阅读说明：本技术 一种溶液结晶制备纯卡马西平-丙二酸共晶的方法 (Method for preparing pure carbamazepine-malonic acid eutectic through solution crystallization ) 是由 王学重 苏婕 张扬 于 2019-09-02 设计创作，主要内容包括：本发明属于医药化工技术领域,公开了一种溶液结晶制备纯卡马西平-丙二酸共晶的方法。将一定量的药物活性成分卡马西平和共晶形成物丙二酸投入溶剂中,且保证固体过量,313.15K水浴搅拌使其达到固液平衡状态；固液分离,溶液经稀释后用高效液相色谱进行含量分析,改变卡马西平和丙二酸的投料比,重复上述步骤,得到系列数据,根据各组分的比例绘制三元相图,由三元相图结果得到共晶制备的投料比,实验验证了当溶剂为乙腈与甲醇,温度设为313.15K,化学计量投料比为2:1时,采取蒸发结晶法可制备得到纯卡马西平-丙二酸共晶。(The invention belongs to the technical field of pharmaceutical chemicals, and discloses a method for preparing a pure carbamazepine-malonic acid eutectic by solution crystallization. Adding a certain amount of active ingredients of the drug, namely carbamazepine and co-crystal formation material, namely malonic acid into a solvent, ensuring that the solid is excessive, and stirring in a 313.15K water bath to enable the solid-liquid equilibrium state to be achieved; solid-liquid separation, diluting the solution, carrying out content analysis by using a high performance liquid chromatography, changing the charge ratio of carbamazepine and malonic acid, repeating the steps to obtain series data, drawing a ternary phase diagram according to the proportion of each component, obtaining the charge ratio of the eutectic preparation from the result of the ternary phase diagram, and verifying by experiments that when the solvent is acetonitrile and methanol, the temperature is 313.15K, and the stoichiometric charge ratio is 2:1, the pure carbamazepine-malonic acid eutectic can be prepared by adopting an evaporative crystallization method.)

一种溶液结晶制备纯卡马西平-丙二酸共晶的方法

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种溶液结晶制备纯卡马西平-丙二酸共晶的方法。

背景技术

卡马西平(Carbamazepine，简称CBZ)是临床上多见的一种精神性药物，为白色或接近白色的粉末，最主要的药效为抗癫痫，是被WHO认可的六种有效的第一线抗癫痫药物之一，同时也有抗惊厥、抗抑郁症以及抗神经痛的作用，具有广阔的市场前景。卡马西平主要的给药途径为口服，在生物药剂分类系统(BCS)中，卡马西平属于水溶性差的Ⅱ级药物，以至于药物的溶出速率限制了其在机体内的生物利用率，为了达到治疗的效果往往需要通过大剂量的用药。

丙二酸(Malonic acid，简称MA)又称缩苹果酸，为无色片状晶体，能溶于水、醇、丙酮和醚。丙二酸主要应用于医药中间体和香料、粘合剂等。可作为药学上可接受的物质分子与卡马西平分子形成氢键从而生成共晶，且卡马西平-丙二酸共晶的化学计量比为2:1。

药物共晶是药物活性成分分子与共晶形成物以非共价键相连而结合的固体形态。共结晶而成的复合物不会影响主药的药理活性，而会改善其物化性质，例如溶解度、吸湿性和压实行为。制备共晶的方法通常有溶液法与研磨法，而制备得到的产物往往是共晶与原料的混合物，从而产物性质未得到明显改善。

发明内容

针对以上现有技术存在的缺点和不足之处，本发明的目的在于提供一种溶液结晶制备纯卡马西平-丙二酸共晶的方法。

本发明目的通过以下技术方案实现：

一种溶液结晶制备纯卡马西平-丙二酸共晶的方法，包括如下步骤：

(1)将一定量的药物活性成分卡马西平和共晶形成物丙二酸投入溶剂中，且保证固体过量，313.15K温度下水浴搅拌使其充分混合以达到固液平衡状态；

(2)固液分离，溶液经稀释后用高效液相色谱进行卡马西平和丙二酸的含量分析；

(3)改变卡马西平和丙二酸的投料比，重复步骤(1)和(2)，得到卡马西平、丙二酸和溶剂含量的系列数据，根据各组分的比例绘制三元相图；

(4)由绘制的三元相图得到纯共晶的区域，根据共晶区域得到溶液法制备卡马西平-丙二酸共晶的原料摩尔投料比为卡马西平:丙二酸＝2:1，然后根据该投料比将卡马西平和丙二酸完全溶解于溶剂中，313.15K温度下蒸发结晶即可得到纯卡马西平-丙二酸共晶。

