噁拉戈利的中间体及其制备方法和应用
阅读说明：本技术 噁拉戈利的中间体及其制备方法和应用 (Intermediate of oxadegril and preparation method and application thereof ) 是由 陈晓雯 梅倩 于 2020-05-18 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种制备噁拉戈利的关键中间体1的新方法,同时提供了几种新中间体化合物。通过新的中间体和制备方法,不仅大大降低了原料和合成成本,而且收率也得到了大大提高。同时,反应能耗低、“三废”少、反应条件温和,更易于工业化放大生产。(The invention provides a novel method for preparing a key intermediate 1 of oxa-goril and simultaneously provides several novel intermediate compounds. Through the new intermediate and the preparation method, not only are the raw material and the synthesis cost greatly reduced, but also the yield is greatly improved. Meanwhile, the method has the advantages of low reaction energy consumption, less three wastes and mild reaction conditions, and is easy for industrial scale-up production.)
技术领域
本发明涉及新型口服GnRH拮抗剂噁拉戈利的中间体及其合成方法技术领域。
背景技术
子宫内膜异位症(EMs)是指内膜细胞种植在不正常的位置而形成的一种女性常见妇科疾病。内膜细胞本该生长在子宫腔内，但由于子宫腔通过输卵管与卵巢、盆腔相通，因此使得内膜细胞可经由输卵管进入卵巢、盆腔及子宫邻近区域异位生长。EMs是育龄期女性较为常见的临床良性疾病，其发生率达10.0％，且呈明显上升趋势，该病以痛经、盆腔疼痛及不孕不育为主要特征，严重影响女性的生殖健康和生活质量。
2018年7月23日，艾伯维的重要产品elagolix(噁拉戈利)获得了美国食品和药物管理局的批准，该药物将可用于治疗因EMs导致的疼痛，并成为此类适应症10多年来第一种新的口服药物，2022年预计销售额可达12.1亿美元。
噁拉戈利化学名为：4-[[(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,6-二氢-4-甲基-2,6-二氧代-1(2H)-嘧啶基]-1-苯乙基]氨基]丁酸。WO2005007165A报道了一种噁拉戈利的合成方法，该路线以2-氟-6-三氟甲基苯腈为起始物料，依次经过硼烷还原，与脲缩合、与二乙烯酮环合等步骤得到中间体1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，后者再经溴代、胺烷基化等步后，再与2-氟-3-甲氧基苯硼酸发生Suzuki偶联反应，最后再脱Boc保护基得到关键中间体化合物1，该中间体再与4-溴代丁酸甲酯经缩合、水解反应即得噁拉戈利。合成路线如下所示：
此合成路线步骤过长，工艺比较繁琐，总收率偏低，起始物料昂贵，而且路线中使用到液溴放大生产危险性高，设备要求高。
美国专利US8765948B报道了噁拉戈利的新合成方法，该路线以邻氟苯甲醚为原料，依次经过与草酸二乙酯缩合、硼氢化钠还原、溴化锂溴代、与乙腈在锌粉作用下缩合得到烯胺中间体，然后氨基经氯甲酸苯酯保护后与(R)-叔丁基(2-氨基-1-苯乙基)氨基碳酸酯在碱作用下环合反应得到母环分子，再与苄溴中间体完成N-烷基化反应并经脱保护得到噁拉戈利关键中间体1，该中间体再与4-溴代丁酸乙酯经缩合、水解反应即得噁拉戈利。合成路线如下所示：
这条合成路线虽然起始物料简单易得，但反应步骤冗长，溴代物中间体与乙腈缩合过程中会产生大量脱溴产物，收率大大降低，仅为29.68％，放大生产受到严重限制。
因此仍需要一种提高收率、降低成本、适宜工业化生产的方法来合成噁拉戈利。
发明内容
本发明的目的就是为了克服现有技术的上述缺陷，提供一种适合工业化生产制备噁拉戈利的新方法。
基于此，本发明还提供了制备噁拉戈利的新中间体化合物及该新中间体化合物的制备方法。同时提供了已有关键中间体化合物1的新制备方法。
为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：
下式的新化合物5：
所述的R选自H和C1-C6的烷基。其中烷基优选甲基、乙基、丙基、烯丙基、异丙基、异丁基或叔丁基；进一步优选为甲基、烯丙基、异丙基、异丁基或叔丁基。
下式的新化合物6：
所述的R选自H和C1-C6的烷基。其中烷基优选甲基、乙基、丙基、烯丙基、异丙基、异丁基或叔丁基；进一步优选为甲基、烯丙基、异丙基、异丁基或叔丁基。
下式的新化合物7：
所述的R选自H和C1-C6的烷基，所述的X选自氯、溴和碘。其中烷基优选甲基、乙基、丙基、烯丙基、异丙基、异丁基或叔丁基；进一步优选为甲基、烯丙基、异丙基、异丁基或叔丁基。
下式的新化合物8：
所述的R选自H或C1-C6的烷基。其中烷基优选甲基、乙基、丙基、烯丙基、异丙基、异丁基或叔丁基；进一步优选为甲基、烯丙基、异丙基、异丁基或叔丁基。
新化合物5的制备方法，是将下式的化合物3与R-α-(酰氨基)苯乙胺缩合反应得到中间体化合物4，再经环合反应得到新化合物5：
所述的R1选自C1-C12的取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基等；所述的R选自H或C1-C6的烷基。所述的R1优选C1-C6的烷基，进一步优选乙基或甲基；所述的R优选甲基、乙基、丙基、烯丙基、异丙基、异丁基或叔丁基；进一步优选为甲基、烯丙基、异丙基、异丁基或叔丁基。
上述制备化合物5的方法，从缩合反应得到化合物4，再环合反应得到化合物5，中间不需要对产物4进行分离，可一锅法直接升温进行环合反应得到化合物5。
上述制备化合物5的缩合反应，所述的碱可以是无机碱或有机碱，优选为无机碱。所述的无机碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钾、磷酸钠、醋酸钠、磷酸氢二钠和磷酸氢二钾等，优选为碳酸钾；所述的有机碱包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶和DBU等。
上述制备化合物5的缩合反应，反应溶剂选自甲苯、1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮等，优选为N,N-二甲基甲酰胺。
上述制备化合物5的方法，化合物4得到化合物5的环合反应，在室温条件或加热条件下反应均可，优选20～150℃，进一步优选为60～100℃。
上述新化合物5的制备方法，采用的化合物3优选使用本发明提供的制备方法得到，该方法是将下式的化合物2与氯甲酸酯缩合反应得到：
所述的R1选自C1-C12的取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基等，所述的R2选自选自C1-C12的取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基等。所述的R1优选C1-C6的烷基，进一步优选乙基或甲基；所述的R2优选C1-C6的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、烯丙基、乙烯基、芳基等，更进一步优选为苯基。
上述制备化合物3的缩合反应，所述的碱可以是无机碱或有机碱，优选为有机碱。所述的无机碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钾、磷酸钠、醋酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等，所述的有机碱包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、DBU等；优选吡啶。
上述制备化合物3的缩合反应，反应进程中有水产生时需要加入干燥剂，所述的干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、氯化钙、氧化钙、4A分子筛等，优选为4A分子筛。
上述制备化合物3的缩合反应，反应溶剂选自甲苯、1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等，优选为甲苯。
上述制备化合物3的缩合反应，反应温度为20～150℃，优选为60～90℃。
新化合物6是通过化合物5与2-氟-6-三氟甲基苄溴在碱的作用下缩合反应得到：
所述的R选自H或C1-C6的烷基。优选甲基、乙基、丙基、烯丙基、异丙基、异丁基或叔丁基；进一步优选为甲基、烯丙基、异丙基、异丁基或叔丁基。
