阅读说明：本技术 一种监控活动对象活跃度和温度的磁学方法及装置 (Magnetic method and device for monitoring activity and temperature of moving object ) 是由 刘文中 郭斯琳 于 2019-09-24 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种监控活动对象活跃度和温度的磁学方法及装置,方法包括对被测体进行初次核磁共振成像,得到包含共振频率和波谱半高宽信息的初次核磁共振波谱图像；将磁纳米粒子铺设被测体内直至所述磁纳米粒子抵达目标位置并达到均衡状态；经过被测体的若干个活动周期之后,对被测体再次进行核磁共振成像,得到核磁共振波谱图像；根据两次成像的共振频率和波谱半高宽的变化量与磁纳米粒子浓度和温度的相关关系,得到磁纳米粒子的浓度信息与温度信息；重复上述两步,获取磁纳米粒子浓度与温度随时间的变化情况,实现对被测体活动能力的监控。本发明通过采用磁纳米粒子作为传感器,具有高的空间分辨率与温度分辨率。(The invention discloses a magnetic method and a device for monitoring activity and temperature of a moving object, wherein the method comprises the steps of carrying out primary nuclear magnetic resonance imaging on a measured object to obtain a primary nuclear magnetic resonance spectrum image containing resonance frequency and spectrum half-height width information; laying magnetic nano particles in a detected body until the magnetic nano particles reach a target position and reach an equilibrium state; after a plurality of activity periods of the measured body, performing nuclear magnetic resonance imaging on the measured body again to obtain a nuclear magnetic resonance spectrum image; obtaining concentration information and temperature information of the magnetic nanoparticles according to the correlation between the variation of the resonance frequency and the full width at half maximum of the spectrum of the two imaging and the concentration and the temperature of the magnetic nanoparticles; and repeating the two steps to obtain the change condition of the concentration and the temperature of the magnetic nanoparticles along with time, thereby realizing the monitoring of the activity of the tested body. The invention has high spatial resolution and temperature resolution by using magnetic nano particles as sensors.)

一种监控活动对象活跃度和温度的磁学方法及装置

技术领域

本发明属于核磁共振波谱测量技术领域，更具体地，涉及一种监控活动对象活跃度和温度的磁学方法及装置。

背景技术

细胞是生命体结构与功能的基本组成单位，其中线粒体与植物中的叶绿体主要负责产生细胞能量，通过控制水解三磷酸腺苷(ATP)来释放能量，其中有部分的ATP参与的生化反应会引起线粒体跨膜电势的变化，这与细胞内热的产生密切相关。温度是细胞活动的重要表征参数，细胞的增殖、分化、代谢活动以及病理变化都会引起细胞的温度波动，多种人类重大疾病的发病均与细胞能量代谢的调控失衡密切相关。

鉴于细胞温度在生命活动中起着重要的作用，细胞温度的相关研究已经逐渐深入到众多生命科学领域研究。早在1994年，Kallerhoff团队就同构微量热量计检测细胞群体的温度变化却分出了正常组织和癌症组织。但是对细胞群体的分析往往忽略了细胞与细胞之间的差异性，使得结果的准确性较差。Paulik等人利用红外热成像技术对单个细胞的产热过程进行了检测，但由于细胞的不均匀性和极小尺寸导致红外热像仪无法获得有效信息。

随着纳米技术的发展，涌现出了许多新型有效的测温技术。发光式细胞温度计将现有的成像技术相集合，通过测温探针的荧光强度、最大发射波长或者荧光寿命变化将细胞温度实际反映出来，具有较好的空间分辨率、温度分辨率以及数据收集能力。2011年，Uchiyama团队通过荧光寿命城乡显微镜，得到基于荧光聚合物温度计的空间分辨率达到了200nm，温度分辨度在0.18～0.58℃。但是荧光测温结果收到目标周围组织对信号的衰减影响较大，不利于活体内部的细胞的温度检测，且有机荧光物质对细胞的生理环境要求高，容易收到光漂白的限制，导致无法长时间检测温度。Wang等人通过将热电偶结果集中在纳米尺度的针尖上，利用显微镜与显微操作仪视线了坞铂热电偶的单细胞测温功能。虽然以热电效应为基础的测温工具在温度分辨率和时间分辨率上表现出了极大的优势，但这种测温方法往往会损坏细胞的完整性。

