具体实施方式

[本发明的方案]

这里，提供上述式(B)所表示的化合物及其盐的制备方法。几个方案均为以式(SM8)所表示的化合物作为起始物质的、式(B)所表示的化合物及其盐的制备方法。另几个方案均为以式(SM8-BR)所表示的化合物作为起始物质的、式(B)所表示的化合物及其盐的制备方法。另外几个方案均为以式(A8)所表示的化合物作为起始物质的、式(B)所表示的化合物及其盐的制备方法。而且，另外几个方案均为以式(A8-BR)所表示的化合物作为起始物质的、式(B)所表示的化合物及其盐的制备方法。

此外，在另一方案中，提供上述式(A8)所表示的化合物及其制备方法。几个方案均为式(A8-BR)所表示的化合物。另外几个方案均为以式(SM8)所表示的化合物作为起始物质的、式(A8)所表示的化合物的制备方法。而且，另外几个方案均为以式(SM8-BR)所表示的化合物作为起始物质的、式(A8-BR)所表示的化合物的制备方法。

以下，对各方案进行具体地记载。

[1] 第1方案是制备式(B)所表示的化合物的方法，

[化学式5]

该制备方法包括以下工序：

通过使式(SM8)所表示的化合物的酮基进行不对称还原，得到式(A8)所表示的化合物的工序，

[化学式6]

[式(SM8)中，X为卤原子]

[化学式7]

[式(A8)中，X为卤原子]；和

通过在催化剂存在下使氨水与式(A8)所表示的化合物反应，得到式(B)所表示的化合物的工序。

[1-1] 上述方案[1]中，式(SM8)和式(A8)所表示的化合物中的X优选为氟原子、氯原子、或者溴原子；更优选为溴原子。

[1-2] 上述方案[1]中，催化剂优选为Pd催化剂或者Cu催化剂、更优选为Cu催化剂、进一步优选为Cu₂O。

[1-3] 第1-3方案是上述方案[1]的式(B)所表示的化合物的盐的制备方法，该制备方法如下：通过在式(B)所表示的化合物中添加无机酸或者有机酸，得到式(B)所表示的化合物的盐。

[2] 第2方案是制备式(B)所表示的化合物的方法，

[化学式8]

该制备方法如下：

通过在催化剂存在下使氨水式(A8)所表示的化合物反应，得到式(B)所表示的化合物，

[化学式9]

[式(A8)中，X为卤原子]。

[2-1] 上述方案[2]中，式(A8)所表示的化合物中的X优选为氟原子、氯原子、或者溴原子；更优选为溴原子。

[2-2] 上述方案[2]中，催化剂优选为Pd催化剂或者Cu催化剂、更优选为Cu催化剂、进一步优选为Cu₂O。

[2-3] 第2-3方案是上述方案[2]的式(B)所表示的化合物的盐的制备方法，该制备方法如下：通过在式(B)所表示的化合物中添加无机酸或者有机酸，得到式(B)所表示的化合物的盐。

[3] 第3方案是制备式(A8)所表示的化合物的方法，

[化学式10]

[式(A8)中，X为卤原子]

该制备方法如下：

通过使式(SM8)所表示的化合物的酮基进行不对称还原，得到式(A8)所表示的化合物，

[化学式11]

[式(SM8)中，X为卤原子]。

[3-1] 上述方案[3]中，式(SM8)和式(A8)所表示的化合物中的X优选为氟原子、氯原子、或者溴原子；更优选为溴原子。

[4] 第4方案是式(A8)所表示的化合物，

[化学式12]

[式(A8)中，X为卤原子]。

[4-1] 上述方案[4]中，式(A8)所表示的化合物中的X优选为氟原子、氯原子、或者溴原子；更优选为溴原子。

＜制备式(A8)所表示的化合物的工序＞

式(A8)所表示的化合物通过使式(SM8)所表示的酮化合物进行不对称还原而得到。

作为不对称还原，例如可举出：使用化学催化剂等的不对称还原、使用了生物催化剂(酵母、真菌、霉菌、酶等)的不对称还原等。优选为使用了酶的不对称还原，更优选为使用了酮还原酶(KRED：keto reductase)作为酶的不对称还原，特别优选为使用了来自Escherichia coli sp. (大肠杆菌属)的酮还原酶作为酶的不对称还原。使用酮还原酶的不对称还原利用酮还原酶、辅酶和辅酶再生体系来进行。在酮还原酶的辅酶的典型例子中包含NADP。另外，作为使辅酶NADP再生的辅酶再生体系的典型例子，已知有利用葡萄糖脱氢酶(GDH)进行的葡萄糖的氧化。另外，使用酮还原酶的不对称还原优选在溶剂中、在缓冲液的存在下进行。

例如，在使用化学催化剂等的不对称还原中，相对于1摩尔当量的式(SM8)所表示的化合物，不对称还原中的还原剂的使用量通常为1.0～2.2摩尔当量、优选为1.2～2.0摩尔当量。

