阅读说明：本技术 一种5-氯-烷基异噻唑啉酮的制备方法 (Preparation method of 5-chloro-alkyl isothiazolinone ) 是由 不公告发明人 于 2019-10-29 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种5-氯-烷基异噻唑啉酮的制备方法,包括如下步骤：(1)在有机溶剂中加入过渡金属卤化物和冠醚作为催化剂以及底物二烷基-3,3-二硫代二丙酰胺,然后通入氯气,进行闭环反应,反应温度＜0℃,反应时间为1-3h；(2)向上述反应中通入氯气和惰性气体组成的混合气体,温度控制在-10-10℃,反应时间为1-3h；(3)当底物在反应体系中的占比≤10％时,停止反应。通过本发明制备而成的5-氯-烷基异噻唑啉酮,产率显著高于现有报道中的多氯烷基异噻唑啉酮的产率,并且对真菌的抑制率,与目前市场上主流杀菌剂成分4,5-二氯-辛基异噻唑啉酮相当。这一制备方法,在多个领域中的杀菌剂和防腐剂配方中具有广泛应用。(The invention relates to a preparation method of 5-chloro-alkyl isothiazolinone, which comprises the following steps: (1) adding transition metal halide and crown ether as catalyst and dialkyl-3, 3-dithiodipropionamide as substrate into organic solvent, then introducing chlorine gas to carry out ring-closing reaction at the reaction temperature of less than 0 ℃ for 1-3 h; (2) introducing mixed gas consisting of chlorine and inert gas into the reaction, controlling the temperature at-10-10 ℃ and the reaction time to be 1-3 h; (3) when the ratio of the substrate in the reaction system is less than or equal to 10 percent, the reaction is stopped. The yield of the 5-chloro-alkyl isothiazolinone prepared by the invention is obviously higher than that of the polychlorinated-alkyl isothiazolinone reported in the prior art, and the inhibition rate of the 5-chloro-alkyl isothiazolinone on fungi is equivalent to that of the 4, 5-dichloro-octyl isothiazolinone which is the main bactericide component in the market at present. The preparation method has wide application in the formulas of bactericides and preservatives in various fields.)

一种5-氯-烷基异噻唑啉酮的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种5-氯-烷基异噻唑啉酮的制备方法。

背景技术

烷基异噻唑啉酮，是一种广谱的杀菌防腐剂，对于抑制微生物的生长有很好的作用，可以抑制细菌、真菌、霉菌及霉菌的生长。而氯代烷基异噻唑啉酮作为烷基异噻唑啉酮的一类重要衍生物，对于杀灭真菌、藻类的效果更为显著。因此，氯代烷基异噻唑啉酮作为防腐剂或杀菌剂，广泛应用于防污漆、乳胶漆、切削液和木器漆中。

目前主流的制备氯代烷基异噻唑啉酮工艺如下：先经酯氨交换制备酰胺中间体，如中国专利CN102786455A、WO2007/112613A1等专利公开了制取酰胺中间体的方法，然后酰胺中间体再通过与氯气的反应实现闭环；再进一步与过量氯气反应得到最终产品氯代烷基异噻唑啉酮。此种制备方式的缺点在于，(1)由于与闭环过程中，酰胺中间体与氯气的反应较难控制，所得到的氯代烷基异噻唑啉酮通常是二氯代、三氯代或四氯代产物的混合物，二者所占的比例在粗产物中几乎相当。因此，为得到纯净的二氯代烷基异噻唑啉酮或四氯代烷基异噻唑啉酮，又需要经过进一步提纯，这样造成了额外的成本，并且得到的产物产率也不高；(2)多氯代烷基异噻唑啉酮相比于单氯代烷基异噻唑啉酮，意味着与同当量的烷基异噻唑啉酮反应，需要的氯气也更多，这对作为原料的氯气而言，利用率太低。

以上内容可知，目前现有方法中无法制得单氯代的烷基异噻唑啉酮。事实上，单氯代的烷基异噻唑啉酮的化合物中，由于仅有一个氯原子取代，因此相比于多氯代的烷基异噻唑啉酮，氯气用量能大大降低；并且有研究表明，单氯代的烷基异噻唑啉酮，与多氯代的烷基异噻唑啉酮的防腐效果相当，因此是更为理想的防腐剂和杀菌剂。

目前所公开的技术对于单氯代的烷基异噻唑啉酮的制备方法报道较少，且所用方法产率不高，因此亟需找到一种高效制备单氯代的烷基异噻唑啉酮的工业化方法。

发明内容

本发明目的在于提供一种单氯代的烷基异噻唑啉酮的制备方法，以克服现有技术中由于副反应生成多种多氯代产物而导致无法，或仅能生成较少单氯代的烷基异噻唑啉酮的不足。

本发明所述单氯代的烷基异噻唑啉酮，化学名称为5-氯-烷基异噻唑啉酮，由如下化学通式表示：

其中，R选自C1-C22的烷基基团，当所述烷基基团的碳原子个数≥3时，烷基基团为直链、支链或环状链。氯气与烷基异噻唑啉酮发生氯代反应时，优先取代烷基异噻唑啉酮五元环上第5位上的氢原子。因此需要找到适合的制备方法，将氯代反应控制在这一步，而抑制进一步的多氯代反应。

