一种生物相容性水凝胶干粉及其制备方法和应用
阅读说明：本技术 一种生物相容性水凝胶干粉及其制备方法和应用 (Biocompatible hydrogel dry powder and preparation method and application thereof ) 是由 杨栩旭 薛耀庭 李铁风 陈铭宇 程思博 夏崟 于 2021-07-16 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种生物相容性水凝胶干粉及其制备方法和在制备医用粘合剂中的应用,制备方法包括以下步骤：(1)将可降解交联物质与催化剂加入水中,搅拌均匀；(2)向搅拌后的混合液中加入水凝胶聚合单体,搅拌均匀；再向混合液中加入聚合引发剂,形成水凝胶母液；(3)将所述的水凝胶母液进行紫外光固化,形成固态水凝胶；(4)将所述的固态水凝胶用水浸泡洗涤,之后进行干燥处理；(5)将干燥后的水凝胶块进行研磨打碎,得到生物相容性水凝胶干粉。本发明的水凝胶干粉对湿润的软材料和组织具有较好的粘接能力。(The invention discloses a biocompatible hydrogel dry powder, a preparation method thereof and application thereof in preparing medical adhesives, wherein the preparation method comprises the following steps: (1) adding the degradable cross-linking substance and the catalyst into water, and uniformly stirring; (2) adding a hydrogel polymerization monomer into the stirred mixed solution, and uniformly stirring; adding a polymerization initiator into the mixed solution to form hydrogel mother liquor; (3) carrying out ultraviolet curing on the hydrogel mother liquor to form solid hydrogel; (4) soaking and washing the solid hydrogel by using water, and then drying; (5) and grinding and crushing the dried hydrogel block to obtain the biocompatible hydrogel dry powder. The hydrogel dry powder has good adhesive capacity to moist soft materials and tissues.)
技术领域
本发明涉及医用材料技术领域，尤其涉及一种生物相容性水凝胶干粉及其制备方法和应用。
背景技术
水凝胶粘接组织被广泛研究。水凝胶材料由高分子网络和容纳在网络中的水组成，其中水不会对生物组织造成侵害，而只要制备水凝胶的高分子网络具有生物相容性，该水凝胶就能很好的应用于生物医学中。
已经具有非常多的能够于生物组织粘接的水凝胶材料，例如公开号为CN112898598A的中国专利文献公开了一种组织粘附水凝胶及其制备方法和用途，通过在水凝胶材料中加入多巴胺及其衍生物，可以使水凝胶具有组织粘接性，能够形成块状的粘接性水凝胶材料。而文献一种成型的水凝胶双面胶带(Dry double sided tape foradhesion of wet tissues and devices，《Nature》，2019年575卷7781期169-174页)，采用能够与组织表面快速形成化学键或氢键的甲基丙烯酸明胶交联的聚丙烯酸，能够快速与组织表面进行粘接，并无惧湿润的组织表面环境，但是成型的水凝胶块体或双面胶带，对于具有较为复杂形貌的组织表面，操作上具有不便携性。又例如文献一种通过在组织表面快速光聚合形成水凝胶的方法(A strongly adhesive hemostatic hydrogel for the repairof arterial and heart bleed，Nature Communications，2019年第10卷第2060期)，通过在组织表面采取光照或加热等方式形成水凝胶，可以在水凝胶与组织之间形成粘接。将水凝胶的预聚液涂抹在需要粘接的地方，在其中水凝胶主要成分甲基丙烯酸明胶然后通过紫外光照射，在强力光引发剂的作用下，形成水凝胶的同时使其粘在组织表面，然而该类水凝胶必须使预聚液暴露在外才能够进行光照，对于闭合的组织创口，或组织之间的粘接，无法使用。