上述制备化合物6的缩合反应，所述的碱可以是无机碱或有机碱，优选为无机碱。所述的无机碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钾、磷酸钠、醋酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等，所述的有机碱包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、DBU等；进一步优选为碳酸钠。反应溶剂选自甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等，优选为N,N-二甲基甲酰胺。反应温度在室温～150℃，优选为60～100℃。
新化合物7是化合物6经N-卤代琥珀酰亚胺卤代反应得到：
所述的R选自H和C1-C6的烷基，所述的X选自氯、溴和碘。其中烷基优选甲基、乙基、丙基、烯丙基、异丙基、异丁基或叔丁基；进一步优选为甲基、烯丙基、异丙基、异丁基或叔丁基。
上述化合物6的卤代反应，反应溶剂选自乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、丙酮、1,4-二氧六环、甲苯等，优选为乙腈。反应温度在-50～50℃，优选为0～20℃。
新化合物8是通过将化合物7与2-氟-3甲氧基苯硼酸在催化剂存在下经Suzuki偶联反应得到：
所述的R选自H和C1-C6的烷基，所述的X选自氯、溴和碘。其中烷基优选甲基、乙基、丙基、烯丙基、异丙基、异丁基或叔丁基；进一步优选为甲基、烯丙基、异丙基、异丁基或叔丁基。
上述化合物7的偶联反应，催化剂选自四(三苯基膦)钯、醋酸钯、二(三苯基膦)二氯化钯、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三二亚苄基丙酮二钯、Pd-XPhos-G4等，优选Pd-XPhos-G4。所述的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钾、磷酸钠、醋酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等，优选为磷酸钾。反应溶剂选自乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、丙酮、1,4-二氧六环、甲苯等与水的混合溶剂，优选为1,4-二氧六环与水的混合溶剂。反应温度在50～100℃，优选70～80℃。
化合物8经酸水解后即可得到关键中间体化合物1：
所述的R选自H和C1-C6的烷基，所述的X选自氯、溴和碘。其中烷基优选甲基、乙基、丙基、烯丙基、异丙基、异丁基或叔丁基；进一步优选为甲基、烯丙基、异丙基、异丁基或叔丁基。
上述化合物8的水解反应，所述的酸可以是有机酸或无机酸，优选无机酸。所述的无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等，所述的有机酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸等；进一步优选为盐酸。所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮、1,4-二氧六环等，优选为甲醇、乙醇或异丙醇。反应温度选自50～100℃，优选为60～90℃。
本发明的有益效果：
1、缩短了关键中间体化合物1的制备步骤，不仅收率大大提高(从现有技术的29.68％提高至51.88％)，而且反应能耗低、“三废”少、制备周期短，更易于工业化放大生产。
2、可以更进一步选用廉价易得的3-氨基巴豆酸酯为起始原料，大大降低原料成本，且各步反应所用试剂或中间体均可商业化购买。
3、氨基保护基由Boc改为廉价的不仅降低了成本，而且提高了原子经济性，降低了成本。
4、避免了现有方法中使用的硼烷四氢呋喃、丁基锂、双乙烯酮等高度、强刺激及易爆试剂，也不需要使用现有方法中需要的大量浓盐酸、溴素等腐蚀性强的试剂，大大降低了实际放大生产中的设备要求。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行举例说明，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行解释说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。
本实施例提供的噁拉戈利关键中间体(化合物1)的合成方法，合成路线示例如下所示：
实施例1：
3-氨基巴豆酸乙酯(10g，77.42mmol)溶于干燥甲苯(100mL)，室温下加入吡啶(9.18g，116.14mmol)，氯甲酸苯酯(11.64mL，92.91mmol)，将悬浮物升至75℃，快速搅拌反应，LC-MS监控反应进程，4h后原料转化完全。将反应混合物通过硅藻土过滤，滤液蒸干得黄棕色油状物19.35g，纯度90％，收率100％，MS(ESI)：[M+H]+＝250，不经纯化直接投入下一步。
实施例2：
3-氨基巴豆酸甲酯(10g，86.96mmol)溶于干燥1,4-二氧六环(100mL)，室温下加入三乙胺(18.16mL，130.29mmol)和氯甲酸苯酯(16.32g，104.23mmol)，将悬浮物升至70℃，快速搅拌反应，LC-MS监控反应进程，6h后原料转化完全。将反应混合物通过硅藻土过滤，滤液蒸干得黄棕色油状物18.88g，纯度89％，收率92.40％，MS(ESI)：[M+H]+＝236。
实施例3：
3-氨基巴豆酸乙酯(10g，77.42mmol)溶于干燥甲苯(100mL)，室温下加入无水碳酸钾(16.05g，116.14mmol)，4A分子筛(325目，10g)和氯甲酸乙酯(10.08g，92.91mmol)，将悬浮物升至75℃，快速搅拌反应，LC-MS监控反应进程，4.5h后原料转化完全。将反应混合物通过硅藻土过滤，滤液蒸干得黄棕色油状物15.60g，纯度95％，收率100％，MS(ESI)：[M+H]+＝202。
实施例4：
3-氨基巴豆酸乙酯(10g，77.42mmol)溶于干燥乙腈(100mL)，室温下加入无水碳酸钾(16.05g，116.14mmol)，4A分子筛(325目，10g)和氯甲酸甲酯(8.78g，92.91mmol)，将悬浮物升至75℃，快速搅拌反应，LC-MS监控反应进程，4.5h后原料转化完全。将反应混合物通过硅藻土过滤，滤液蒸干得黄棕色油状物14.67g，纯度94.69％，收率101.22％，MS(ESI)：[M+H]+＝188。
实施例5：
化合物3-1(粗品，19.3g，77.43mmol)溶于无水DMF(100mL)，加入R-α-(甲酰氨基)苯乙胺醋酸盐(19.19g，85.17mmol)，无水碳酸钾(16.05g，116.14mmol)，室温搅拌反应，LC-MS监控反应进程，3h后原料完全转化，产物不经分离直接升温进行第二阶段反应。
将反应液升至80℃搅拌反应，LC-MS监控反应进程，15h后中间态化合物完全转化为化合物5-1。降至室温，加入纯水(400mL)和二氯甲烷(400mL)萃取，分液。水相以二氯甲烷(200mL)提取一次，合并有机相并以纯水(400mL)洗涤。有机相蒸干得棕色浆状物。加入异丙醚(100mL)，室温打浆12h，过滤得类白色滤饼，真空干燥得类白色粉末13.6g，LC-MS纯度99.78％，收率64.26％(以化合物2-1计)，MS(ESI)：[M+H]+＝274。1HNMR:δ2.23(3H，s)，3.91-4.02(1H，d)，4.05-4.13(1H，d)，5.44-5.53(1H，m)，5.67(1H，s)，6.98-7.37(5H，m)，7.93(1H，s)。
实施例6：
将化合物5-1(5g，18.3mmol)溶于无水DMF(50mL)，加入无水碳酸钠(6.59g，62.20mmol)，加入由2-氟-6-三氟甲基溴苄(7.05g，27.44mmol)，升至80℃搅拌反应，LC-MS监控反应进程，15h后原料完全转化。反应混合物降至室温，通过硅藻土过滤，滤液加入乙酸异丙酯(100mL)和纯水(100mL)，搅拌萃取后分液。有机相以纯水(100mL)洗涤，分液。有机相以饱和食盐水(100mL)洗涤，分液。有机相蒸干得黄色油状物7.6g，LC-MS纯度98.22％，收率92.43％，MS(ESI)：[M+H]+＝450。1HNMR:δ2.25(3H，s)，3.93-4.07(1H，d)，4.09-4.18(1H，d)，4.56(2H，s)，5.46-5.55(1H，m)，5.65(1H，s)，6.90-7.35(7H，m)，7.40-7.45(1H，m)，7.99(1H，s)。
实施例7：
将化合物5-1(5g，18.3mmol)溶于无水DMF(50mL)，加入无水碳酸钠(6.59g，62.20mmol)，加入由2-氟-6-三氟甲基溴苄(7.05g，27.44mmol)，升至50℃搅拌反应，LC-MS监控反应进程，60h后原料基本转化。反应混合物降至室温，通过硅藻土过滤，滤液加入乙酸异丙酯(100mL)和纯水(100mL)，搅拌萃取后分液。有机相以纯水(100mL)洗涤，分液。有机相以饱和食盐水(100mL)洗涤，分液。有机相蒸干得黄色油状物5.9g，LC-MS纯度94.65％，收率71.16％。
实施例8：
将化合物5(5g，18.3mmol)溶于无水甲苯(50mL),加入三乙胺(6.29g，49.22mmol)，加入由2-氟-6-三氟甲基溴苄(7.05g，27.44mmol)，升至80℃搅拌反应，LC-MS监控反应进程，40h后原料基本转化。反应混合物降至室温，通过硅藻土过滤，滤液加入乙酸异丙酯(100mL)和纯水(100mL)，搅拌萃取后分液。有机相以纯水(100mL)洗涤，分液。有机相以饱和食盐水(100mL)洗涤，分液。有机相蒸干得黄色油状物6.08g，LC-MS纯度93.55％，收率73.95％。
