阅读说明：本技术 一种烯丙苯噻唑的制备方法 (Preparation method of probenazole ) 是由 李胜彬 刘宏军 刘永胜 曹世嘉 常虹 王悦 于 2019-11-05 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种烯丙苯噻唑的制备方法,以糖精为起始原料,在1,4-二氧六环中用二氯亚砜氯化得到氯化物,加入高沸点溶剂脱除溶剂二氧六环和过量二氯亚砜后,与烯丙醇的钠盐或钾盐直接进行取代反应,经离心脱盐、降温重结晶直接得到高纯度的烯丙苯噻唑；所述方法解决了过去工艺中氯化物固化导致转釜困难的难题,避免了用烯丙醇醚化时烯丙基氯的生成,消减了传统方法中的水洗工序。与传统方法相比,该制备方法操作简便,收率高、三废少、所得产物纯度高、大大节省了生产成本和环保成本,易于实现工业化。(The invention provides a preparation method of probenazole, which takes saccharin as an initial raw material, uses thionyl chloride to chlorinate in 1, 4-dioxane to obtain chloride, adds a high-boiling point solvent to remove the solvent dioxane and excessive thionyl chloride, directly carries out substitution reaction with sodium salt or potassium salt of allyl alcohol, and directly obtains high-purity probenazole through centrifugal desalination, cooling and recrystallization; the method solves the problem of difficult kettle transfer caused by chloride solidification in the prior art, avoids the generation of allyl chloride during etherification by allyl alcohol, and reduces the water washing procedure in the traditional method. Compared with the traditional method, the preparation method has the advantages of simple and convenient operation, high yield, less three wastes, high purity of the obtained product, great saving of production cost and environmental protection cost, and easy realization of industrialization.)

一种烯丙苯噻唑的制备方法

技术领域

本发明涉及烯丙苯噻唑生产领域，尤其是一种烯丙苯噻唑的制备方法。

背景技术

烯丙苯噻唑，其化学名称是3-(丙-2-烯氧基)-1,1-二氧亚基苯并[d]异噻唑，CAS登录号为[27605-76-1]，分子式为C₁₀H₉NO₃S，其结构式如下：

烯丙苯噻唑本身不具有直接的杀菌活性，但能激发植物的潜能，故称为抗病激活剂。它作为诱导剂，诱发植物对水稻稻瘟病及一些细菌性病害产生防御效果，从而抑制病害的发生与发展。烯丙苯噻唑属低毒性农药，雄小鼠急性口服LD₅₀ 2750mg/kg，雌小鼠3000mg/kg，对无致病性的微生物和温血动物低毒、安全，属于一种对环境友好的农药。其合成路线分为氯化和烯丙醇取代两步。氯化一步主要采用无机酰氯做氯化剂，如采用PCl₅在220度氯化收率60％【Journal of Chemical Education,2016,93(10),1781-1784；】、在180度氯化收率63％【Journal of Molecular Catalysis A:Chemical,2016,425,283-290；Journalof Organic Chemistry,2015,80(1),392-400；2015】，当温度降低到130度反应时，收率可以提高到91％【PCT Int.Appl.,2004007518】，采用POCl₃在180度氯化收率63％【Chemistry-A European Journal,2018,24(13),3251-3262；】，采用SOCl₂在1,4-二氧六环中回流12h-24h，收率74-75％【CN107417682,PCT Int.Appl.,2017064277】,如果加入DMF做催化剂，收率提高到85％-99【Organic Reactions(Hoboken,NJ,United States),2007,69,347-672；Ger.Offen.,102010043497】。其中采用SOCl₂在1,4-二氧六环中，加DMF为催化剂因收率高，过量SOCl₂容易回收已被工业化。第二步则采用烯丙醇直接取代，可以用过量烯丙醇或甲苯、二氯甲烷、二甲基亚砜为溶剂【JPn7014301；JPn 7524272；化工时刊2001,(8),18；Journal of Applicable Chemistry,2012,1(4):467-477；US5985903；US6589974】，其中以二氯甲烷为溶剂效果最好，已被工业化采纳。二氯甲烷做溶剂的优点是溶解性好，沸点低，使副产的HCl及时排出，避免了它与烯丙醇反应生成烯丙基氯和水，水会与氯化物反应导致收率大大降低、目前工业化的合成路线如下：