优选地，步骤(1)、(4)中所述溶剂为甲醇或乙腈。

优选地，步骤(1)中所述水浴搅拌过程和步骤(4)中蒸发结晶过程的温度波动要求小于0.1K。

优选地，步骤(2)中所述高效液相色谱条件如下：色谱柱为C18柱；检测波长为235nm；柱温为30℃；体积流量为1.0mL·min^-1；进样量为10μL；流动相A为乙腈，B为0.1wt.％磷酸水溶液，采用梯度洗脱：0～6min，10vt.％A；6～21min，70vt.％A。

本发明的制备方法具有如下优点及有益效果：

(1)本发明首次通过特定的制备条件，包括溶剂、温度以及原料的投料比例制备得到了卡马西平-丙二酸纯共晶，现有研究制备得到的共晶产物往往是共晶与原料的混合物，而纯共晶的物化性质更优，对后续的药物加工与药物的安全性具有理论指导意义。

(2)本发明确定了合适的高效液相色谱检测卡马西平和丙二酸的条件，采用高效液相色谱条件可同时对溶液中的卡马西平与丙二酸进行定量分析，降低实验的时间成本。

附图说明

图1为卡马西平与丙二酸的高效液相色谱图。

图2为对比例1中293.15K下乙腈溶液中的卡马西平-丙二酸共晶三元相图。

图3为实施例1中313.15K下乙腈溶液中的卡马西平-丙二酸共晶三元相图。

图4为对比例2中293.15K下甲醇溶液中的卡马西平-丙二酸共晶三元相图。

图5为实施例2中313.15K下甲醇溶液中的卡马西平-丙二酸共晶三元相图。

图6为实施例3中蒸发结晶得到卡马西平-丙二酸纯共晶与原料卡马西平和丙二酸的X射线衍射图。

具体实施方式

下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

以下实施例中，卡马西平和丙二酸的高效液相色谱法检测出峰时间确定：

称取卡马西平(CBZ)标准品0.92g，丙二酸(MA)标准品5.12g，置于50mL量瓶中，加乙腈溶液定容至刻度，稀释25倍，用高效液相色谱法(色谱柱为C18柱；检测波长为235nm；柱温为30℃；体积流量为1.0mL·min^-1；进样量为10μL；流动相A为乙腈，B为0.1wt.％磷酸水溶液，采用梯度洗脱：0～6min，10vt.％A；6～21min，70vt.％A)进样分析，得到的色谱图如图1所示，丙二酸在进样后3分钟出峰，卡马西平在进样后15分钟出峰。

对比例1

(1)称取卡马西平5.96g、丙二酸6.98g混合于含50mL乙腈的结晶器中，水浴温控设备设定为293.15K，加入磁子搅拌，拌过程中温度波动要求小于0.1K；

(2)搅拌24h后，静置1h，取上清液通过0.45μm有机相过滤膜过滤，用乙腈溶剂稀释25倍后，用高效液相色谱法(色谱柱为C18柱；检测波长为235nm；柱温为30℃；体积流量为1.0mL·min^-1；进样量为10μL；流动相A为乙腈，B为0.1wt.％磷酸水溶液，采用梯度洗脱：0～6min，10vt.％A；6～21min，70vt.％A)对溶液进行定量分析，结果得到各组分配比为卡马西平7.26％，丙二酸12.31％，乙腈80.43％；

(3)改变卡马西平和丙二酸的投料比，重复步骤(1)和(2)，得到系列数据，数据为高效液相色谱法定量分析后的结果，结果如表1所示，根据各组分的比例绘制共晶的三元相图，结果如图2所示。