本发明的技术方案通过如下技术手段得以实现。

一种5-氯-烷基异噻唑啉酮的制备方法，包括如下步骤：

(1)在有机溶剂中加入过渡金属卤化物和冠醚作为催化剂，以及底物二烷基-3,3-二硫代二丙酰胺，然后通入氯气，进行闭环反应，反应温度＜0℃，反应时间为1-3h；

(2)向上述反应中通入氯气和惰性气体组成的混合气体，温度控制在-10-10℃，反应时间为1-3h；

(3)当底物在反应体系中的占比≤10％时，停止反应。

步骤(1)的反应为二烷基-3,3-二硫代二丙酰胺的闭环反应，需要严格控制反应温度和时间，从而使得闭环反应能顺利进行，并且不会进一步生成多氯代的副产物。必要时可以用GC-MS监测反应。步骤(2)是5-氯-烷基异噻唑啉酮的关键步骤，采用氯气和惰性气体的混合气体的目的有两个，其一是控制反应物氯气的纯度，其二是惰性气体可以有效降低氯代反应的反应活性，即将氯代反应的反应活性控制在单氯代反应和多氯代反应之间，从而尽可能的得到多的单氯代对抑制多氯代烷基异噻唑啉酮，即5-氯-烷基异噻唑啉酮。上述两个目的都可以有效抑制多氯代烷基异噻唑啉酮副产物的生成。

进一步地，所述过渡金属卤化物选自氯化铁、氯化镍、氯化钴、氯化铜、氯化锌、氯化钯、溴化铁、溴化镍、溴化钴、溴化铜、溴化锌、溴化钯、碘化铁、碘化镍或碘化钴。

理论上过渡金属卤化物都能催化闭环反应，优选氯化镍、氯化钴、氯化铜、氯化锌、氯化钯。

进一步地，所述烷基碳原子个数为1-22的整数。

烷基主要作用是，确保生成后的产物用于杀菌剂配方中，能与杀菌剂其他成分相容性，因此本领域技术人员可以根据本人经验和不同杀菌剂配方情况，调整烷基的长度。

进一步地，所述过渡金属卤化物占底物的0.01-0.1wt％。

进一步地，所述冠醚选自15-冠醚-5、18-冠醚-6或二环己烷并-18-冠醚-6。

进一步地，所述冠醚占底物的0.005-0.05wt％。

进一步地，在步骤(1)中通入氯气的速率为1-10m³/h。

进一步地，在步骤(2)中混合气体中惰性气体和氯气的比例为1:1-1:10(v/v)。

进一步地，在步骤(2)中通入混合气体的速率为2-20m³/h。

上述对于氯气或混合气体速率的控制，其目的均在控制反应的反应活性，从而尽可能的得到多的单氯代对抑制多氯代烷基异噻唑啉酮，即5-氯-烷基异噻唑啉酮。

进一步地，采用加入碱溶液的方式来停止反应。

所述碱溶液选自碳酸钠溶液或碳酸钾溶液。

本发明具有以下有益效果：

本发明公布的5-氯-烷基异噻唑啉酮的制备方法，采用二烷基-3,3-二硫代二丙酰胺作为底物，过渡金属卤化物和冠醚作为催化剂，通过一锅法进行烷基异噻唑啉酮的单氯取代反应，克服了现有技术中存在的氯代烷基异噻唑啉酮制备方法中，仅能获得多氯烷基异噻唑啉酮，且多氯烷基异噻唑啉酮的主产物，如二氯烷基异噻唑啉酮产率低的缺陷。通过本发明制备而成的5-氯-烷基异噻唑啉酮，产率显著高于现有报道中的多氯烷基异噻唑啉酮的产率，并且对真菌的抑制率，与目前市场上主流杀菌剂成分4,5-二氯-烷基异噻唑啉酮相当。这一制备方法，极大地降低了作为杀菌剂成分的氯代烷基异噻唑啉酮的工业化生产成本，在多个领域中的杀菌剂和防腐剂配方中具有广泛应用。

具体实施方式

实施例1

5-氯-辛基异噻唑啉酮的制备

所述5-氯-异噻唑啉酮的制备方式如下：

(1)在1L甲苯中加入氯化铁(1g)和15-冠醚-5(0.5g)作为催化剂，以及底物二辛基-3,3-二硫代二丙酰胺(10kg)，然后通入氯气，速率为1m³/h。进行闭环反应，反应温度为-2℃，反应时间为1h，生成混合物；