在使用了酶的不对称还原中，相对于1g的式(SM8)所表示的化合物，酶的使用量通常为0.01～0.1倍量、优选为0.02～0.07倍量、更优选为0.047～0.05倍量。

在使用了来自Escherichia coli sp.的酮还原酶(KRED)的不对称还原中，相对于1g的式(SM8)所表示的化合物，酶的使用量为0.01～0.1倍量、优选为0.02～0.07倍量、更优选为0.047～0.05倍量。

在使用了酶的不对称还原中可使用D-葡萄糖。在使用D-葡萄糖的情况下，相对于1g的式(SM8)所表示的化合物，D-葡萄糖的使用量通常为1.0～5.0倍量、优选为1.5～3.5倍量、更优选为1.9～2.0倍量。

在使用了酶的不对称还原中可使用葡萄糖脱氢酶(GDH)。在使用葡萄糖脱氢酶(GDH)的情况下，相对于1g的式(SM8)所表示的化合物，葡萄糖脱氢酶(GDH)的使用量通常为0.01～0.1倍量、优选为0.01～0.05倍量、更优选为0.019～0.02倍量。

在使用了酶的不对称还原中可使用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)。在使用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)的情况下，相对于1g的式(SM8)所表示的化合物，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)的使用量通常为0.001～0.1倍量、优选为0.005～0.05倍量、更优选为0.009～0.01倍量。

不对称还原在溶剂的存在下进行即可。作为溶剂，例如可使用：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇系溶剂；庚烷、己烷、辛烷、甲苯等烃系溶剂；四氢呋喃、1,4-二噁烷、丁醚等醚系溶剂；丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺等极性溶剂；水等不参与反应的溶剂或者它们的混合溶剂，可根据使用的酶的种类适当选择。

在使用了酶的不对称还原中，作为缓冲液，例如可使用：磷酸缓冲液、磷酸钾缓冲液(例如，可由K₂HPO₄·3H₂O、KH₂PO₄等试剂调制)、Tris/HCl缓冲液、四硼酸钠/盐酸缓冲液、或者三乙醇胺缓冲液等的缓冲液，可根据使用的酶的种类适当选择。

在使用了来自Escherichia coli sp.的酮还原酶(KRED)的不对称还原中，作为溶剂，优选为二甲基亚砜、水、或者二甲基亚砜-水的混合溶剂。

在使用了来自Escherichia coli sp.的酮还原酶(KRED)的不对称还原中，相对于1g的式(SM8)所表示的化合物，有机溶剂的使用量通常为1.0～10倍量、优选为2～5倍量、更优选为2.5～3.0倍量。

在使用了来自Escherichia coli sp.的酮还原酶(KRED)的不对称还原中，相对于1g的式(SM8)所表示的化合物，缓冲液的使用量通常为10～40倍量、优选为15～30倍量、更优选为28～30倍量。

在使用了酶的不对称还原中，反应溶液的pH通常为6.0～7.5、优选为6.5～7.0。

进行不对称还原时的反应温度例如可从-78℃～溶剂回流的温度的范围、-78℃～室温的范围、0℃～溶剂回流的温度的范围、或者0℃～室温的范围等反应温度中适当选择。优选为0℃～室温的范围。

使用酶进行不对称还原时的反应温度通常为酶不失活的温度的范围、优选为20～60℃的范围、更优选为20～35℃的范围、进一步优选为20～30℃的范围。

在本说明书中，只要没有特别说明，则在记载为式(SM8)的情况下，是指包含其下位的式(例如，式(SM8-FL)、式(SM8-CL)、式(SM8-BR)、式(SM8-ID)等)。此外，同样地，在本说明书中，只要没有特别说明，则在记载为式(A8)的情况下，是指包含其下位的式(例如，式(A8-FL)、式(A8-CL)、式(A8-BR)、式(A8-ID)等)。

另外，式(SM8-FL)是式(SM8)所表示的化合物中X＝氟原子的化合物。式(SM8-CL)是式(SM8)所表示的化合物中X＝氯原子的化合物。式(SM8-BR)是式(SM8)所表示的化合物中X＝溴原子的化合物。式(SM8-ID)是式(SM8)所表示的化合物中X＝碘原子的化合物。

另外，式(A8-FL)是式(A8)所表示的化合物中X＝氟原子的化合物。式(A8-CL)是式(A8)所表示的化合物中X＝氯原子的化合物。式(A8-BR)是式(A8)所表示的化合物中X＝溴原子的化合物。式(A8-ID)是式(A8)所表示的化合物中X＝碘原子的化合物。

＜制备式(B)所表示的化合物的工序＞

通过在金属催化剂存在下使用氨(氨水(例如，有25％、28％、30％等))对式(A8)所表示的化合物进行氨基化反应，得到式(B)所表示的化合物。氨水的浓度(％)为w/w％或者w/v％。