实施例9：
将化合物6-1(5g，11.13mmol)溶于乙腈(50mL)，搅拌溶清。降温至10℃，加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.98g，11.13mmol)，保持10-15℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，12h后原料转化完全。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌10min后分液。有机相水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体5.35g，LC-MS纯度96.55％，收率91.02％，MS(ESI)：[M+H]+＝528。1HNMR:δ2.13(3H，s)，3.82-4.03(1H，d)，4.05-4.14(1H，d)，4.45(2H，s)，5.33-5.63(1H，m)，6.86-7.30(7H，m)，7.42-7.51(1H，m)，8.05(1H，s)。
实施例10：
将化合物6-1(5g，11.13mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，搅拌溶清。降温至10℃，加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.49g，11.13mmol)，保持10-15℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，12h后原料转化完全。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌10min后分液。有机相水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体4.86g，LC-MS纯度95.33％，收率90.28％，MS(ESI)：[M+H]+＝484。δ2.19(3H，s)，3.86-4.09(1H，d)，4.11-4.18(1H，d)，4.49(2H，s)，5.31-5.60(1H，m)，6.83-7.22(7H，m)，7.39-7.46(1H，m)，7.98(1H，s)。
实施例11：
将化合物6-1(5g，11.13mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)，搅拌溶清。降温至10℃，加入N-碘代琥珀酰亚胺(2.5g，11.13mmol)，保持10-15℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，12h后原料转化完全。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌10min后分液。有机相水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体5.54g，LC-MS纯度93.66％，收率86.55％，MS(ESI)：[M+H]+＝576。δ2.28(3H，s)，3.88-4.12(1H，d)，4.17-4.23(1H，d)，4.55(2H，s)，5.36-5.67(1H，m)，6.86-7.29(7H，m)，7.41-7.52(1H，m)，8.00(1H，s)。
实施例12：
将化合物7-1-Br(5g，9.46mmol)、2-氟-3-甲氧基苯硼酸(2.09g，12.3mmol)、磷酸钾(6.03g，28.39mmol)加入1,4-二氧六环(60mL,12eqV)和纯水(15mL，3eqV)混合溶剂，搅拌溶清，通入氮气鼓泡除氧10min,加入催化剂(8.14mg，0.009mmol)。升温70-75℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，2h后原料转化完全。降至室温，通过硅藻土过滤除去不溶物，滤液蒸至15mL，加入乙酸异丙酯(50mL)和纯水(50mL)，搅拌萃取分液。有机相依次以纯水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体5.21g，LC-MS纯度95.85％，收率95.98％，MS(ESI)：[M+H]+＝574。1HNMR:δ2.23(3H，s)，3.59-3.62(1H，d)，3.80-3.88(1H，d)，3.91(3H，s)，4.51(2H，s)，5.48-5.57(1H，m)，6.81-7.30(10H，m)，7.52-7.59(1H，m)，7.97(1H，s)。
实施例13：
将化合物7-1-Cl(4g，8.27mmol)、2-氟-3-甲氧基苯硼酸(1.83g，10.75mmol)、磷酸钾(3.42g，24.80mmol)加入乙腈(48mL,12eqV)和纯水(12mL，3eqV)混合溶剂，搅拌溶清，通入氮气鼓泡除氧10min，加入催化剂(95.6mg，0.083mmol)。升温70℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，6h后原料转化完全。降至室温，通过硅藻土过滤除去不溶物，滤液蒸至12mL，加入乙酸异丙酯(50mL)和纯水(50mL)，搅拌萃取分液。有机相依次以纯水(40mL)和饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体4.23g，LC-MS纯度92.89％，收率89.22％。
实施例14：
将化合物7-1-I(5g，8.69mmol)、2-氟-3-甲氧基苯硼酸(1.92g，11.3mmol)、碳酸钠(2.76g，26.07mmol)加入甲苯(60mL,12eqV)和纯水(15mL，3eqV)混合溶剂，搅拌溶清，通入氮气鼓泡除氧10min，加入催化剂(7.48mg，0.009mmol)。升温80℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，1h后原料转化完全。降至室温，通过硅藻土过滤除去不溶物，滤液蒸至15mL，加入乙酸异丙酯(50mL)和纯水(50mL)，搅拌萃取分液。有机相依次以纯水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体4.16g，LC-MS纯度93.73％，收率83.46％。
实施例15：
将化合物8-1(5g，8.72mmol)加入乙醇(25mL)和6N盐酸(25mL)混合溶剂，搅拌溶清，升温80℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，1h后原料转化完全。降至室温，蒸干至体积为5mL，加入乙酸异丙酯(50mL)和纯水(50mL)，搅拌下以碳酸钠固体调节体系pH＝7～8。分液，有机相加入10％磷酸(50mL)，搅拌萃取后分液。水相加入至乙酸异丙酯(50mL)，搅拌下以饱和碳酸氢钠溶液调节体系pH＝7～8，分液，有机相以饱和食盐水洗涤，蒸干得白色泡沫状固体4.38g，LC-MS纯度96.88％，收率92.1％。MS(ESI)：[M+H]+＝546。
实施例16：
将化合物8-1(5g，8.72mmol)加入异丙醇(25mL)和纯水(25mL)混合溶剂，搅拌溶清，加入甲磺酸(1.68g，17.44mmol)，升温80℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，1h后原料转化完全。降至室温，蒸干至体积为5mL，加入乙酸异丙酯(50mL)和纯水(50mL)，搅拌下以碳酸钠固体调节体系pH＝7～8。分液，有机相加入10％磷酸(50mL)，搅拌萃取后分液。水相加入至乙酸异丙酯(50mL)，搅拌下以饱和碳酸氢钠溶液调节体系pH＝7～8，分液，有机相以饱和食盐水洗涤，蒸干得白色泡沫状固体4.29g，LC-MS纯度96.2％，收率90.21％。
实施例17：
化合物3-1(粗品，18g，72.21mmol)溶于无水DMAc(100mL)，加入R-α-(乙酰氨基)苯乙胺醋酸盐(19.01g，79.43mmol)，无水碳酸钾(14.97g，108.32mmol)，室温搅拌反应，LC-MS监控反应进程，3h后原料完全转化，产物不经分离直接升温进行第二阶段反应。
将反应液升至80℃搅拌反应，LC-MS监控反应进程，15h后中间态完全转化为化合物5-2。降至室温，加入纯水(400mL)和二氯甲烷(400mL)萃取，分液。水相以二氯甲烷(200mL)提取一次，合并有机相并以纯水(400mL)洗涤。有机相蒸干得棕色浆状物。加入异丙醚(100mL)，室温打浆12h，过滤得类白色滤饼，真空干燥得类白色粉末14.63g，LC-MS纯度99.33％，收率70.53％(以化合物2-1计)，MS(ESI)：[M+H]+＝288。1HNMR:δ1.80(3H，s)，δ2.29(3H，s)，3.60-3.66(1H，d)，3.82-3.88(1H，d)，5.42-5.47(1H，m)，5.55(1H，s)，7.18-7.31(5H，m)。
实施例18：