现有市场上组织破损主要依靠缝合或弱粘接效果的组织粘合剂进行修补，操作复杂，粘接效果不理想。成型的块状水凝胶粘接方法在医学操作上仍具有不便携性，而在组织表面形成水凝胶需要光照或温度引发，光照在例如密闭组织粘接或组织之间粘接难以实现，温度引发的高温容易造成组织损伤。
发明内容
本发明提供了一种生物相容性水凝胶干粉及其制备方法和应用，将成型的水凝胶进行冻干处理，然后再研磨成干粉颗粒，形成较小的水凝胶干粉，便于在医学临床中进行使用。
本发明的技术方案如下：
一种生物相容性水凝胶干粉的制备方法，包括以下步骤：
(1)将可降解交联物质与催化剂加入水中，搅拌均匀；
(2)向搅拌后的混合液中加入水凝胶聚合单体，搅拌均匀；再向混合液中加入聚合引发剂，形成水凝胶母液；
(3)将所述的水凝胶母液进行紫外光固化，形成固态水凝胶；
(4)将所述的固态水凝胶用水浸泡洗涤，之后进行干燥处理；
(5)将干燥后的水凝胶块进行研磨打碎，得到生物相容性水凝胶干粉。
本发明中，水凝胶聚合单体在聚合引发剂的作用下聚合成水凝胶分子链，以可降解交联物质作为水凝胶分子链的交联点，在催化剂的作用下，完成可降解交联物质与水凝胶分子链的交联反应，形成具有网络结构的水凝胶。通过聚合反应获得水凝胶分子链，相较于直接溶解已有的水凝胶聚合物，通过聚合反应得到的水凝胶分子链间具有更好好的分散性，且水凝胶具有更好的扩展性，能够在聚合时共聚药物分子等。
本发明将成型的水凝胶进行干燥处理，然后再研磨成干粉颗粒，形成较小的水凝胶干粉，便于在医学临床中进行使用。水凝胶干粉能够与组织表面快速形成化学键或氢键，从而在几秒的时间内形成组织粘接，适用于包括疑难的复杂几何断面等组织的粘接问题，例如肝脏胰脏受冲击而发生的粉碎性损伤、肠道等体内管道的断面、受爆炸冲击造成的体表严重破坏等。
因此，本发明还提供了一种上述制备方法制备得到的生物相容性水凝胶干粉在制备医用粘合剂中的应用。
本发明的水凝胶干粉与组织表面的活性基团之间快速形成氢键和化学键等，从而快速形成粘接，而制备成干粉可以从组织表面吸收水分，防止水凝胶被大量血液等冲刷流失。在水凝胶干粉与干粉之间，一旦吸水之后，其中的聚丙烯酸网络能够自行粘接在一起，形成一片水凝胶，从而可以在组织表面形成一层水凝胶保护膜，有效防止出血；而在两片组织之间，水凝胶能够分别与两个组织形成粘接，从而把两个组织表面连接起来。经过测试，水凝胶干粉对湿润的软材料和组织具有较好的粘接能力。
优选的，所述的可降解交联物质包括但不限于壳聚糖、明胶和N,N'-双(丙稀酰)胱胺中的至少一种。
所述的水凝胶聚合单体为能够与组织表面产生粘接的聚合单体。
优选的，所述的水凝胶聚合单体包括但不限于丙烯酸、多巴胺改性物和纳米黏土中的至少一种。
优选的，所述的催化剂包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/N-羟基琥珀酰亚胺(EDC/NHS)、1-羟基苯并三唑、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐中的至少一种。
优选的，所述的聚合引发剂包括但不限于α-酮戊二酸、2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮、偶氮二异丁腈和过硫酸钾/过硫酸铵中的至少一种。
进一步优选的，所述的可降解交联物质为壳聚糖；所述的水凝胶聚合单体为丙烯酸；所述的催化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/N-羟基琥珀酰亚胺(EDC/NHS)；所述的聚合引发剂为α-酮戊二酸。
采用该技术方案时，聚丙烯酸通过壳聚糖形成高分子网络的交联，其中的交联形成为氨基与羧基在催化剂的作用下进行的脱水缩合反应，不会产生有害物质。具有壳聚糖交联点的聚丙烯酸水凝胶为固体，在壳聚糖降解后，水凝胶融化为液态，从而被组织降解吸收。经过测试，采用该技术方案的水凝胶干粉对湿润的软材料和组织具有较好的粘接能力，其粘接强度达到200J/m2以上。
通过调整可降解交联物质与水凝胶聚合单体的比例，可以调节所制备的水凝胶的模量以及粘度，其中可降解交联物质越少，水凝胶模量越低，粘度略微增高。
优选的，以原料计，所述的水凝胶干粉中可降解交联物质与水凝胶聚合单体的质量比为0.01-0.1：1；优选的质量比为0.02：1。
优选的，紫外光固化时，紫外光的波长为365nm，能量为60W，紫外光固化时间为30min。
所述的干燥处理可以采用冻干处理或烘干处理。优选为冻干处理。
冻干前将水凝胶进行冷冻的温度对水凝胶干粉的孔隙具有调节作用，采用液氮冷冻能够固定住高分子网络的大小，保证高分子网络不发生坍塌与收缩，从而使水凝胶干粉吸水效率更高，而在常温下进行干燥的水凝胶具有致密的结构，吸水较慢。
优选的，冻干处理的前处理温度为-160℃～0℃，冻干时温度为-80℃～-40℃；冻干处理的时间为12h～72h。