作为使用氨作为氮源的式(A8)所表示的化合物的氨基化反应的催化剂，例如可举出：Pd催化剂、Cu催化剂等。作为Pd催化剂，例如可举出：Pd₂(dba)₃ PdCl₂-Josiphos络合物等，作为Cu催化剂，例如可举出：CuI、Cu(OAc)₂、Cu₂O、CuO、CuBr、CuCl、CuSO₄、CuFe₂O₄等，优选为Cu催化剂、更优选为Cu₂O。

作为氨基化反应的溶剂，例如可举出：二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯、它们的混合溶剂等的溶剂，优选为N-甲基吡咯烷酮(NMP)。

在氨基化反应中可存在碱，作为碱，例如可举出：碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺等碱。

氨基化反应使用密封管反应容器(例如，可为不锈钢制、玻璃制等)加热密封管而进行。通常，在进行加热反应的情况下，不会被加热到所使用的溶剂或者试剂的沸点以上，在所使用的溶剂或者试剂的沸点以上的温度下进行反应的情况下，使用密封管反应容器等在密闭体系中进行加热。

进行氨基化反应时可使用的溶剂的例子及其沸点为：二甲基亚砜(沸点189℃)、N,N-二甲基甲酰胺(沸点153℃)、N-甲基吡咯烷酮(NMP) (沸点202℃)、1,4-二噁烷(沸点101℃)、乙腈(沸点82℃)、甲苯(沸点110.6℃)。此外，氨水的沸点是对于25％氨水为37.7℃、对于32％氨水为24.7℃。

进行氨基化反应时的反应温度例如可从100℃～250℃的范围、100℃～200℃的范围、100℃～150℃的范围等反应温度中适当选择。优选为100～120℃的范围。

氨基化反应中，在使用Cu₂O的情况下，相对于1摩尔当量的式(A8)所表示的化合物，金属催化剂的使用量通常为0.1～1.0摩尔当量、优选为0.2～0.8摩尔当量、更优选为0.5～0.7摩尔当量。

氨基化反应中，相对于1g的式(A8)所表示的化合物，有机溶剂的使用量通常为0.1～30倍量、优选为0.5～20倍量。

氨基化反应中，相对于1g的式(A8)所表示的化合物，氨水的使用量通常为1.0～50倍量、优选为2.5～30倍量、更优选为2.5～3.5倍量。

只要没有特别说明，则本说明书中所记载的数值范围还包含该值的±10％的值。例如，在记载为0.1～1.0摩尔当量的情况下，是指0.1±0.01～1.0±0.1摩尔当量，在记载为0.1～30倍量的情况下，是指0.1±0.01～30±3倍量。

上述方案[1]中的式(SM8)所表示的化合物可使用市售化合物。或者，可使用市售化合物通过文献已知的制备方法获取。

式(SM8)所表示的化合物中X＝氟原子的化合物(式(SM8-FL))例如可通过欧州专利公开第343830号小册子中记载的下述图解4的制备方法进行制备。

[化学式13]

图解4

式(SM8)所表示的化合物中X＝氯原子的化合物(式(SM8-CL))例如可通过欧州专利公开第343830号小册子中记载的下述图解5的制备方法进行制备。

[化学式14]

图解5

式(SM8)所表示的化合物中X＝溴原子的化合物(式(SM8-BR))例如可通过Journal ofMedicinal Chemistry, 36(17), 第2485-93页, 1993年中记载的下述图解6的制备方法进行制备。

[化学式15]

图解6

尚需说明的是，式(SM8)中X＝碘原子的化合物(式(SM8-ID))可按照上述式(SM8-FL)、式(SM8-CL)、和式(SM8-BR)的制备方法进行制备(图解7)。

[化学式16]

图解7

制备方法中的各工序的原料化合物还可以直接以反应液的形式或者以粗产物的形式用于下一个工序。此外，也可按照常规方法从反应混合物中分离，其本身可通过已知的手段、例如萃取、浓缩、中和、过滤、蒸馏、重结晶、色谱法等分离手段容易地进行纯化。

在上述反应中使用混合溶剂的情况下，还可将两种以上的溶剂以适当的比例、例如按照容量比或者重量比计为1：1～1：10的比例进行混合而使用。

对制备方法的各工序的反应时间没有特别限定，只要是反应充分进行的时间则没有限定。例如，反应时间可以是0.1小时、0.5小时、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、5小时、10小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时、60小时、或者72小时的各时间和以它们作为下限值和上限值的范围的时间。

上述反应温度中，反应温度的下限值和上限值例如可为各温度的±1℃、±2℃、±3℃、±4℃、±5℃的温度。

另外，上述反应温度中，例如“-78℃～溶剂回流的温度的范围”意思是指从-78℃到反应中使用的溶剂(或者混合溶剂)回流的温度为止的范围内的温度。例如，在使用甲醇作为溶剂的情况下，“从-78℃到溶剂回流的温度”是指从-78℃到甲醇回流的温度为止的范围内的温度。“0℃～溶剂回流的温度”也同样，是指从0℃到反应中使用的溶剂(或者混合溶剂)回流的温度为止的范围内的温度。