将化合物5-2(5g，17.4mmol)溶于无水DMF(50mL)，加入无水碳酸钠(6.27g，59.17mmol)，加入由2-氟-6-三氟甲基溴苄(6.71g，26.1mmol)，升至80℃搅拌反应，LC-MS监控反应进程，15h后原料完全转化。反应混合物降至室温，通过硅藻土过滤，滤液加入乙酸异丙酯(100mL)和纯水(100mL)，搅拌萃取后分液。有机相以纯水(100mL)洗涤，分液。有机相以饱和食盐水(100mL)洗涤，分液。有机相蒸干得黄色油状物7.44g，LC-MS纯度97.98％，收率92.25％，MS(ESI)：[M+H]+＝464。1HNMR:δ1.83(3H，s)，δ2.27(3H，s)，3.58-3.63(1H，d)，3.79-3.85(1H，d)，4.49(2H，s)，5.46(1H，s)，5.50-5.56(1H，m)，7.20-7.33(7H，m)。7.60-7.65(1H，m)。
实施例19：
将化合物6-2(5g，10.79mmol)溶于乙腈(50mL)，搅拌溶清。降温至10℃，加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.92g，10.79mmol)，保持10-15℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，12h后原料转化完全。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌10min后分液。有机相水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体5.28g，LC-MS纯度96.98％，收率90.24％，MS(ESI)：[M+H]+＝542。1HNMR:δ1.80(3H，s)，δ2.23(3H，s)，3.55-3.60(1H，d)，3.77-3.84(1H，d)，4.45(2H，s)，5.46-5.53(1H，m)，7.16-7.30(7H，m)。7.56-7.62(1H，m)。
实施例20：
将化合物6-2(5g，10.79mmol)溶于乙腈(50mL)，搅拌溶清。降温至10℃，加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.44g，10.79mmol)，保持10-15℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，12h后原料转化完全。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌10min后分液。有机相水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体4.76g，LC-MS纯度93.77％，收率88.61％，MS(ESI)：[M+H]+＝498。1HNMR:δ1.81(3H，s)，δ2.22(3H，s)，3.53-3.61(1H，d)，3.75-3.81(1H，d)，4.52(2H，s)，5.49-5.54(1H，m)，7.18-7.32(7H，m)。7.57-7.63(1H，m)。
实施例21：
将化合物6-2(5g，10.79mmol)溶于乙腈(50mL)，搅拌溶清。降温至10℃，加入N-碘代琥珀酰亚胺(2.43g，10.79mmol)，保持10-15℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，12h后原料转化完全。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌10min后分液。有机相水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体5.33g，LC-MS纯度92.24％，收率83.83％，MS(ESI)：[M+H]+＝590。1HNMR:δ1.83(3H，s)，δ2.25(3H，s)，3.52-3.63(1H，d)，3.76-3.83(1H，d)，4.56(2H，s)，5.50-5.57(1H，m)，7.19-7.34(7H，m)。7.59-7.65(1H，m)。
实施例22：
将化合物7-2-Br(5g，9.22mmol)、2-氟-3-甲氧基苯硼酸(2.04g，11.99mmol)、磷酸钾(5.87g，27.66mmol)加入1,4-二氧六环(60mL,12eqV)和纯水(15mL，3eqV)混合溶剂，搅拌溶清，通入氮气鼓泡除氧10min,加入催化剂(7.93mg，0.009mmol)。升温70-75℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，2h后原料转化完全。降至室温，通过硅藻土过滤除去不溶物，滤液蒸至15mL，加入乙酸异丙酯(50mL)和纯水(50mL)，搅拌萃取分液。有机相依次以纯水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体5.11g，LC-MS纯度96.71％，收率94.33％，MS(ESI)：[M+H]+＝588。1HNMR:δ1.87(3H，s)，δ2.25(3H，s)，3.56-3.64(1H，d)，3.77-3.85(1H，d)，3.96(3H，s)，4.53(2H，s)，5.49-5.59(1H，m)，6.80-7.28(10H，m)，7.58-7.62(1H，m)。
实施例23：
将化合物7-2-Cl(4g，8.03mmol)、2-氟-3-甲氧基苯硼酸(1.77g，10.44mmol)、磷酸钾(5.12g，24.10mmol)加入1,4-二氧六环(48mL,12eqV)和纯水(12mL，3eqV)混合溶剂，搅拌溶清，通入氮气鼓泡除氧10min，加入催化剂(6.91mg，0.008mmol)。升温75-80℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，6h后原料转化完全。降至室温，通过硅藻土过滤除去不溶物，滤液蒸至12mL，加入乙酸异丙酯(50mL)和纯水(50mL)，搅拌萃取分液。有机相依次以纯水(40mL)和饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体4.12g，LC-MS纯度93.55％，收率87.28％。
实施例24：
将化合物7-2-I(5g，8.48mmol)、2-氟-3-甲氧基苯硼酸(1.87g，11.03mmol)、磷酸钾(5.40g，25.45mmol)加入1,4-二氧六环(60mL,12eqV)和纯水(15mL，3eqV)混合溶剂，搅拌溶清，通入氮气鼓泡除氧10min,加入催化剂(7.3mg，0.008mmol)。升温70-75℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，1h后原料转化完全。降至室温，通过硅藻土过滤除去不溶物，滤液蒸至15mL，加入乙酸异丙酯(50mL)和纯水(50mL)，搅拌萃取分液。有机相依次以纯水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体4.09g，LC-MS纯度92.18％，收率82.05％。
实施例25：
将化合物8-2(5g，8.51mmol)加入乙醇(25mL)和6N盐酸(25mL)混合溶剂，搅拌溶清，升温80℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，24h后原料转化完全。降至室温，蒸干至体积为5mL，加入乙酸异丙酯(50mL)和纯水(50mL)，搅拌下以碳酸钠固体调节体系pH＝7～8。分液，有机相加入10％磷酸(50mL)，搅拌萃取后分液。水相加入至乙酸异丙酯(50mL)，搅拌下以饱和碳酸氢钠溶液调节体系pH＝7～8，分液，有机相以饱和食盐水洗涤，蒸干得白色泡沫状固体4.09g，LC-MS纯度95.13％，收率88.1％。MS(ESI)：[M+H]+＝546。
实施例26：
化合物3-1(粗品，18g，72.21mmol)溶于无水DMF(100mL)，加入R-α-(异丁酰氨基)苯乙胺醋酸盐(21.16g，79.43mmol)，无水碳酸钾(14.97g，108.32mmol)，室温搅拌反应，LC-MS监控反应进程，3h后原料完全转化，产物不经分离直接升温进行第二阶段反应。
将反应液升至80℃搅拌反应，LC-MS监控反应进程，15h后中间态完全转化为化合物5-3。降至室温，加入纯水(400mL)和二氯甲烷(400mL)萃取，分液。水相以二氯甲烷(200mL)提取一次，合并有机相并以纯水(400mL)洗涤。有机相蒸干得棕色浆状物。加入异丙醚(100mL)，室温打浆12h，过滤得类白色滤饼，真空干燥得类白色粉末15.81g，LC-MS纯度99.57％，收率69.42％(以化合物2-1计)，MS(ESI)：[M+H]+＝316。1HNMR:δ1.21-1.23(6H，s)，2.23(3H，s),2.70(1H，m)，3.61-3.67(1H，d)，3.89-3.86(1H，d)，5.46(1H，s)，5.49-5.54(1H，m)，7.15-7.48(5H，m)。
实施例27：
将化合物5-3(5g，15.85mmol)溶于无水DMF(50mL)，加入无水碳酸钠(5.71g，53.90mmol)，加入由2-氟-6-三氟甲基溴苄(6.11g，23.78mmol)，升至80℃搅拌反应，LC-MS监控反应进程，15h后原料完全转化。反应混合物降至室温，通过硅藻土过滤，滤液加入乙酸异丙酯(100mL)和纯水(100mL)，搅拌萃取后分液。有机相以纯水(100mL)洗涤，分液。有机相以饱和食盐水(100mL)洗涤，分液。有机相蒸干得黄色油状物7.12g，LC-MS纯度98.1％，收率91.37％，MS(ESI)：[M+H]+＝492。1HNMR:δ1.22-1.26(6H，s)，2.25(3H，s),2.71(1H，m)，3.64-3.70(1H，d)，3.92-3.95(1H，d)，4.50(2H，s)，5.48(1H，s)，5.52-5.60(1H，m)，7.12-7.46(7H，m)，7.59-7.63(1H，m)。