目前工艺存在的问题是(1)、氯化结束后要彻底蒸除过量的二氯亚砜，否则在第二步取代时残留的二氯亚砜会与烯丙醇反应生成烯丙基氯，为了把二氯亚砜脱除干净，只好把1,4-二氧六环也蒸干，蒸馏到后期，由于氯化产物熔点较高会突然固化损坏搅拌浆或者是在转釜过程中堵塞管道，这是生产上很难克服的一个问题。(2)、二氯甲烷虽然对氯化物溶解性很好，利于反应的进行，同时二氯甲烷沸点低，可以把醇解时产生的大部分HCl气体及时带离反应体系，最大程度的避免了烯丙基氯的生成：

上述反应生成的水还可以继续水解氯化物，使之变为糖精：

如果使用甲苯等高沸点溶剂，取代反应产生的HCl气体不能及时脱离反应体系，上述副反应会更加严重，导致氯化物大部分被转化为糖精。

尽管用二氯甲烷为溶剂可以在很大程度上避免上述副反应，但是产品烯丙苯噻唑在二氯甲烷中的溶解性非常好，为了拿到最终产品，二氯甲烷也必须脱除干净。一般是反应完成后补水，将二氯甲烷全部蒸出，不仅产生大量废水，还会造成脱除二氯甲烷工序后期温度偏高，烯丙苯噻唑发生Claisen重排生成N-烯丙基糖精：

如果减压脱除二氯甲烷，又会增加其冷凝的成本或二氯甲烷的损失。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种烯丙苯噻唑的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

一种烯丙苯噻唑的制备方法，以糖精为原料，在1,4-二氧六环中用二氯亚砜氯化得到氯化物，在氯化结束后加入高沸点烃类或氯代芳烃类溶剂，然后常压蒸馏回收过量二氯亚砜和1,4-二氧六环，氯化物在高沸点烃类或氯代芳烃类溶剂中有很好溶解度，不会突然析出，且后加溶剂沸点高，可以把二氯亚砜全部回收；然后直接加入烯丙醇钠(钾)的烯丙醇溶液，控制在室温下进行反应，反应结束蒸馏除去过量烯丙醇，过滤除盐，然后冷却降温，烯丙苯噻唑结晶析出，这样可以得到高纯度和高收率的烯丙苯噻唑，整个过程不用水，无废水排放。

优选的，上述烯丙苯噻唑的制备方法，所述高沸点烃类溶剂为二甲苯，所述氯代芳烃类溶剂为氯苯。

优选的，上述烯丙苯噻唑的制备方法，具体步骤如下：

(1)氯化：以干燥的糖精为原料，以糖精质量2-3倍的1,4-二氧六环为溶剂，以糖精质量1-2倍的二氯亚砜为氯化剂，在70-105度缓慢回流反应5-20小时；

(2)回收1,4-二氧六环和过量二氯亚砜：补加糖精2倍质量的高沸点芳烃类或氯代烃类溶剂，通过韦氏柱精馏回收过量的二氯亚砜和溶剂1,4-二氧六环；

(3)取代反应：加入糖精等物质量的烯丙醇钠或烯丙醇钾的烯丙醇溶液，在室温反应2-4小时，蒸馏回收烯丙醇，趁热过滤除掉氯化钠，滤液降温到0℃，抽滤或离心甩干，得到较纯的烯丙苯噻唑。

优选的，上述烯丙苯噻唑的制备方法，所述高沸点芳烃类或氯代烃类溶剂为甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯或三氯乙烷。