而在细胞代谢领域，传统的***、酶学、色谱或质谱等生化分析方法难以实现对代谢物变化的实时追踪，新兴的正电子发射断层显像(PET)虽然可以获取生物体内分子化学变化的相关信息，在分子水平动态、定量地测量人或动物体内的病理生理变化、新陈代谢过程，但在PET检查需要的核素有一定的放射性，虽然用量很少，仍然具有一定的潜在危害。

因此，在现有的各方法其空间分辨率与灵敏度相互约束的情况下，很难利用它们突破1℃@1mm分辨率的细胞温度测量与代谢监控成像的天花板。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种监控活动对象活跃度和温度的磁学方法及装置，旨在解决被测体内部活动部件的活动情况难以准确监测以及其温度检测结果误差较大的问题。

为实现上述目的，本发明提供了一种监控活动对象活跃度和温度的磁学方法，包括以下步骤：

(1)对被测体进行初次核磁共振成像，得到包含共振频率和波谱半高宽信息的初次核磁共振波谱图像；

(2)将磁纳米粒子铺设到被测体内直至所述磁纳米粒子能够抵达目标位置并达到均衡状态；

(3)经过被测体的若干个活动周期之后，对被测体再次进行核磁共振成像，得到核磁共振波谱图像；

(4)根据两次成像的共振频率和波谱半高宽的变化量与磁纳米粒子浓度和温度的相关关系，得到磁纳米粒子的浓度信息与温度信息；

(5)重复步骤(3)到(4)，获取磁纳米粒子浓度与温度随时间的变化情况，实现对被测体活动能力以及温度的监控。

优选地，磁纳米粒子的平均粒径d₀的范围为d₀＜30nm，且由于磁纳米粒子样品实际包含大量磁纳米颗粒，因此要求颗粒至少有90％的粒径处于d∈[d₀-2nm，d₀+2nm]的范围内，以保证磁纳米粒子样品具有顺磁性或者超顺磁性并且粒径分布不会对核磁共振波谱结果造成额外干扰。粒径分布集中的小粒径磁纳米颗粒，其粒径尺寸不应影响到被测体的正常活动状态。

优选地，通过外界磁场对磁纳米粒子进行控制或者在磁纳米粒子表面修饰的靶向标记物，以确保颗粒能够抵达需监控目标位置。

进一步地，两次成像的共振频率和波谱半高宽的变化量Δυ(i)和Δω_1/2(i)分别用公式表示为：

Δυ(i)＝υ(0)-υ(i)

Δω_1/2(i)＝ω_1/2(i)-ω_1/2(0)

其中，υ(0)和ω_1/2(0)分别为未进行粒子注射的原始样本的初次核磁共振波谱图像的共振频率和波谱半高宽，υ(i)和ω_1/2(i)分别为第i次核磁共振波谱图像的共振频率和波谱半高宽，其中磁纳米粒子被铺设后的初次测量结果为共振频率υ(1)、波谱半高宽ω_1/2(1)。此时测量得到的为被测体内磁纳米粒子数量最多时的磁共振信息，而稍后的循环里，被测体内部的磁纳米粒子会逐渐被对象活动行为消耗掉。

进一步地，步骤(5)中核磁共振波谱图像的共振频率和波谱半高宽反映磁纳米粒子的磁化强度M，所述磁纳米粒子的磁化强度M与磁纳米粒子浓度N成正比且受到温度影响。磁纳米粒子的磁化强度服从：

