展和社会进步均具有十分重要的作用。医药工作者对于药物潜心研究，研制出了许多治疗人类疾病的药物。噁拉戈利(Elagolix)为首个治疗子宫内膜异位的药物，该品种上市后市场巨大，对原料药的需求量也会非常大。

1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮是制备噁拉戈利(Elagolix)的关键中间体，结构如下：。噁拉戈利(Elagolix)早期文献中，报道的1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮合成路线如下。

相关的专利为WO2005007165和WO2009062087。但是该路线使用的起始原料2-三氟甲基-6-氟苯基氰生产难度高，价格昂贵；而且从该原料起，需经过数十步化学反应制备得到成品噁拉戈利。因此需要开发成本低廉的合成路线，以降低原料药和制剂的技术开发和生产成本，进而降低成品药的上市成本。

发明内容

本发明的目的在于提供一种噁拉戈利中间体的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种噁拉戈利中间体的制备方法，具体步骤如下：

步骤一，将2-三氟甲基-6-氟苯甲醛、碘代试剂以及混合溶剂在三甲基氯硅烷-碘化钠-乙腈的作用下得到1-氟2-(碘甲基)-3-(三氟甲基)苯；

步骤二，将1-氟2-(碘甲基)-3-(三氟甲基)苯与4-甲基-2,6-(三甲基硅氧基)嘧啶反应得到1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。

作为本发明进一步的方案：步骤一中混合溶剂包括二氯甲烷、2-氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙腈中的至少两种。

作为本发明进一步的方案：碘代试剂包括碘化钠或碘化钾。

作为本发明进一步的方案：步骤一的反应需要在惰性气体保护气氛下进行。

作为本发明进一步的方案：三甲基氯硅烷-碘化钠-乙腈作用的温度为15~25℃，2-三氟甲基-6-氟苯甲醛、碘代试剂以及混合溶剂的质量体积比为50:45:400-460ml。

作为本发明进一步的方案：1-氟2-(碘甲基)-3-(三氟甲基)苯与4-甲基-2,6-(三甲基硅氧基)嘧啶反应中的反应温度为20~25℃，反应时间为20-40小时，1-氟2-(碘甲基)-3-(三氟甲基)苯与4-甲基-2,6-(三甲基硅氧基)嘧啶反应的质量比为2:1~1:2。

本发明中1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮合成路线为：

与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明合成步骤少并且步骤简单，降低了生产成本和生产难度，原料价格低廉，降低了原料成本，为降低噁拉戈利的生产成本和生产难度提供了方法，使用前景广阔。

附图说明

图1为噁拉戈利中间体的制备方法中得到成品的核磁共振氢谱。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本专利的技术方案作进一步详细地说明。

实施例1

一种噁拉戈利中间体的制备方法，具体步骤如下：

步骤一，：氮气保护下，将50g 2-三氟甲基-6-氟苯甲醛加入300mL二氯甲烷和160mL乙腈中，依次加入43mL三乙胺和45g碘化钠，控制温度为15~25℃并且滴加38g三甲基氯硅烷，滴加完毕后维持温度并且搅拌15小时，反应完成后，向反应液中加入100mL纯化水，搅拌30分钟，分液除去水层，有机层减压浓缩干得到棕黄色油状物的55g 1-氟2-(碘甲基)-3-(三氟甲基)苯；

步骤二，氮气保护下，将60g 6-甲基尿嘧啶加入250mL 六甲基二硅氮烷中，再加入5mL三甲基氯硅烷，控制温度为90~100℃并且反应6小时，反应完成后减压浓缩干，加入300mL甲苯，加热至50~60℃溶液变清澈，然后干燥，得到产物4-甲基-2,6-(三甲基硅氧基)嘧啶106g；

步骤三，：将55g 1-氟2-(碘甲基)-3-(三氟甲基)苯和53g 4-甲基-2,6-(三甲基硅氧基)嘧啶加入600mL 无水乙腈中，控制温度为20~25℃并且搅拌20小时，反应完成后，加入900mL纯化水，搅拌20小时，控制温度为5~10℃析晶2小时，过滤，水洗并且采用冷的乙酸乙酯洗，滤饼在45℃真空干燥得到产物1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮43g。

实施例2

一种噁拉戈利中间体的制备方法，具体步骤如下：

步骤一，：氮气保护下，将50g 2-三氟甲基-6-氟苯甲醛加入300mL二氯甲烷和100mL乙腈中，依次加入43mL三乙胺和45g碘化钠，控制温度为15~25℃并且滴加38g三甲基氯硅烷，滴加完毕后维持温度并且搅拌18小时，反应完成后，向反应液中加入100mL纯化水，搅拌30分钟，分液除去水层，有机层减压浓缩干得到棕黄色油状物的58g 1-氟2-(碘甲基)-3-(三氟甲基)苯；

步骤二，氮气保护下，将60g 6-甲基尿嘧啶加入250mL 六甲基二硅氮烷中，再加入5mL三甲基氯硅烷，控制温度为90~100℃并且反应6小时，反应完成后减压浓缩干，加入300mL甲苯，加热至50~60℃溶液变清澈，然后干燥，得到产物4-甲基-2,6-(三甲基硅氧基)嘧啶106g；

步骤三，：将58g 1-氟2-(碘甲基)-3-(三氟甲基)苯和53g 4-甲基-2,6-(三甲基硅氧基)嘧啶加入400mL二氯甲烷、200mL 无水乙腈中，控制温度为20~25℃并且搅拌20小时，反应完成后，加入100mL纯化水，分液并且将机相加入800mL乙酸乙酯中，减压除去二氯甲烷，过滤，洗涤，滤饼在45℃真空干燥得到产物1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮47g，为结晶状粉末。

对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。

此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。