优选的，上述烯丙苯噻唑的制备方法，所述取代反应直接使用烯丙醇钠或烯丙醇钾进行亲核取代反应，用量为糖精物质量的0.9-1.1倍，反应最佳温度为0-30度。

本发明的有益效果是：

上述烯丙苯噻唑的制备方法，与现有的传统技术相比具有以下优点：(1)本发明得到的烯丙苯噻唑纯度高，具有很好的价格优势；(2)本发明工艺简洁、路线短、易于操作；(3)本发明无废水，其他三废少、生产成本和环保成本低，便于实现工业化生产，降低生产能耗、提高了产品收率和质量。

附图说明

图1为实施例1所得烯丙苯噻唑的¹H NMR谱。

图2为实施例1所得烯丙苯噻唑的高效液相色谱。

图3为实施例2所得烯丙苯噻唑的¹H NMR谱。

图4为实施例2所得烯丙苯噻唑的高效液相色谱。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明所述技术方案作进一步的说明。

实施例1

一种烯丙苯噻唑的制备方法，具体步骤如下：

1、氯化物制备：

(1)在3L四口瓶中加入500g彻底干燥的糖精【FW183，2.73mol，干燥不彻底，消耗SOCl₂增加】，1335g 1,4-二氧六环，552g SOCl₂【FW119，4.64mol】，22g DMF。回流冷凝管上端依次链接CaCl₂干燥塔、缓冲瓶、464mL水的氯化氢吸收瓶、缓冲瓶、110g NaOH与300mL水的溶液(用于产生亚硫酸氢钠或冷冻到-10℃以下成液态用于糖精生产)。

(2)缓慢加热至回流，直到无气体放出，补加1000g干燥二甲苯；

(3)加热蒸出未反应的二氯亚砜和1,4-二氧六环，等釜内温度升到140℃时停止加热，得到氯化物的二甲苯溶液。

2、烯丙醇钠的制备：

在500mL三口瓶中加入300g烯丙醇，水浴冷却，分6次加入63g切成小块的Na【2.73mol】，搅拌反应直到金属钠消失。得到烯丙醇钠的烯丙醇溶液。

3、制备烯丙苯噻唑：

将烯丙醇钠的烯丙醇溶液加入到上述氯化物的二甲苯溶液中，控制20-30℃反应2小时。过滤除掉氯化钠，然后控温不超过100度，蒸馏出过量的烯丙醇。残余物降温到0℃，得到烯丙苯噻唑580g，收率95％，熔点：136-137度，HPLC纯度98.14％，核磁共振氢谱见图1，HPLC谱图【检测波长220nm，V_甲醇：V_水＝60:40】见图2。

实施例2

一种烯丙苯噻唑的制备方法，具体步骤如下：

1、氯化物制备：

(1)在3L四口瓶中加入500g彻底干燥的糖精【FW183，2.73mol，干燥不彻底，消耗SOCl₂增加】，1335g 1,4-二氧六环，552g SOCl₂【FW119，4.64mol】，22g DMF。回流冷凝管上端依次链接CaCl₂干燥塔、缓冲瓶、464mL水的氯化氢吸收瓶、缓冲瓶、110g NaOH与300mL水的溶液(用于产生亚硫酸氢钠或冷冻到-10℃以下成液态用于糖精生产)。

(2)缓慢加热至回流，直到无气体放出，补加1000g干燥氯苯；

(3)加热蒸出未反应的二氯亚砜和1,4-二氧六环，等釜内温度升到135℃时停止加热，得到氯化物的氯苯溶液。

2、烯丙醇钾的制备：

在1000mL三口瓶中加入160g粉末状KOH【1eq】，100mL环己烷和300g烯丙醇【1.5eq】，加热回流脱水，直到脱出50g水，蒸出带水剂环己烷。得到烯丙醇钾的烯丙醇溶液。

3、取代制备烯丙苯噻唑：

将上面的烯丙醇钾的烯丙醇溶液滴加到氯化物的氯苯溶液中，控制20-30度反应2小时。过滤除掉氯化钾，然后控温不超过100度，蒸馏出过量的烯丙醇。残余物降温到0度，得到烯丙苯噻唑585g，收率96％，熔点：136-137度，HPLC纯度99.06％。核磁共振氢谱见图3，HPLC谱图见图4。

上述参照实施例对该一种烯丙苯噻唑的制备方法进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。