本说明书的制备方法中，只要没有特别说明，则“室温”是指实验室、研究室等的温度，本说明书的实施例中的“室温”是显示通常约1℃～约30℃的温度(日本药典规定)。显示优选通常约5℃～约30℃的温度、更优选通常约15℃～约25℃的温度、进一步优选20±3℃的温度。

本说明书中，式(B)所表示的化合物有时会形成酸加成盐。作为所述的盐，只要是制药学上可接受的盐，则没有特别限定，例如可举出与无机酸的盐、或者与有机酸的盐等。作为与无机酸的盐的适当例子，例如可举出：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。作为与有机酸的盐的适当例子，例如可举出：与甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、庚酸、癸酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、乳酸、山梨酸、扁桃酸等脂族一元羧酸等的盐；与草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、酒石酸等脂族二元羧酸的盐；与枸橼酸等脂族三元羧酸的盐；与苯甲酸、水杨酸等芳族一元羧酸的盐；与邻苯二甲酸等芳族二元羧酸的盐；与肉桂酸、羟基乙酸(乙醇酸)、丙酮酸、含氧酸(oxylic acid，羟基酸)、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等有机羧酸的盐；与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机磺酸的盐；与天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸类的酸加成盐。

上述盐可按照常规方法、例如在通过混合式(B)所表示的化合物和含有适量酸的溶液形成目标盐之后，通过分步进行过滤收集、或者馏去该混合溶剂而得到。另外，本说明书中的化合物或者其盐可与水、乙醇、甘油等溶剂形成溶剂合物。作为有关盐的综述，出版了Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties, Selection, and Use. Stahl ＆Wermuth (Wiley-VCH, 2002年)，在本书中进行了详细的记载。

如下述(图解8)所示，式(B)所表示的化合物能够以式(SM8)所表示的化合物作为起始物质、经由式(A8)所表示的化合物进行制备。

[化学式17]

图解8

此外，如下述(图解9)所示，式(B)所表示的化合物能够以式(SM8-BR)所表示的化合物作为起始物质、经由式(A8-BR)所表示的化合物进行制备。

[化学式18]

图解9

[酮的不对称还原]

作为将位于分子内的酮基转换成手性醇基的方法，已知有各种反应。例如有下述方法：使用还原剂(硼氢化钠、氢化锂铝(LAH)、硼烷-四氢呋喃(BH₃·THF)等)，将酮基转换成外消旋的醇基，之后通过分步重结晶法(使光学拆分剂与外消旋体进行离子键合而得到结晶性的非对映异构体。将其通过重结晶进行分离，根据需要进行中和，由此得到游离的手性化合物的方法)、非对映异构体法(参照国际公开第2009/055749号小册子)、手性柱法(参照国际公开第2009/050289号小册子)等方法衍生成手性醇基。

此外，还已知有使用过渡金属催化剂(例如Ru、Rh等)的不对称还原反应(国际公开第2009/050289号小册子, Organometallics 10, 第500页, 1991年等)、将Al(CH₃)₃与作为配体的BINOL组合的不对称还原反应(Angew. Chem. Int. Ed., 41, 第1020页, 2002年)、使用了手性的Ru(BINAP)催化剂的不对称还原反应(J. Am. Chem. Soc. 110, 第629页,1988年)、使用噁唑硼烷(oxazaborolidine)的不对称还原反应(J. Am. Chem. Soc. 109,第5551页, 1987年)、使用了生物催化剂(酵母、真菌、霉菌、酶等)的不对称还原反应(参照表1)等。

在几个方案中，不对称还原优选基于生物催化剂的不对称还原。基于生物催化剂的不对称还原不仅具有立体选择性高、可使用有机溶剂和/或水作为反应溶剂、在温和的条件(常温、常压)下进行反应、较化学催化剂廉价等优点，还可减少反应后的废弃物，能够成为环境友好型的反应，因此近年来成为备受关注的反应，是用于容易地得到手性化合物的有用反应。

通常，在使用酶的不对称还原反应中，所得的手性化合物的化学收率(%)和光学活性收率(ee%)会依赖于反应特异性(酶特有的对反应种类的选择性)、底物特异性(对底物种类的选择性)、反应条件(反应温度、pH、溶剂、反应时间等)而发生变化。对于许多酶而言，反应特异性非常高，且一种酶所催化的反应是有限的，但有各种底物特异性较高的酶～不高的酶。因此，例如在将酮基不对称还原成手性醇基的情况下，即使选择在与所用底物(酮化合物)具有类似结构的化合物中可得到良好的化学收率和光学活性收率的酶在同样的条件下进行酶反应，也未必能够以同样的化学收率和光学活性收率得到目标的手性醇化合物。

例如，作为可将β-四氢萘酮的酮基选择性地还原成手性醇的生物催化剂，已知有表1的各种物质。

[表1]

[氨基化反应]