其中Langevin方程为

磁纳米粒子的磁矩m_s＝M_sV，M_s为磁纳米粒子的饱和磁化强度，V为磁纳米粒子体积，N为磁纳米粒子的浓度，k为玻尔兹曼常数，T为绝对温度，H为激励磁场的幅值，μ₀为真空磁导率。

对于核磁共振波谱而言，其共振频率变化量与磁纳米粒子磁化率的关系为其中，χ_S为磁纳米粒子磁化率；当样品方向与磁场方向垂直时，α＝2π；当样品方向与磁场方向平行时，α＝0。

对于核磁共振波谱而言，其波形半高宽与横向弛豫率的关系为

由于核磁共振设备测量得到的为水分子的表观横向弛豫时间，依据

以及磁纳米粒子主要是对水分子的扩散造成影响，因此对于第i次细胞代谢检测测量得到的波谱信息变化量Δω_1/2(i)＝ω_1/2(i)-ω_1/2(0)，其反映了水分子扩散受影响后对表观横向弛豫率造成的变化量ΔR_2扩散(i)＝Δω_1/2(i)·π。

依据外求扩散模型，水分子在扩散过程中不能过穿过磁纳米粒子也不与磁纳米粒子结合，而是绕过。则水分子扩散对于表观横向弛豫率的贡献可以表示为

其中r为磁纳米粒子半径，N₀为阿伏伽德罗常数，M_p为粒子摩尔浓度，磁纳米粒子浓度N＝N₀M_p×10^-3，τ_D＝r²/D为分子扩散时间，D为扩散系数，

因此可以构建方程组：

令

则N＝A²/B，

随即可以使用迭代法逼近求解温度信息。

按照本发明的另一方面，还提供了一种监控活动对象活跃度和温度的磁学装置，包括：

第一成像模块，用于对被测体进行初次核磁共振成像，得到包含共振频率和波谱半高宽信息的初次核磁共振波谱图像；

铺设模块，用于将磁纳米粒子铺设到被测体内直至所述磁纳米粒子能够抵达目标位置并达到均衡状态；

第二成像模块，用于经过被测体的若干个活动周期之后，对被测体再次进行核磁共振成像，得到核磁共振波谱图像；

计算模块，用于根据两次成像的共振频率和波谱半高宽的变化量与磁纳米粒子浓度和温度的线性关系，得到磁纳米粒子的浓度信息与温度信息；

监控模块，用于获取磁纳米粒子浓度与温度随时间的变化情况，实现对被测体活动能力以及温度的监控。

优选地，磁纳米粒子的粒径d₀的范围为d₀＜30nm，且由于样品实际包含大量磁纳米颗粒，因此要求颗粒至少有90％的粒径处于d∈[d₀-2nm，d₀+2nm]的范围内，以保证磁纳米粒子样品具有顺磁性或者超顺磁性并且粒径分布不会对核磁共振波谱结果造成额外干扰。粒径分布集中的小粒径磁纳米颗粒，其粒径尺寸不应影响到被测体的正常活动状态。

优选地，通过外界磁场对磁纳米粒子进行控制或者在磁纳米粒子表面修饰的靶向标记物，以确保颗粒能够抵达需监控目标位置。

进一步地，两次成像的共振频率和波谱半高宽的变化量Δυ(i)和Δω_1/2(i)分别用公式表示为：

Δυ(i)＝υ(0)-υ(i)

Δω_1/2(i)＝ω_1/2(i)-ω_1/2(0)

其中，υ(0)和ω_1/2(0)分别为初次核磁共振波谱图像的共振频率和波谱半高宽，υ(i)和ω_1/2(i)分别为第i次核磁共振波谱图像的共振频率和波谱半高宽，其中磁纳米粒子被铺设后的初次测量结果为共振频率υ(1)、波谱半高宽ω_1/2(1)。