表1 293.15K下乙腈为溶剂时的各组分质量分数

实施例1

(1)称取卡马西平9.63g、丙二酸6.17g混合于含50mL乙腈的结晶器中，水浴温控设备设定为313.15K，加入磁子搅拌，拌过程中温度波动要求小于0.1K；

(2)搅拌24h后，静置1h，取上清液通过0.45μm有机相过滤膜过滤，用乙腈溶剂稀释25倍后，用高效液相色谱法(色谱柱为C18柱；检测波长为235nm；柱温为30℃；体积流量为1.0mL·min^-1；进样量为10μL；流动相A为乙腈，B为0.1wt.％磷酸水溶液，采用梯度洗脱：0～6min，10vt.％A；6～21min，70vt.％A)对溶液进行定量分析，结果得到各组分配比为卡马西平10.39％，丙二酸9.67％，乙腈79.94％；

(3)改变卡马西平和丙二酸的投料比，重复步骤(1)和(2)，得到系列数据，数据为高效液相色谱法定量分析后的结果，结果如表2所示，根据各组分的比例绘制共晶的三元相图，结果如图3所示。

表2 313.15K下乙腈为溶剂时的各组分质量分数

对比例2

(1)称取卡马西平8.18g、丙二酸5.15g混合于含50mL甲醇的结晶器中，水浴温控设备设定为293.15K，加入磁子搅拌，拌过程中温度波动要求小于0.1K；

(2)搅拌24h后，静置1h，取上清液通过0.45μm有机相过滤膜过滤，用乙腈溶剂稀释25倍后，用高效液相色谱法(色谱柱为C18柱；检测波长为235nm；柱温为30℃；体积流量为1.0mL·min^-1；进样量为10μL；流动相A为乙腈，B为0.1wt.％磷酸水溶液，采用梯度洗脱：0～6min，10vt.％A；6～21min，70vt.％A)对溶液进行定量分析，结果得到各组分配比为卡马西平8.73％，丙二酸11.82％，乙腈79.45％；

(3)改变卡马西平和丙二酸的投料比，重复步骤(1)和(2)，得到系列数据，数据为高效液相色谱法定量分析后的结果，结果如表3所示，根据各组分的比例绘制共晶的三元相图，结果如图4所示。

表3 293.15K下甲醇为溶剂时的各组分质量分数

实施例2

(1)称取卡马西平12.97g、丙二酸7.01g混合于含50mL甲醇的结晶器中，水浴温控设备设定为313.15K，加入磁子搅拌，拌过程中温度波动要求小于0.1K；

(2)搅拌24h后，静置1h，取上清液通过0.45μm有机相过滤膜过滤，用乙腈溶剂稀释25倍后，用高效液相色谱法(色谱柱为C18柱；检测波长为235nm；柱温为30℃；体积流量为1.0mL·min^-1；进样量为10μL；流动相A为乙腈，B为0.1wt.％磷酸水溶液，采用梯度洗脱：0～6min，10vt.％A；6～21min，70vt.％A)对溶液进行定量分析，结果得到各组分配比为卡马西平16.88％，丙二酸5.04％，乙腈78.08％；

(3)改变卡马西平和丙二酸的投料比，重复步骤(1)和(2)，得到系列数据，数据为高效液相色谱法定量分析后的结果，结果如表4所示，根据各组分的比例绘制共晶的三元相图，结果如图5所示。

表4 313.15K下甲醇为溶剂时的各组分质量分数

根据图2与图4的共晶三相图，理论上293.15K下，溶剂为乙腈与甲醇时，虚线未经过三元相图中的共晶区域，表明无法通过蒸发结晶制备得到纯共晶。根据图3与图5的共晶三相图，理论上313.15K下，溶剂为乙腈与甲醇时，虚线经过共晶区域，表明投料摩尔比比按照卡马西平:丙二酸＝2:1可通过溶液法制备得到纯卡马西平-丙二酸2:1共晶。

实施例3

先后称取卡马西平3.54g、丙二酸0.78g混合于含50mL乙腈的结晶器中，溶解后将水浴温控设备设定为313.15K，加入磁子搅拌，进行蒸发结晶，蒸发结晶过程的温度波动要求小于0.1K；对结晶器中的固体干燥，通过XRD对固体产品进行分析，原料及产品的XRD图谱如图6所示。产品出现新的特征峰，且未出现原料的特征峰，即产品为纯卡马西平-丙二酸共晶。将溶剂由乙腈替换为甲醇后，同样得到了纯卡马西平-丙二酸共晶。实验验证了当溶剂为乙腈与甲醇，温度设为313.15K，化学计量投料比为2:1时，采取蒸发结晶法可制备得到纯共晶。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。