将卤化芳基的卤原子转换成氨基的方法(氨基化反应)，可在金属催化剂存在下、在配体(Ligand)的存在或者不存在下，使用作为氮源的由NHR^AR^B (R^A和R^B各自独立表示氢原子、甲基、乙基、苄基等取代基)、R^CCONH₂ (R^C独立表示甲基、乙基、苄基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、苄氧基等取代基)等所表示的化合物来进行。

就使用氨作为氮源的卤化芳基的氨基化反应而言，作为文献已知的方法，例如已知有使用以下的金属催化剂的方法，但不限于这些。Pd₂(dba)₃ (J. Am. Chem. Soc., 129(34), 第10354~10355页, 2007年)、PdCl₂-Josiphos络合物(J. Am. Chem. Soc., 128(31), 第10028~10029页, 2006年)、CuI (Chem. Commun., 26, 第3052~3054页, 2008年;J. Org. Chem., 74(12), 第4542–4546页, 2009年)、Cu(OAc)₂(Angew. Chem. Int. Ed.,48(2), 第337-339页, 2009年)、Cu₂O (Ukrainskii Khimiche skii Zhurnal (RussianEdition), 53(12), 第1299-302页, 1987年)。

例如，向分子内存在仲醇的8-卤代-1,2,3,4-四氢萘-2-醇的氨基化反应已知有使用了Pd₂(dba)₃作为金属催化剂和使用了氨基甲酸叔丁酯作为氮源的氨基化反应，但使用其它金属催化剂的例子是未知的。

在几个方案中，氨基化反应优选可利用氨直接导入氨基的反应。另外，例如在使用NHR^A1R^B1 (R^A1为氢原子，R^B1表示苄基、4-甲氧基苄基等氨基的保护基)、R^CCONH₂ (R^C独立表示甲基、乙基、苄基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、苄氧基等取代基)等的保护氨基化合物取代之后，通过进行保护基的脱保护也可导入氨基。但是，使用保护氨基化合物的氨基化反应需要进行保护基的脱保护工序，因此在考虑到大量合成或者工业生产的情况下，优选可利用氨直接导入氨基的反应。

本说明书中引用的所有出版物、例如现有技术文献和公开公报、专利公报以及其它专利文献，其整体作为参照而纳入本说明书中。

实施例

以下，列举实施例来具体地说明本发明，但本发明并不受该实施例的任何限定。

在式(A8-BR)和式(B)的化合物的核磁共振光谱(NMR)的测定中，使用了BrukerAV400。

式(A8-BR)和式(B)的高效液相色谱(HPLC)按照以下的方法进行测定。

[表2]

[表3]

[表4]

[表5]

[表6]

[表7]

[表8]

[表9]

¹H-NMR数据中，在NMR信号的图案中，s为单峰，d为双峰，t为三重峰，q为四重峰，m为多重峰，brs为宽峰，J为偶合常数，Hz为赫兹，DMSO-d₆为氘代二甲基亚砜(重二甲基亚砜)，CDCl₃为氚代氯仿(重氯仿)。¹H-NMR数据中，对于羟基(OH)、氨基(NH₂)、酰胺基(CONH)的质子等因为是宽带而无法确认的信号没有记录在数据中。

(实施例1A)～(实施例1D) (R)-8-溴-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(式(A8-BR))的合成

[化学式19]

图解9-1

(实施例1A)

在配备有定轨振荡器(Orbital shaker) (上海南荣实验室设备有限公司制、型号：NRY-200)的烧瓶中混合KRED (来自Escherichia coli sp.的酮还原酶、5mg)、D-葡萄糖(200mg)、葡萄糖脱氢酶(GDH) (2mg)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP) (1mg)和磷酸缓冲液(3mL、将10.62g的KH₂PO₄、21.25g的K₂HPO₄加入到水1000mL中而调制)并搅拌，调制了混合溶液。其次，向先前调制的混合溶液中加入将8-溴-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(式(SM8-BR))(100mg)溶解于二甲基亚砜(DMSO) (0.3mL)而得的混合溶液，在反应温度30℃下搅拌20小时(定轨振荡器为250rpm的旋转速度)。取出一部分反应溶液进行HPLC分析，由此确认到以IPC收率(IPC＝工序分析) 97.8％、光学纯度99.7％得到了标记化合物。

(实施例1B)

在反应容器中混合KRED (来自Escherichia coli sp.的酮还原酶、0.25g)、D-葡萄糖(10g)、葡萄糖脱氢酶(GDH) (0.1g)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP) (0.05g)和缓冲液(将1.55g的KH₂PO₄、4.06g的K₂HPO₄・3H₂O加入到水145mL中而得)，调制混合溶液，在20～25℃下进行搅拌。其次，向先前调制的混合溶液中滴加将8-溴-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(式(SM8-BR)) (5g)溶解于二甲基亚砜(DMSO) (15mL)而得的混合溶液。在反应温度20～25℃下搅拌1小时，然后使用2M碳酸钠水溶液使反应溶液的pH调节为pH＝6.5～7.0的范围。接着，在反应温度20～25℃下搅拌1小时，之后使用2M碳酸钠水溶液使反应溶液的pH调节为pH＝6.5～7.0的范围。进一步在反应温度20～25℃下搅拌1小时，之后使用2M碳酸钠水溶液使反应溶液的pH调节为pH＝6.5～7.0的范围。其后，在反应温度20～25℃下搅拌16小时(取出一部分反应溶液进行HPLC分析，由此确认到标记化合物的IPC收率为99.6％)。