(2)向上述混合物中通入氯气和氩气组成的混合气体(氯气：氩气＝1:1，v/v)，速率为20m³/h，温度控制在-10℃，反应时间为1h；

(3)用GC-MS检测反应过程，当底物二辛基-3,3-二硫代二丙酰胺在反应体系中的占比为3％时，加入碳酸钠淬灭反应，得到粗产物。

(4)将上述粗产物用水洗，然后萃取有机相，浓缩溶剂后过硅胶柱提纯，洗脱剂采用石油醚。得到产物为淡黄色片状固体，产率＝75％。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ(ppm):0.88(m，3H),1.26(m,10H),1.51(m,2H)，2.96(m,2H),6.78(s,1H)。

HRMS测试C₁₁H₁₈ONClS([M⁺H]⁺)理论值:247.11,实测值:247.02。

实施例2

5-氯-己基异噻唑啉酮的制备

相关的化学方程式与实施例1类似，区别在于仅将实施例1的底物二辛基-3,3-二硫代二丙酰胺用底物二己基-3,3-二硫代二丙酰胺代替。

(1)在1L四氢呋喃中加入氯化铜(10g)和15-冠醚-5(5g)作为催化剂，以及底物二己基-3,3-二硫代二丙酰胺(10kg)，然后通入氯气，速率为1m³/h。进行闭环反应，反应温度为-5℃，反应时间为3h，生成混合物；

(2)向上述混合物中通入氯气和氩气组成的混合气体(氯气：氩气＝1:10，v/v)，速率为2m³/h，温度控制在10℃，反应时间为1h；

(3)用GC-MS检测反应过程，当底物二辛基-3,3-二硫代二丙酰胺在反应体系中的占比为7％时，加入碳酸钾溶液淬灭反应，得到粗产物。

(4)将上述粗产物用水洗，然后萃取有机相，浓缩溶剂后过硅胶柱提纯，洗脱剂采用石油醚。得到产物为淡黄色片状固体，产率＝87％。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ(ppm):0.88(m，3H),1.26(m,6H),1.51(m,2H)，2.96(m,2H),6.78(s,1H)。

HRMS测试C₉H₁₄ONClS([M⁺H]⁺)理论值:219.71,实测值:219.12。

实施例3

5-氯-十二烷基异噻唑啉酮的制备

相关的化学方程式与实施例1类似，区别在于仅将实施例1的底物二辛基-3,3-二硫代二丙酰胺用底物二(十二烷基)-3,3-二硫代二丙酰胺代替。

(1)在1L甲醇中加入氯化铜(5g)和18-冠醚-6(2g)作为催化剂，以及底物二(十二烷基)-3,3-二硫代二丙酰胺(10kg)，然后通入氯气，速率为7m³/h。进行闭环反应，反应温度为-8℃，反应时间为1.5h，生成混合物；

(2)向上述混合物中通入氯气和氮气组成的混合气体(氯气：氮气＝1:5，v/v)，速率为10m³/h，温度控制在10℃，反应时间为2.5h；

(3)用GC-MS检测反应过程，当底物二(十二烷基)-3,3-二硫代二丙酰胺在反应体系中的占比为10％时，加入碳酸钾溶液淬灭反应，得到粗产物。

(4)将上述粗产物用水洗，然后萃取有机相，浓缩溶剂后过硅胶柱提纯，洗脱剂采用石油醚。得到产物为淡黄色片状固体，产率＝89％。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ(ppm):0.88(m，3H),1.26(m,18H),1.51(m,2H)，2.96(m,2H),6.78(s,1H)。

HRMS测试C₁₅H₂₆ONClS([M⁺H]⁺)理论值:303.14,实测值:303.00。

实施例4

测试实施例1-3所得样品5-氯-烷基异噻唑啉酮的杀菌性，并且取对照样，分别为4,5-二氯-辛基异噻唑啉酮，为对照样1，以及己基异噻唑啉酮，为对照样2。

杀菌剂测试方法按照中华人民共和国农业行业标准(NY/T1156.2-2006)，采用菌丝生长速率法进行测定。

其中，抑制率＝(对照菌落净直径一处理菌落净直径)×100％/对照菌落净直径

所得结果如表1所示。从表1结果可以看出，实施例1-3中的样品5-氯-烷基异噻唑啉酮，其对于真菌的抑制率与对照样1的4,5-二氯-辛基异噻唑啉酮相当，显著高于对照样2的己基异噻唑啉酮的真菌的抑制率。表明5-氯-烷基异噻唑啉酮是一类具有高效杀菌效果的化合物，可以应用在杀菌剂和防腐剂配方中。

表1不同样品对于真菌的抑制率