实施例28：
将化合物6-3(5g，10.17mmol)溶于乙腈(50mL)，搅拌溶清。降温至10℃，加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.81g，10.17mmol)，保持10-15℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，12h后原料转化完全。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌10min后分液。有机相水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体5.33g，LC-MS纯度96.75％，收率91.85％，MS(ESI)：[M+H]+＝570。1HNMR:δ1.19-1.23(6H，s)，2.21(3H，s),2.69(1H，m)，3.61-3.68(1H，d)，3.88-3.93(1H，d)，4.52(2H，s)，5.50-5.59(1H，m)，7.13-7.44(7H，m)，7.57-7.61(1H，m)。
实施例29：
将化合物6-3(5g，10.17mmol)溶于乙腈(50mL)，搅拌溶清。降温至10℃，加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.36g，10.17mmol)，保持10-15℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，12h后原料转化完全。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌10min后分液。有机相水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体4.86g，LC-MS纯度92.99％，收率90.83％，MS(ESI)：[M+H]+＝526。1HNMR:δ1.20-1.26(6H，s)，2.24(3H，s),2.71(1H，m)，3.63-3.69(1H，d)，3.86-3.92(1H，d)，4.50(2H，s)，5.53-5.62(1H，m)，7.11-7.47(7H，m)，7.55-7.65(1H，m)。
实施例30：
将化合物6-3(5g，10.17mmol)溶于乙腈(50mL)，搅拌溶清。降温至10℃，加入N-碘代琥珀酰亚胺(2.29g，10.17mmol)，保持10-15℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，12h后原料转化完全。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌10min后分液。有机相水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体5.50g，LC-MS纯度93.03％，收率87.57％，MS(ESI)：[M+H]+＝618。1HNMR:δ1.22-1.29(6H，s)，2.27(3H，s),2.72(1H，m)，3.62-3.71(1H，d)，3.87-3.95(1H，d)，4.53(2H，s)，5.54-5.66(1H，m)，7.15-7.55(7H，m)，7.60-7.68(1H，m)。
实施例31：
将化合物7-3-Br(5g，8.77mmol)、2-氟-3-甲氧基苯硼酸(1.94g，11.40mmol)、磷酸钾(5.58g，26.30mmol)加入1,4-二氧六环(60mL,12eqV)和纯水(15mL，3eqV)混合溶剂，搅拌溶清，通入氮气鼓泡除氧10min,加入催化剂(7.54mg，0.009mmol)。升温70-75℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，2h后原料转化完全。降至室温，通过硅藻土过滤除去不溶物，滤液蒸至15mL，加入乙酸异丙酯(50mL)和纯水(50mL)，搅拌萃取分液。有机相依次以纯水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体5.07g，LC-MS纯度95.89％，收率93.95％，MS(ESI)：[M+H]+＝616。1HNMR:δ1.18-1.26(6H，s)，2.25(3H，s),2.69(1H，m)，3.50-3.62(1H，d)，3.76-3.83(1H，d)，3.94(3H，s)，4.55(2H，s)，5.51-5.63(1H，m)，6.81-7.29(10H，m)，7.56-7.61(1H，m)。
实施例32：
将化合物7-3-Cl(4g，7.61mmol)、2-氟-3-甲氧基苯硼酸(1.68g，9.89mmol)、磷酸钾(4.84g，22.82mmol)加入1,4-二氧六环(48mL,12eqV)和纯水(12mL，3eqV)混合溶剂，搅拌溶清，通入氮气鼓泡除氧10min，加入催化剂(6.54mg，0.008mmol)。升温75-80℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，6h后原料转化完全。降至室温，通过硅藻土过滤除去不溶物，滤液蒸至12mL，加入乙酸异丙酯(50mL)和纯水(50mL)，搅拌萃取分液。有机相依次以纯水(40mL)和饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体4.14g，LC-MS纯度92.96％，收率88.42％。
实施例33：
将化合物7-3-I(5g，8.10mmol)、2-氟-3-甲氧基苯硼酸(1.79g，10.53mmol)、磷酸钾(5.16g，24.30mmol)加入1,4-二氧六环(60mL,12eqV)和纯水(15mL，3eqV)混合溶剂，搅拌溶清，通入氮气鼓泡除氧10min,加入催化剂(6.97mg，0.008mmol)。升温70-75℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，1h后原料转化完全。降至室温，通过硅藻土过滤除去不溶物，滤液蒸至15mL，加入乙酸异丙酯(50mL)和纯水(50mL)，搅拌萃取分液。有机相依次以纯水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体4.22g，LC-MS纯度93.01％，收率84.64％。
实施例34：
将化合物8-3(5g，8.12mmol)加入乙醇(25mL)和6N盐酸(25mL)混合溶剂，搅拌溶清，升温80℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，24h后原料转化完全。降至室温，蒸干至体积为5mL，加入乙酸异丙酯(50mL)和纯水(50mL)，搅拌下以碳酸钠固体调节体系pH＝7～8。分液，有机相加入10％磷酸(50mL)，搅拌萃取后分液。水相加入至乙酸异丙酯(50mL)，搅拌下以饱和碳酸氢钠溶液调节体系pH＝7～8，分液，有机相以饱和食盐水洗涤，蒸干得白色泡沫状固体4.01g，LC-MS纯度94.69％，收率90.50％。MS(ESI)：[M+H]+＝546。
实施例35：
化合物3-1(粗品，18g，72.21mmol)溶于无水DMSO(100mL)，加入R-α-(异戊酰氨基)苯乙胺醋酸盐(22.35g，79.43mmol)，无水碳酸钾(14.97g，108.32mmol)，室温搅拌反应，LC-MS监控反应进程，3h后原料完全转化，产物不经分离直接升温进行第二阶段反应。
将反应液升至80℃搅拌反应，LC-MS监控反应进程，15h后中间态完全转化为化合物5-4。降至室温，加入纯水(400mL)和二氯甲烷(400mL)萃取，分液。水相以二氯甲烷(200mL)提取一次，合并有机相并以纯水(400mL)洗涤。有机相蒸干得棕色浆状物。加入异丙醚(100mL)，室温打浆12h，过滤得类白色滤饼，真空干燥得类白色粉末16.33g，LC-MS纯度99.30％，收率68.66％(以化合物2-1计)，MS(ESI)：[M+H]+＝330。1HNMR:δ0.95-0.98(6H，d)，2.06-2.11(1H，m)，2.15-2.20(2H，d)，2.32(3H，s)，3.65-3.71(1H，d)，3.89-3.98(1H，d)，5.47-5.52(1H，m)，5.68(1H，s)，7.17-7.43(5H，m)。
实施例36：
将化合物5-4(5g，15.18mmol)溶于无水DMF(50mL)，加入无水碳酸钠(5.47g，51.61mmol)，加入由2-氟-6-三氟甲基溴苄(5.85g，22.77mmol)，升至80℃搅拌反应，LC-MS监控反应进程，15h后原料完全转化。反应混合物降至室温，通过硅藻土过滤，滤液加入乙酸异丙酯(100mL)和纯水(100mL)，搅拌萃取后分液。有机相以纯水(100mL)洗涤，分液。有机相以饱和食盐水(100mL)洗涤，分液。有机相蒸干得黄色油状物7.05g，LC-MS纯度97.76％，收率91.88％，MS(ESI)：[M+H]+＝506。1HNMR:δ1.01-1.06(6H，d)，2.09-2.13(1H，m)，2.18-2.22(2H，d)，2.33(3H，s)，3.62-3.68(1H，d)，3.85-4.00(1H，d)，4.56(2H，s)，5.44-5.50(1H，m)，5.66(1H，s)，7.20-7.49(7H，m),7.66-7.70(1H，m)。