向反应溶液中加入甲基叔丁基醚(MTBE) (50mL)，进一步加入包含水(5g)的Diatomite(硅藻土) (5g)，将混合溶液的温度设为50～60℃并搅拌30分钟。将混合溶液的温度冷却至20～25℃，进一步在同一温度下搅拌1小时。过滤上述混合溶液，将过滤物(湿滤饼，wet cake)用MTBE (5mL)洗涤，得到了滤液A。将上述湿滤饼装入反应容器中，加入MTBE(40mL)，在20～25℃下搅拌2小时。过滤包含湿滤饼的悬浮液，将湿滤饼用MTBE (5mL)洗涤，得到了滤液B。将滤液A和滤液B混合，在20～30℃下搅拌5分钟，之后分离水层和有机层，将水层用MTBE (45mL)萃取，与先前得到的有机层合并之后，用水(30mL)洗涤，浓缩有机层，由此得到了粗标记化合物(4.61g)。将所得的粗标记化合物进行硅胶柱色谱(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)，得到了标记化合物(4.15g、光学纯度99.9％)。

(实施例1C)

在反应容器中混合KRED (来自Escherichia coli sp.的酮还原酶、0.83g)、D-葡萄糖(33.28g)、葡萄糖脱氢酶(GDH) (0.33g)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP) (0.17g)和缓冲液(将5.31g的KH₂PO₄、13.89g的K₂HPO₄・3H₂O加入到水499mL中而得)，调制混合溶液，在20～25℃下进行搅拌。其次，向先前调制的混合溶液中滴加将8-溴-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(式(SM8-BR)) (17.3g)溶解于二甲基亚砜(DMSO) (50mL)而得的混合溶液。在反应温度20～25℃下搅拌1小时，之后使用2M碳酸钠水溶液使反应溶液的pH调节为pH＝6.5～7.0的范围。接着，在反应温度20～25℃下搅拌1小时，之后使用2M碳酸钠水溶液使反应溶液的pH调节为pH＝6.5～7.0的范围。进一步在反应温度20～25℃下搅拌1小时，之后使用2M碳酸钠水溶液使反应溶液的pH调节为pH＝6.5～7.0的范围。其后，在反应温度20～25℃下搅拌16小时。取出一部分反应溶液进行HPLC分析，由此确认到标记化合物的IPC收率为97.4％。进行与(实施例1B)同样的后处理，由此得到了标记化合物(17.12g、光学纯度99.9％)。

(实施例1D)

在反应容器中混合KRED (来自Escherichia coli sp.的酮还原酶、5.55g)、D-葡萄糖(220g)、葡萄糖脱氢酶(GDH) (2.20g)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP) (1.12g)和缓冲液(将35.12g的KH₂PO₄、91.80g的K₂HPO₄・3H₂O加入到水3300mL中而得)，调制混合溶液，在20～25℃下进行搅拌。其次，向先前调制的混合溶液中滴加将8-溴-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(式(SM8-BR)) (110.31g)溶解于二甲基亚砜(DMSO) (330mL)而得的混合溶液。在反应温度20～25℃下搅拌1小时，之后使用2M碳酸钠水溶液使反应溶液的pH调节为pH＝6.5～7.0的范围。接着，在反应温度20～25℃下搅拌1小时，之后使用2M碳酸钠水溶液使反应溶液的pH调节为pH＝6.5～7.0的范围。进一步在反应温度20～25℃下搅拌2小时，之后使用2M碳酸钠水溶液使反应溶液的pH调节为pH＝6.5～7.0的范围。其后，在反应温度20～25℃下搅拌16小时。取出一部分反应溶液进行HPLC分析，由此确认到标记化合物的IPC收率为97.4％。

向反应溶液中加入MTBE (1100mL)，进一步加入包含水(110g)的Diatomite (硅藻土) (110g)，将混合溶液的温度设为50～60℃并搅拌30分钟。将混合溶液的温度放冷至20～25℃，进一步在同一温度下搅拌2小时。过滤上述混合溶液，将过滤物(湿滤饼)用MTBE(110mL)洗涤，得到了滤液C。将上述湿滤饼装入反应容器中，加入MTBE (900mL)，在20～25℃下搅拌12小时。过滤包含湿滤饼的悬浮液，将湿滤饼用MTBE (110mL)洗涤，得到了滤液D。将滤液C和滤液D混合，分离水层和有机层，将水层用MTBE (1000mL)萃取，与先前得到的有机层合并之后，用水(675mL)洗涤，浓缩有机层，由此得到了粗标记化合物(108.03g、光学纯度99.8％)。

[式(A8)的物性数据]

( ¹H-NMR、400 MHz、生产商：Bruker、DMSO-d6、δppm ) 7.40 ( d、1H、J＝8 Hz )、7.10(d、1H、J＝8 Hz)、7.04 (t、1H、J＝8 Hz)、4.89 ( d、1H、J＝4 Hz )、3.99-3.95 ( m、1H )、2.92-2.86 ( m、2H )、2.70-2.60 ( m、1H )、1.83-1.75 ( m、1H )、1.65-1.55 ( m、1H )).