进一步地，核磁共振波谱图像的共振频率和波谱半高宽反映磁纳米粒子的磁化强度M，所述磁纳米粒子的磁化强度M与磁纳米粒子浓度N成正比且受到温度影响。

通过本发明所构思的以上技术方案，与现有技术相比，能够取得以下：

有益效果：

1、本发明通过采用磁纳米粒子作为传感器，使用磁学的方式有效地对待测体活动情况代进行监测，由于磁纳米粒子在待测体内部其磁感应强度仅仅只受到浓度和温度的影响，并且其化学结构稳定，能够在被测体内部保持较长的时间，因此能够对其实现持续时间更长、更加清晰的信号获取与采集，能够比寻常的测量方式获得更加准确的信号，因此具有更高的空间分辨率与温度分辨率；

2、本发明利用磁纳米粒子对目标核磁共振信号造成的影响，求解出其在待测体内部温度与浓度的情况，鉴于磁纳米粒子粒径小且可以通过外界磁场控制或者对其进行靶向探针修饰控制其抵达目标位置，其不会对待测体造成损伤，且由于磁纳米粒子通常是指的纳米四氧化三铁，因此这种技术即使是用于在体细胞的代谢与温度监控，也不会对细胞造成破坏或对被测体造成危害。

附图说明

图1是本发明提供的监控活动对象活跃度和温度的磁学方法方法的流程示意图；

图2是本发明24℃、3T下横向弛豫率与磁纳米粒子铁浓度的关系图；

图3是本发明铁浓度0.1mg/ml浓度的磁纳米样品的横向弛豫时间与温度的关系图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间不构成冲突就可以相互组合。

本发明一方面提供了一种监控活动对象活跃度和温度的磁学方法，如图1所示，包括以下步骤：

(1)对被测体进行初次核磁共振成像，得到包含共振频率和波谱半高宽信息的初次核磁共振波谱图像；

(2)将磁纳米粒子铺设到被测体内直至所述磁纳米粒子能够抵达目标位置并达到均衡状态；

(3)经过被测体的若干个活动周期之后，对被测体再次进行核磁共振成像，得到核磁共振波谱图像；

(4)根据两次成像的共振频率和波谱半高宽的变化量与磁纳米粒子浓度和温度的相关关系，得到磁纳米粒子的浓度信息与温度信息；

(5)重复步骤(3)到(4)，获取磁纳米粒子浓度与温度随时间的变化情况，实现对被测体活动能力以及温度的监控。

具体地，磁纳米粒子的粒径d₀的范围为d₀＜30nm，且由于样品实际包含大量磁纳米颗粒，因此要求颗粒至少有90％的粒径处于d∈[d₀-2nm，d₀+2nm]的范围内，以保证磁纳米粒子样品具有顺磁性或者超顺磁性并且粒径分布不会对核磁共振波谱结果造成额外干扰。粒径分布集中的小粒径磁纳米颗粒，其粒径尺寸不应影响到被测体的正常活动状态。

具体地，通过外界磁场对磁纳米粒子进行控制或者在磁纳米粒子表面修饰的靶向标记物，以确保颗粒能够抵达需监控目标位置。

具体地，两次成像的共振频率和波谱半高宽的变化量Δυ(i)和Δω_1/2(i)分别用公式表示为：

Δυ(i)＝υ(0)-υ(i)

Δω_1/2(i)＝ω_1/2(i)-ω_1/2(0)

其中，υ(0)和ω_1/2(0)分别为未进行粒子注射的原始样本的初次核磁共振波谱图像的共振频率和波谱半高宽，υ(i)和ω_1/2(i)分别为第i次核磁共振波谱图像的共振频率和波谱半高宽，其中磁纳米粒子被铺设后的初次测量结果为共振频率υ(1)、波谱半高宽ω_1/2(1)。此时测量得到的为被测体内磁纳米粒子数量最多时的磁共振信息，而稍后的循环里，被测体内部的磁纳米粒子会逐渐被对象活动行为消耗掉。