实施例37：
将化合物6-4(5g，9.89mmol)溶于乙腈(50mL)，搅拌溶清。降温至10℃，加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.76g，9.89mmol)，保持10-15℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，12h后原料转化完全。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌10min后分液。有机相水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体5.23g，LC-MS纯度95.81％，收率90.48％，MS(ESI)：[M+H]+＝585。1HNMR:δ0.99-1.04(6H，d)，2.11-2.15(1H，m)，2.17-2.21(2H，d)，2.30(3H，s)，3.65-3.72(1H，d)，3.83-4.02(1H，d)，4.58(2H，s)，5.41-5.48(1H，m)，7.18-7.47(7H，m),7.65-7.69(1H，m)。
实施例38：
将化合物6-4(5g，10.17mmol)溶于乙腈(50mL)，搅拌溶清。降温至10℃，加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.32g，10.17mmol)，保持10-15℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，12h后原料转化完全。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌10min后分液。有机相水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体4.80g，LC-MS纯度93.23％，收率89.88％，MS(ESI)：[M+H]+＝540。1HNMR:δ1.00-1.06(6H，d)，2.12-2.16(1H，m)，2.18-2.23(2H，d)，2.34(3H，s)，3.64-3.70(1H，d)，3.81-3.98(1H，d)，4.55(2H，s)，5.39-5.45(1H，m)，7.16-7.44(7H，m),7.63-7.66(1H，m)。
实施例39：
将化合物6-4(5g，9.89mmol)溶于乙腈(50mL)，搅拌溶清。降温至10℃，加入N-碘代琥珀酰亚胺(2.23g，9.89mmol)，保持10-15℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，12h后原料转化完全。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌10min后分液。有机相水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体5.31g，LC-MS纯度91.89％，收率85.02％，MS(ESI)：[M+H]+＝632。1HNMR:δ1.02-1.09(6H，d)，2.14-2.19(1H，m)，2.18-2.25(2H，d)，2.37(3H，s)，3.65-3.74(1H，d)，3.85-4.05(1H，d)，4.60(2H，s)，5.40-5.47(1H，m)，7.18-7.49(7H，m),7.69-7.71(1H，m)。
实施例40：
将化合物7-4-Br(5g，8.56mmol)、2-氟-3-甲氧基苯硼酸(1.89g，11.12mmol)、磷酸钾(5.45g，25.67mmol)加入1,4-二氧六环(60mL,12eqV)和纯水(15mL，3eqV)混合溶剂，搅拌溶清，通入氮气鼓泡除氧10min,加入催化剂(7.36mg，0.009mmol)。升温70-75℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，2h后原料转化完全。降至室温，通过硅藻土过滤除去不溶物，滤液蒸至15mL，加入乙酸异丙酯(50mL)和纯水(50mL)，搅拌萃取分液。有机相依次以纯水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体5.00g，LC-MS纯度95.11％，收率92.82％，MS(ESI)：[M+H]+＝630。1HNMR:δ0.96-1.02(6H，d)，2.13-2.16(1H，m)，2.16-2.24(2H，d)，2.35(3H，s)，3.63-3.71(1H，d)，3.81(3H，s)，3.89-4.07(1H，d)，4.62(2H，s)，5.39-5.45(1H，m)，7.22-7.53(10H，m),7.70-7.72(1H，m)。
实施例41：
将化合物7-4-Cl(4g，7.41mmol)、2-氟-3-甲氧基苯硼酸(1.64g，9.63mmol)、磷酸钾(4.72g，22.22mmol)加入1,4-二氧六环(48mL,12eqV)和纯水(12mL，3eqV)混合溶剂，搅拌溶清，通入氮气鼓泡除氧10min，加入催化剂(6.37mg，0.007mmol)。升温75-80℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，6h后原料转化完全。降至室温，通过硅藻土过滤除去不溶物，滤液蒸至12mL，加入乙酸异丙酯(50mL)和纯水(50mL)，搅拌萃取分液。有机相依次以纯水(40mL)和饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体4.09g，LC-MS纯度92.10％，收率87.69％。
实施例42：
将化合物7-4-I(5g，7.92mmol)、2-氟-3-甲氧基苯硼酸(1.75g，10.29mmol)、磷酸钾(5.04g，23.76mmol)加入1,4-二氧六环(60mL,12eqV)和纯水(15mL，3eqV)混合溶剂，搅拌溶清，通入氮气鼓泡除氧10min,加入催化剂(6.81mg，0.008mmol)。升温70-75℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，1h后原料转化完全。降至室温，通过硅藻土过滤除去不溶物，滤液蒸至15mL，加入乙酸异丙酯(50mL)和纯水(50mL)，搅拌萃取分液。有机相依次以纯水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体4.19g，LC-MS纯度92.16％，收率84.04％。
实施例43：
将化合物8-4(5g，7.94mmol)加入乙醇(25mL)和6N盐酸(25mL)混合溶剂，搅拌溶清，升温80℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，24h后原料转化完全。降至室温，蒸干至体积为5mL，加入乙酸异丙酯(50mL)和纯水(50mL)，搅拌下以碳酸钠固体调节体系pH＝7～8。分液，有机相加入10％磷酸(50mL)，搅拌萃取后分液。水相加入至乙酸异丙酯(50mL)，搅拌下以饱和碳酸氢钠溶液调节体系pH＝7～8，分液，有机相以饱和食盐水洗涤，蒸干得白色泡沫状固体3.87g，LC-MS纯度95.25％，收率89.34％。MS(ESI)：[M+H]+＝546。
实施例44：
化合物3-1(粗品，18g，72.21mmol)溶于无水DMF(100mL)，加入R-α-(特戊酰氨基)苯乙胺醋酸盐(22.35g，79.43mmol)，无水碳酸钾(14.97g，108.32mmol)，室温搅拌反应，LC-MS监控反应进程，3h后原料完全转化，产物不经分离直接升温进行第二阶段反应。
将反应液升至80℃搅拌反应，LC-MS监控反应进程，15h后中间态完全转化为化合物5-5。降至室温，加入纯水(400mL)和二氯甲烷(400mL)萃取，分液。水相以二氯甲烷(200mL)提取一次，合并有机相并以纯水(400mL)洗涤。有机相蒸干得棕色浆状物。加入异丙醚(100mL)，室温打浆12h，过滤得类白色滤饼，真空干燥得类白色粉末16.77g，LC-MS纯度99.60％，收率70.51％(以化合物2-1计)，MS(ESI)：[M+H]+＝330。1HNMR:δ1.25(9H，s)，2.30(3H，s)，3.51-3.60(1H，d)，3.87-3.93(1H，d)，5.50-5.62(1H，m)，5.80(1H，s)，7.14-7.43(5H，m)。
实施例45：
将化合物5-5(5g，15.18mmol)溶于无水DMF(50mL)，加入无水碳酸钠(5.47g，51.61mmol)，加入由2-氟-6-三氟甲基溴苄(5.85g，22.77mmol)，升至80℃搅拌反应，LC-MS监控反应进程，15h后原料完全转化。反应混合物降至室温，通过硅藻土过滤，滤液加入乙酸异丙酯(100mL)和纯水(100mL)，搅拌萃取后分液。有机相以纯水(100mL)洗涤，分液。有机相以饱和食盐水(100mL)洗涤，分液。有机相蒸干得黄色油状物7.06g，LC-MS纯度97.79％，收率92.01％，MS(ESI)：[M+H]+＝506。1HNMR:δ1.22(9H，s)，2.28(3H，s)，3.50-3.58(1H，d)，3.86-3.95(1H，d)，4.50(2H，s)，5.49-5.60(1H，m)，5.82(1H，s)，7.15-7.51(7H，m)，7.66-7.70(1H，m)。