(实施例1A)～(实施例1D)中所用的KRED (来自Escherichia coli sp.的酮还原酶)是EnzymeWorks公司制(产品编号：HQ-K-105)的酶。

关于(实施例1A)～(实施例1D)中所得的式(A8-BR)的化合物的绝对立体构型，将式(A8-BR)转换成式(B)之后，利用与国际公开第2003/095420号小册子等中记载的方法另外合成的式(B)的化合物的分析值一致，由此进行确定。

(参考例1) 8-溴-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(式(A8-BR-Rac))的合成

[化学式20]

图解9-2

在反应容器中加入8-溴-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(式(SM8-BR)) (20.0g)和甲醇(200mL)，在内温为0～5℃下加入NaBH₄ (8.28g)，在同一温度下搅拌1小时(取出一部分反应溶液进行HPLC分析，确认到IPC收率为98.5％)。在反应溶液的温度为5℃以下滴加10％碳酸氢钠水溶液(1.5L)，在混合溶液的温度为0～5℃下搅拌0.2小时。加入乙酸乙酯(1.5L)，分离水层和有机层，将水层用乙酸乙酯(1.5L)萃取，与先前得到的有机层合并之后，用25wt％氯化钠水溶液(1.5L)洗涤，浓缩有机层，由此得到了粗标记化合物(21.53g)。将所得的粗标记化合物进行硅胶柱色谱(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)，由此得到了标记化合物(21.29g)。确认到所得的式(A8-BR-Rac)的化合物与文献已知的物性数据一致。

(实施例2A)～(实施例2G) (R)-8-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(式(B))的合成

[化学式21]

图解9-3

(实施例2A)

与实施例1A～实施例1D的方法同样地进行操作，将酶还原中所得的(R)-8-溴-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(式(A8-BR)) (100mg)、Cu₂O (40mg)、N-甲基吡咯烷酮(NMP) (2mL)、和氨水(3mL)在密封管反应容器中混合，在105～115℃的温度下进行20小时的密封管反应。用水稀释之后，用乙酸乙酯萃取，将有机层用25wt％氯化钠水溶液洗涤，将有机层用Na₂SO₄干燥、过滤之后，浓缩有机层，由此得到了粗标记化合物(106mg)。进行薄层色谱法(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)，并分馏，由此得到了标记化合物(10mg) (光学纯度96.8％)。

(实施例2B)

与实施例1A～实施例1D的方法同样地进行操作，将酶还原中所得的(R)-8-溴-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(式(A8-BR)) (2.2g)、Cu₂O (700mg)、NMP (3.5mL、1.6v)、和氨水(5.5mL)在密封管反应容器中混合，在105～115℃的温度下进行37小时的密封管反应(确认到IPC收率在16小时后为83.75％、在21小时后为88.91％、在37小时后为93.12％)。用水(17mL)和乙酸乙酯(11mL)稀释之后，进行过滤，将过滤物用乙酸乙酯(4mL、3次)洗涤，将水层和有机层进行分离。然后，将水层用乙酸乙酯(11mL、5次)萃取，与先前得到的有机层合并之后，用水(20mL、2次)洗涤，将有机层用10％Na₂SO₄水溶液洗涤，浓缩有机层，由此得到了粗标记化合物(1.25g、61.27％、光学纯度95.6％)。

(实施例2C)

按照下述表中所示的条件进行密封管反应，验证了反应溶剂。

[表10]

尚需说明的是，实施例2C-2以0.74g (收率50％)得到了(R)-8-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇，实施例2C-3以0.5g (36.6％)得到了(R)-8-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇。

(实施例2D)

按照下述表中所示的条件进行密封管反应，验证了氨水的量。

[表11]

(实施例2E)