优选的，所述的水凝胶干粉的粒度为1μm-100μm。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明所得的水凝胶干粉具有干粉的特性，因其便携性，能够应用于各种几何形貌的物体表面用于粘接，还可放入组织裂缝中；
(2)本发明所得的水凝胶干粉具有在生物体内可降解的特性，能够在粘接了生物组织后降解而不对恢复的组织产生持续影响；
(3)本发明所得的水凝胶干粉具有壳聚糖等作为交联物质，可有效加快组织伤口的凝血作用，从而促进伤口愈合；作为干粉，可与各类药物粉末进行混合使用，使粘接后的界面具有可释放的药物。
附图说明
图1为粘接性水凝胶微观示意图及粘接机理示意图；
图2为水凝胶在组织表面形成粘接并实现止血等功能的示意图；
图3为水凝胶在两片需要粘合的组织之间形成粘接层的示意图；
图4为实施例1中水凝胶干粉的粘接效果图；其中(a)为对粘接效果进行撕裂测试，测试力位移曲线图；(b)为粘接不同材料与组织的界面断裂能大小。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细描述，需要指出的是，以下所述实施例旨在便于对本发明的理解，而对其不起任何限定作用。
实施例1
生物相容性水凝胶干粉的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取0.04g的壳聚糖，0.02g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，0.008g的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)加入10ml水中，搅拌均匀，此时壳聚糖在中性的水中不溶解，程悬浊液状态。
(2)在上述悬浊液中加入2ml的丙烯酸，搅拌均匀，此时在酸性条件下，壳聚糖溶解，上述溶液程半透明态，继续加入200μl的0.1mol/L的α-酮戊二酸于上述溶液中，制的水凝胶母液。
(3)将上述水凝胶母液置于无氧环境中进行紫外光照固化，在60W的365nm紫外光下照射约30min后，上述水凝胶母液固化成为固态水凝胶。
(4)将上述所得固态水凝胶在去离子水中进行浸泡，去除其中未反应的分子单体，浸泡2天后，将水凝胶取出，置于冷冻干燥机中进行冻干处理。
(5)将上述冻干后的水凝胶块进行研磨打碎，制的本发明所述的具有组织粘接功能的生物相容性水凝胶，其微观分子结构图及在组织表面的粘接机理如图1所示。
实施例2
将实施例1中的200μl的0.1mol/L的α-酮戊二酸替换为25μl的0.1mol/L的2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮，其他同实施例1。
制备得到的水凝胶干粉与实施例1制备得到的水凝胶干粉性能相似。
实施例3
将实施例1中的200μl的0.1mol/L的α-酮戊二酸替换为0.02g的偶氮二异丁腈，然后在65℃烘箱中进行聚合6h，其他同实施例1。
制备得到的水凝胶干粉与实施例1制备得到的水凝胶干粉性能相似。
实施例4
将实施例1中的200μl的0.1mol/L的α-酮戊二酸替换为0.02g的过硫酸钾/过硫酸铵和2μl四甲基乙二胺，然后常温放置1天进行聚合，其他同实施例1。
制备得到的水凝胶干粉与实施例1制备得到的水凝胶干粉性能相似。
引发剂的用量与聚合时间相关，可调整引发剂使用量，然后相应的增减聚合时间达到相同效果。
实施例5-6
实施例5和6分别将实施例1中壳聚糖用量调整为0.01g和0.1g，其他同实施例1。
0.01g的壳聚糖使水凝胶模量较低，但粘度较高，而0.1g的壳聚糖使水凝胶模量较高，但粘度较低。
实施例7
将实施例1中常温下溶解的0.04g的壳聚糖替换为在60摄氏度下溶解的0.2g的明胶，其他同实施例1。
制备得到的水凝胶干粉与实施例1制备得到的水凝胶干粉性能相似。
本发明制备的水凝胶干粉通过聚丙烯酰胺的羧基与组织表面的活性基团之间快速形成氢键和化学键等，从而快速形成粘接，而制备成干粉可以从组织表面吸收水分，防止水凝胶被大量血液等冲刷流失。在水凝胶干粉与干粉之间，一旦吸水之后，其中的聚丙烯酸网络能够自行粘接在一起，形成一片水凝胶，从而可以在组织表面形成一层水凝胶保护膜，有效防止出血(如图2所示)，而在两片组织之间，水凝胶能够分别与两个组织形成粘接，从而把两个组织表面连接起来(如图3所示)。经过测试，水凝胶干粉对湿润的软材料和组织具有较好的粘接能力，其粘接强度达到200J/m2以上(如图4所示)。
以上所述的实施例对本发明的技术方案和有益效果进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充和等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。
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