实施例46：
将化合物6-5(5g，9.89mmol)溶于乙腈(50mL)，搅拌溶清。降温至10℃，加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.76g，9.89mmol)，保持10-15℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，12h后原料转化完全。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌10min后分液。有机相水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体5.04g，LC-MS纯度95.51％，收率87.19％，MS(ESI)：[M+H]+＝584。1HNMR:δ1.24(9H，s)，2.31(3H，s)，3.49-3.56(1H，d)，3.85-3.94(1H，d)，4.52(2H，s)，5.51-5.59(1H，m)，7.13-7.48(7H，m)，7.62-7.66(1H，m)。
实施例47：
将化合物6-5(5g，9.89mmol)溶于乙腈(50mL)，搅拌溶清。降温至10℃，加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.32g，9.89mmol)，保持10-15℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，12h后原料转化完全。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌10min后分液。有机相水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体4.76g，LC-MS纯度91.83％，收率89.13％，MS(ESI)：[M+H]+＝540。1HNMR:δ1.22(9H，s)，2.32(3H，s)，3.47-3.54(1H，d)，3.83-3.91(1H，d)，4.49(2H，s)，5.50-5.59(1H，m)，7.11-7.46(7H，m)，7.60-7.63(1H，m)。
实施例48：
将化合物6-5(5g，9.89mmol)溶于乙腈(50mL)，搅拌溶清。降温至10℃，加入N-碘代琥珀酰亚胺(2.23g，9.89mmol)，保持10-15℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，12h后原料转化完全。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌10min后分液。有机相水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体5.46g，LC-MS纯度91.98％，收率87.43％，MS(ESI)：[M+H]+＝632。1HNMR:δ1.21(9H，s)，2.33(3H，s)，3.45-3.54(1H，d)，3.81(3H，s)，3.86-3.97(1H，d)，4.58(2H，s)，5.50-5.59(1H，m)，7.01-7.53(10H，m)，7.61-7.67(1H，m)。
实施例49：
将化合物7-5-Br(5g，8.56mmol)、2-氟-3-甲氧基苯硼酸(1.89g，11.12mmol)、磷酸钾(5.45g，25.67mmol)加入1,4-二氧六环(60mL,12eqV)和纯水(15mL，3eqV)混合溶剂，搅拌溶清，通入氮气鼓泡除氧10min,加入催化剂(7.36mg，0.009mmol)。升温70-75℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，2h后原料转化完全。降至室温，通过硅藻土过滤除去不溶物，滤液蒸至15mL，加入乙酸异丙酯(50mL)和纯水(50mL)，搅拌萃取分液。有机相依次以纯水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体4.97g，LC-MS纯度96.06％，收率92.26％，MS(ESI)：[M+H]+＝630。1HNMR:δ1.26(9H，s)，2.34(3H，s)，3.49-3.56(1H，d)，3.84-3.93(1H，d)，4.55(2H，s)，5.52-5.61(1H，m)，7.13-7.50(7H，m)，7.63-7.71(1H，m)。
实施例50：
将化合物7-5-Cl(4g，7.41mmol)、2-氟-3-甲氧基苯硼酸(1.64g，9.63mmol)、磷酸钾(4.72g，22.22mmol)加入1,4-二氧六环(48mL,12eqV)和纯水(12mL，3eqV)混合溶剂，搅拌溶清，通入氮气鼓泡除氧10min，加入催化剂(6.37mg，0.007mmol)。升温75-80℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，6h后原料转化完全。降至室温，通过硅藻土过滤除去不溶物，滤液蒸至12mL，加入乙酸异丙酯(50mL)和纯水(50mL)，搅拌萃取分液。有机相依次以纯水(40mL)和饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体4.10g，LC-MS纯度93.31％，收率87.90％。
实施例51：
将化合物7-5-I(5g，7.92mmol)、2-氟-3-甲氧基苯硼酸(1.75g，10.29mmol)、磷酸钾(5.04g，23.76mmol)加入1,4-二氧六环(60mL,12eqV)和纯水(15mL，3eqV)混合溶剂，搅拌溶清，通入氮气鼓泡除氧10min,加入催化剂(6.81mg，0.008mmol)。升温70-75℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，1h后原料转化完全。降至室温，通过硅藻土过滤除去不溶物，滤液蒸至15mL，加入乙酸异丙酯(50mL)和纯水(50mL)，搅拌萃取分液。有机相依次以纯水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体4.18g，LC-MS纯度93.55％，收率83.84％。
实施例52：
将化合物8-5(5g，7.94mmol)加入乙醇(25mL)和6N盐酸(25mL)混合溶剂，搅拌溶清，升温80℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，24h后原料转化完全。降至室温，蒸干至体积为5mL，加入乙酸异丙酯(50mL)和纯水(50mL)，搅拌下以碳酸钠固体调节体系pH＝7～8。分液，有机相加入10％磷酸(50mL)，搅拌萃取后分液。水相加入至乙酸异丙酯(50mL)，搅拌下以饱和碳酸氢钠溶液调节体系pH＝7～8，分液，有机相以饱和食盐水洗涤，蒸干得白色泡沫状固体3.85g，LC-MS纯度95.09％，收率88.87％。MS(ESI)：[M+H]+＝546。
实施例53：
化合物3-1(粗品，18g，72.21mmol)溶于无水DMF(100mL)，加入R-α-(丙烯酰氨基)苯乙胺醋酸盐(19.96g，79.43mmol)，无水碳酸钾(14.97g，108.32mmol)，室温搅拌反应，LC-MS监控反应进程，3h后原料完全转化，产物不经分离直接升温进行第二阶段反应。
将反应液升至80℃搅拌反应，LC-MS监控反应进程，15h后中间态完全转化为化合物5-6。降至室温，加入纯水(400mL)和二氯甲烷(400mL)萃取，分液。水相以二氯甲烷(200mL)提取一次，合并有机相并以纯水(400mL)洗涤。有机相蒸干得棕色浆状物。加入异丙醚(100mL)，室温打浆12h，过滤得类白色滤饼，真空干燥得类白色粉末15.31g，LC-MS纯度99.38％，收率70.84％(以化合物2-1计)，MS(ESI)：[M+H]+＝300。1HNMR:δ2.28(3H，s)，3.58-3.62(1H，d)，3.86-3.93(1H，d)，5.49-5.52(1H，m)，5.56(1H，s)，5.71-5.73(1H，m)，6.01-6.04(1H，m)，6.33-6.36(1H，m)，7.22-7.35(5H，m)。
实施例54：
将化合物5-6(5g，16.70mmol)溶于无水DMF(50mL)，加入无水碳酸钠(6.02g，56.79mmol)，加入由2-氟-6-三氟甲基溴苄(6.44g，25.06mmol)，升至80℃搅拌反应，LC-MS监控反应进程，15h后原料完全转化。反应混合物降至室温，通过硅藻土过滤，滤液加入乙酸异丙酯(100mL)和纯水(100mL)，搅拌萃取后分液。有机相以纯水(100mL)洗涤，分液。有机相以饱和食盐水(100mL)洗涤，分液。有机相蒸干得黄色油状物7.22g，LC-MS纯度97.56％，收率90.91％，MS(ESI)：[M+H]+＝476。1HNMR:δ2.26(3H，s)，3.55-3.61(1H，d)，3.83-3.89(1H，d)，4.49(2H，s)，5.46-5.50(1H，m)，5.55(1H，s)，5.68-5.70(1H，m)，5.99-6.01(1H，m)，6.30-6.32(1H，m)，7.20-7.42(7H，m)，7.59-7.65(1H，m)。