与实施例1A～实施例1D的方法同样地进行操作，将酶还原中所得的(R)-8-溴-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(式(A8-BR)) (3.00g)、Cu₂O (0.96g、0.51eq)、NMP (3mL、1v)、和氨水(10.5mL、3.5v)在密封管反应容器中混合，在105～115℃的温度下进行21小时的密封管反应(取出一部分反应溶液进行HPLC分析，确认到IPC收率为92.93％)。将反应溶液冷却后，向反应溶液中加入25wt％氯化钠水溶液(23mL)和2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF) (15mL)，进行过滤，将过滤物用2-MeTHF (15mL)进行洗涤。分离水层和有机层，将水层用2-MeTHF (15mL、4次)萃取，与先前得到的有机层合并之后，用10wt％Na₂SO₄水溶液(15mL)洗涤，将有机层经1小时通过CUNO™ (商标) (过滤器)进行脱色。用2-MeTHF (15mL)洗涤CUNO™，浓缩溶剂，加入乙酸异丙酯(6mL)，在30～40℃的温度下滴加正庚烷(1.5mL)，在同一温度下搅拌0.5小时。进一步滴加正庚烷(10.5mL)，在30～40℃的温度下搅拌0.5小时。进一步滴加正庚烷(3.0mL)，在30～40℃的温度下搅拌0.5小时。进一步滴加正庚烷(3.0mL)，在30～40℃的温度下搅拌0.5小时。将上述混合溶液在20℃下冷却30分钟，在15～25℃的温度下搅拌1小时。将混合溶液过滤，用正庚烷(3mL)洗涤过滤物，进行干燥，由此得到了标记化合物(1.375g、60.1％)。

(实施例2F)

与实施例1A～实施例1D的方法同样地进行操作，将酶还原中所得的(R)-8-溴-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(式(A8-BR)) (16.32g、NMP溶液、含量61.1％)、Cu₂O (3.18g、0.51eq)、NMP(5mL、0.5v)、和氨水(35mL、3.5v)在密封管反应容器中混合，在105～115℃的温度下进行40小时的密封管反应(确认到第40小时的IPC收率为90.16％)。将反应溶液冷却后，向反应溶液中加入25wt％氯化钠水溶液(75mL)和2-MeTHF (50mL)，使用Diatomite (硅藻土)(20.00g)进行过滤，将过滤物(滤饼)用2-MeTHF (50mL)进行洗涤。分离水层和有机层，将水层用2-MeTHF (50mL、2次)萃取，与先前得到的有机层合并之后，用8wt％Na₂SO₄水溶液(50mL、2次)洗涤，取出有机层(总量的92.5％的量)，在5～15℃下滴加0.5M盐酸水溶液(111mL) (此时的pH＝1.2)。分离水层和有机层，将水层用2-MeTHF (30mL)进行萃取。向水层中加入10％氢氧化钠水溶液(22mL)，用2-MeTHF (100mL、50mL、50mL)进行萃取。与先前得到的有机层合并之后，在40℃以下浓缩有机层，在35～45℃下滴加正庚烷(80mL)之后，冷却至5℃。其后，在0～10℃下搅拌24小时，进行过滤收集，用正庚烷(10mL)洗涤过滤物，进行干燥，由此得到了标记化合物(4.50g、67.8％、光学纯度99.9％)。

(实施例2G)

按照下述表中的条件进行了密封管反应。

[表12]

(后处理2G-1)

结束实施例2G-1的反应，将反应溶液冷却后，向反应溶液中加入25wt％氯化钠水溶液(345mL)和2-MeTHF (250mL)，使用Diatomite进行过滤，将过滤物(滤饼)用2-MeTHF(230mL)进行洗涤。分离水层和有机层，将水层用2-MeTHF (230mL、2次)萃取，得到了与先前得到的有机层合并的有机相(2G-1)。

(后处理2G-2)

结束实施例2G-2的反应，将反应溶液冷却后，向反应溶液中加入25wt％氯化钠水溶液(375mL)和2-MeTHF(250mL)，使用Diatomite进行过滤，将过滤物(滤饼)用2-MeTHF(250mL)进行洗涤。分离水层和有机层，将水层用2-MeTHF(250mL、2次)萃取，得到了与先前得到的有机层合并的有机相(2G-2)。

(后处理2G-3)

将先前得到的有机相(2G-1)和有机相(2G-2)混合之后，用8wt％Na₂SO₄水溶液(480mL、2次)进行洗涤，之后滴加0.5M盐酸水溶液(1156mL)，调节为pH＝0.88。分离水层和有机层，将水层用2-MeTHF (290mL)进行萃取。向水层中加入10％氢氧化钠水溶液(230mL)，用2-MeTHF (1000mL、500mL、500mL、3次)进行萃取。与先前得到的有机层合并之后，在40℃以下浓缩有机层，在35～45℃下滴加正庚烷(576mL)之后，冷却至0～10℃，在同一温度下搅拌之后，进行过滤收集，将过滤物用正庚烷(96mL)洗涤，进行干燥，由此得到了标记化合物(53.55g、70.8％、光学纯度99.9％)。

[式(B)的物性数据]

( ¹H-NMR、400 MHz、生产商：Bruker、CDCl₃、δ ppm) 6.91 (1H、t、J = 7 Hz)、6.52-6.46 (2H、m)、4.19-4.04 (2H、m)、3.51 (1H、brs)、2.93-2.65 (3H、m)、2.31 (1H、dd、J =7, 16 Hz)、2.02-1.89 (1H、m)、1.85-1.65 (1H、m).

(实施例2A)～(实施例2G)中所用的氨水为25～28％氨水。