进一步地，步骤(5)中核磁共振波谱图像的共振频率和波谱半高宽反映磁纳米粒子的磁化强度M，所述磁纳米粒子的磁化强度M与磁纳米粒子浓度N成正比且受到温度影响。磁纳米粒子的磁化强度服从：

其中Langevin方程为磁纳米粒子的磁矩m_s＝M_sV，M_s为磁纳米粒子的饱和磁化强度，V为磁纳米粒子体积，N为磁纳米粒子的浓度，k为玻尔兹曼常数，T为绝对温度，H为激励磁场的幅值，μ₀为真空磁导率。

对于核磁共振波谱而言，其共振频率变化量与磁纳米粒子磁化率的关系为

其中，χ_S为磁纳米粒子磁化率；当样品方向与磁场方向垂直时，α＝2π；当样品方向与磁场方向平行时，α＝0。

对于核磁共振波谱而言，其波形半高宽与横向弛豫率的关系为

由于核磁共振设备测量得到的为水分子的表观横向弛豫时间，依据

以及磁纳米粒子主要是对水分子的扩散造成影响，因此对于第i次细胞代谢检测测量得到的波谱信息变化量Δω_1/2(i)＝ω_1/2(i)-ω_1/2(0)，其反映了水分子扩散受影响后对表观横向弛豫率造成的变化量ΔR_2扩散(i)＝Δω_1/2(i)·π。

依据外求扩散模型，水分子在扩散过程中不能过穿过磁纳米粒子也不与磁纳米粒子结合，而是绕过。则水分子扩散对于表观横向弛豫率的贡献可以表示为其中r为磁纳米粒子半径，N₀为阿伏伽德罗常数，M_p为粒子摩尔浓度，磁纳米粒子浓度N＝N₀M_p×10-³，τ_D＝r²/D为分子扩散时间，D为扩散系数，

因此可以构建方程组：

令

则N＝A²/B，

随即可以使用迭代法逼近求解温度信息。

本发明另一方面提供了一种监控活动对象活跃度和温度的磁学装置，包括：

第一成像模块，用于对被测体进行初次核磁共振成像，得到包含共振频率和波谱半高宽信息的初次核磁共振波谱图像；

铺设模块，用于将磁纳米粒子铺设到被测体内直至所述磁纳米粒子能够抵达目标位置并达到均衡状态；

第二成像模块，用于经过被测体的若干个活动周期之后，对被测体再次进行核磁共振成像，得到核磁共振波谱图像；

计算模块，用于根据两次成像的共振频率和波谱半高宽的变化量与磁纳米粒子浓度和温度的线性关系，得到磁纳米粒子的浓度信息与温度信息；

监控模块，用于获取磁纳米粒子浓度与温度随时间的变化情况，实现对被测体活动能力以及温度的监控。

实施例：

1.测试说明：

为了研究监控活动对象活跃度和温度的磁学方法的可行性和优越性，在3T的核磁共振设备下面进行不同浓度的5nm四氧化三铁颗粒进行磁共振测量，得到的横向弛豫率随浓度的变化情况如图2所示；在0.5T磁共振设备上对固定浓度的磁纳米粒子试剂进行变温测试，下得到的横向弛豫时间与温度的变化情况如图3所示。

2.试验结果与分析：

图2反映了在3T的核磁共振设备上，选用铁浓度为0.034、0.048、0.064、0.076、0.089、0.1024、0.1028mg/ml的磁纳米粒子试剂在24℃下进行核磁共振测试，横向弛豫率随浓度的变化情况结果。从实验结果可以看出，横向弛豫率与浓度呈现良好的线性关系。

图3反映了0.5T核磁共振设备下对铁浓度为0.1mg/ml的磁纳米试剂进行变温测量实验结果，温度点设置为37、37.5、38、39、40、40.5℃。从实验结果可以看出，在小温度变化范围内，横向弛豫时间与浓度呈现良好的线性关系。

实验结果反应了利用核磁共振波谱信息进行磁纳米粒子浓度与温度测量的可行性。

本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。