实施例55：
将化合物6-6(5g，10.52mmol)溶于乙腈(50mL)，搅拌溶清。降温至10℃，加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.87g，10.17mmol)，保持10-15℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，12h后原料转化完全。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌10min后分液。有机相水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体5.18g，LC-MS纯度95.55％，收率88.86％，MS(ESI)：[M+H]+＝554。1HNMR:δ2.24(3H，s)，3.52-3.60(1H，d)，3.81-3.88(1H，d)，4.50(2H，s)，5.44-5.48(1H，m)，5.66-5.68(1H，m)，5.97-6.00(1H，m)，6.28-6.31(1H，m)，7.19-7.44(7H，m)，7.55-7.62(1H，m)。
实施例56：
将化合物6-6(5g，10.52mmol)溶于乙腈(50mL)，搅拌溶清。降温至10℃，加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.40g，10.52mmol)，保持10-15℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，12h后原料转化完全。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌10min后分液。有机相水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体4.78g，LC-MS纯度92.32％，收率89.14％，MS(ESI)：[M+H]+＝510。1HNMR:δ2.27(3H，s)，3.50-3.58(1H，d)，3.80-3.86(1H，d)，4.48(2H，s)，5.42-5.47(1H，m)，5.63-5.67(1H，m)，5.97-6.01(1H，m)，6.26-6.30(1H，m)，7.16-7.42(7H，m)，7.54-7.62(1H，m)。
实施例57：
将化合物6-6(5g，10.52mmol)溶于乙腈(50mL)，搅拌溶清。降温至10℃，加入N-碘代琥珀酰亚胺(2.37g，10.52mmol)，保持10-15℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，12h后原料转化完全。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌10min后分液。有机相水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体5.46g，LC-MS纯度91.98％，收率86.34％，MS(ESI)：[M+H]+＝602。1HNMR:δ2.25(3H，s)，3.54-3.61(1H，d)，3.85-3.89(1H，d)，4.52(2H，s)，5.46-5.51(1H，m)，5.66-5.71(1H，m)，6.00-6.04(1H，m)，6.31-6.34(1H，m)，7.23-7.47(7H，m)，7.61-7.68(1H，m)。
实施例58：
将化合物7-6-Br(5g，9.02mmol)、2-氟-3-甲氧基苯硼酸(1.99g，11.73mmol)、磷酸钾(5.74g，27.06mmol)加入1,4-二氧六环(60mL,12eqV)和纯水(15mL，3eqV)混合溶剂，搅拌溶清，通入氮气鼓泡除氧10min,加入催化剂(7.76mg，0.009mmol)。升温70-75℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，2h后原料转化完全。降至室温，通过硅藻土过滤除去不溶物，滤液蒸至15mL，加入乙酸异丙酯(50mL)和纯水(50mL)，搅拌萃取分液。有机相依次以纯水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体5.02g，LC-MS纯度93.90％，收率92.83％，MS(ESI)：[M+H]+＝600。1HNMR:δ2.22(3H，s)，3.51-3.58(1H，d)，3.81(3H，s)，3.86-3.91(1H，d)，4.51(2H，s)，5.44-5.50(1H，m)，5.64-5.68(1H，m)，6.01-6.04(1H，m)，6.30-6.33(1H，m)，7.00-7.47(10H，m)，7.57-7.66(1H，m)。
实施例59：
将化合物7-6-Cl(4g，7.84mmol)、2-氟-3-甲氧基苯硼酸(1.73g，10.20mmol)、磷酸钾(5.0g，23.53mmol)加入1,4-二氧六环(48mL,12eqV)和纯水(12mL，3eqV)混合溶剂，搅拌溶清，通入氮气鼓泡除氧10min，加入催化剂(6.75mg，0.008mmol)。升温75-80℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，6h后原料转化完全。降至室温，通过硅藻土过滤除去不溶物，滤液蒸至12mL，加入乙酸异丙酯(50mL)和纯水(50mL)，搅拌萃取分液。有机相依次以纯水(40mL)和饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体4.22g，LC-MS纯度92.50％，收率89.72％。
实施例60：
将化合物7-6-I(5g，8.31mmol)、2-氟-3-甲氧基苯硼酸(1.84g，10.81mmol)、磷酸钾(5.29g，24.94mmol)加入1,4-二氧六环(60mL,12eqV)和纯水(15mL，3eqV)混合溶剂，搅拌溶清，通入氮气鼓泡除氧10min,加入催化剂(7.15mg，0.008mmol)。升温70-75℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，1h后原料转化完全。降至室温，通过硅藻土过滤除去不溶物，滤液蒸至15mL，加入乙酸异丙酯(50mL)和纯水(50mL)，搅拌萃取分液。有机相依次以纯水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色泡沫状固体4.35g，LC-MS纯度92.79％，收率87.26％。
实施例61：
将化合物8-6(5g，8.34mmol)加入乙醇(25mL)和6N盐酸(25mL)混合溶剂，搅拌溶清，升温80℃搅拌反应。TLC及LC-MS监控反应进程，24h后原料转化完全。降至室温，蒸干至体积为5mL，加入乙酸异丙酯(50mL)和纯水(50mL)，搅拌下以碳酸钠固体调节体系pH＝7～8。分液，有机相加入10％磷酸(50mL)，搅拌萃取后分液。水相加入至乙酸异丙酯(50mL)，搅拌下以饱和碳酸氢钠溶液调节体系pH＝7～8，分液，有机相以饱和食盐水洗涤，蒸干得白色泡沫状固体4.10g，LC-MS纯度95.04％，收率90.12％。MS(ESI)：[M+H]+＝546。
化合物1的应用：
实施例62：
氮气保护，将化合物1(5g，9.17mmol)溶于无水DMF(10mL)，依次加入溴代丁酸乙酯(2.32g，11.92mmol)和DIPEA(1.78g，13.75mmol)，加入碘化钠(0.14g，0.9mmol)；加毕升至52℃搅拌反应20h。降至室温，加入醋酸异丙酯(50mL)和水(50mL)，搅拌萃取后分液，有机相水洗(50mL，10eqV)一次，加入10％磷酸(75g)，搅拌萃取后分液，水层备用；有机相以10％磷酸(10g)提取一次，合并水层并以醋酸异丙酯(20mL)洗涤一次；分液，向酸水相中加入醋酸异丙酯(50mL)，以碳酸钾固体调节pH至8～9，搅拌萃取后分液，有机相以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥2h，过滤，滤液蒸干得无色油状4.63g，纯度95.31％，收率76.58％。MS(ESI)：[M+H]+＝660。
实施例63：
向化合物9(4.6g，6.97mmol)的乙醇溶液(23mL)中加入由氢氧化钠(0.58g，14.64mmol)和水(17.6mL)组成的溶液；加毕保持25℃搅拌反应4h。将反应混合物浓缩，残留物加入纯水(13.8mL)，蒸至23mL；加入EA(13.8mL)和纯水(23mL)，搅拌萃取后分液，水相以EA(13.8mL)再次洗涤一次，加入甲基异丁基酮(13.8mL)，混合物浓缩至46mL；25～30℃下加入氯化钠(6g，1.3eqM)和甲基异丁基酮(32mL)，搅拌10min后分液，有机相浓缩至11.5mL，通过硅藻土过滤；保持10℃将滤液缓慢滴入至搅拌良好的正庚烷(46mL)，滴毕搅拌2h，过滤，滤饼烘干得噁拉戈利钠3.89g，纯度99.37％，收率85.35％。MS(ESI)：[M+H]+＝632(elagolix形式)。
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