异吲哚啉酮衍生物和sgi-110的组合
阅读说明：本技术 异吲哚啉酮衍生物和sgi-110的组合 (Combination of isoindolinone derivatives and SGI-110 ) 是由 G·切萨里 J·F·莱昂斯 于 2018-03-28 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种组合,其包含：(i)式(Io)的化合物：<Image he="403" wi="700" file="DDA0002222188370000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐,其中各种取代基如权利要求书中所定义；和(ii)作为SGI-110的化合物<Image he="584" wi="700" file="DDA0002222188370000012.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐。还提供了含有所述组合的药物组合物和所述组合的医学用途。(The present invention provides a combination comprising: (i) a compound of formula (Io): or a tautomer or solvate, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the various substituents are as defined in the claims; and (ii) as SGI-110 Or a tautomer or solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof. Pharmaceutical compositions containing the combination and medical uses of the combination are also provided.)
技术领域
本发明涉及抑制或调节MDM2-p53活性的异吲哚啉-1-酮衍生物与作为低甲基化剂(HMA)的二核苷酸化合物的组合，并且涉及所述组合的治疗用途。
背景技术
异吲哚啉化合物
异吲哚啉化合物公开于我们先前的2016年9月29日提交的国际专利申请案PCT/GB2016/053042和PCT/GB2016/053041中，所述专利申请案要求2015年9月29日提交的联合王国专利申请案第1517216.6号和第1517217.4号的优先权，所有所述专利申请案的内容皆以引用的方式整体并入本文。确切地说，化合物(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(氧杂环己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸公开于我们先前的国际专利申请案PCT/GB2016/053042中。
转化相关蛋白53(TP53)基因编码53KDa的蛋白质p53。肿瘤抑制蛋白p53经由包括磷酸化、乙酰化以及甲基化在内的许多翻译后修饰对细胞应激，如缺氧、DNA损伤以及致癌激活作出反应，并且在被激活的不同的途径中用作信号转导节点。p53在其它生理过程中具有另外的作用，这些生理过程包括自噬、细胞粘附、细胞代谢、生育力、以及干细胞衰老和发育。由包括ATM、CHK1和CHK2、以及DNA-PK在内的激酶的激活所引起的p53的磷酸化产生所述蛋白质的稳定化的和转录活性形式，从而产生一系列的基因产物。对p53激活的反应包括细胞凋亡、存活、细胞周期停滞、DNA修复、血管生成、侵袭以及自身调节。其特定组合与细胞的遗传背景共同产生所观测到的细胞效应，即细胞凋亡、细胞周期停滞或衰老。对于肿瘤细胞，细胞凋亡途径可能由于肿瘤抑制蛋白和相关的细胞周期检查点控制的丧失联同致癌应激而被促进。
在诸如缺氧和DNA损伤的应激的条件下，已知蛋白质p53的细胞水平增加。已知p53会启动许多基因的转录，这些基因决定细胞周期的进展、DNA修复的启动以及程序性细胞死亡。这提供了经由遗传学研究所证实的p53的肿瘤抑制因子作用的机制。
与MDM2蛋白的结合相互作用会负向地和紧密地调节p53的活性，所述MDM2蛋白的转录本身直接受p53调节。当p53的反式激活结构域由MDM2蛋白结合时，它失活。一旦失活，p53的功能就被阻遏并且p53-MDM2复合物变成泛素化的靶标。
在正常细胞中，活性p53与无活性的MDM2结合的p53之间的平衡是在自身调节负反馈回路中维持的。也就是说，p53可以激活MDM2表达，这进而导致对p53的阻遏。
已经发现，由突变导致的p53失活在所有常见的成人散发性癌症的约半数中是常见的。此外，在约10％的肿瘤中，MDM2的基因扩增和过表达导致功能性p53的丧失，从而引起恶性转化和不受控制的肿瘤生长。
由多种机制引起的p53失活是癌症的发生和进展中常见的因果事件。这些包括由以下各项所引起的失活：突变、被致癌病毒靶向、以及在很大比例的病例中，MDM2基因的扩增和/或转录速率升高，从而引起MDM2蛋白的过表达或激活增加。MDM2的基因扩增引起MDM2蛋白的过表达已经在取自常见的散发性癌症的肿瘤样品中被观测到。总体而言，约10％的肿瘤具有MDM2扩增，其中在肝细胞癌(44％)、肺(15％)、肉瘤和骨肉瘤(28％)、以及霍奇金氏病(Hodgkin disease)(67％)中发现最高的发病率(Danovi等，Mol.Cell.Biol.2004，24，5835-5843；Toledo等，Nat Rev Cancer 2006，6，909-923；Gembarska等，Nat Med 2012，18，1239-1247)。通常，激活的p53引起的MDM2的转录激活会引起MDM2蛋白质水平增加，从而形成负反馈回路。MDM2和MDMX对p53调节的基本性质由基因敲除小鼠模型所表明。MDM2-/-敲除小鼠在大约植入时间发生胚胎死亡。在Mdm2和Trp53的双重敲除中挽救了致死现象。MDM2通过结合和阻断p53反式激活结构域以及经由它的E3-泛素连接酶活性促进复合物的蛋白酶体破坏来直接抑制p53的活性。此外，MDM2是p53的转录靶标，并且因此，这两种蛋白质在自身调节反馈回路中相联系，从而确保p53激活是瞬时的。
p16INK4a基因座的交替阅读框(ARF)产物p14ARF蛋白的诱导也是负调节p53-MDM2相互作用的机制。p14ARF直接与MDM2相互作用并且引起p53转录反应的上调。CDKN2A(INK4A)基因中的纯合突变引起的p14ARF丧失将引起MDM2的水平升高，并且从而引起p53功能和细胞周期控制的丧失。
尽管MDMX与MDM2显示出强的氨基酸序列和结构同源性，但是这两种蛋白质都不能替代另一种的丧失；MDMX缺失小鼠在子宫内死亡，而MDM2敲除在早期胚胎发生期间是致死的，然而，这两者均可以通过p53敲除来挽救，这表明了所述致死性的p53依赖性。MDMX也结合p53并且抑制p53依赖性转录，但是不同于MDM2，它在转录上不受p53激活，并且因此，不形成相同的自身调节回路。此外，MDMX既没有E3泛素连接酶活性，也没有核定位信号，然而它被认为通过与MDM2形成异二聚体并且促进MDM2稳定来促使p53降解。
MDM2-p53抑制的治疗基本原理是蛋白质-蛋白质相互作用的强效抑制剂将使p53摆脱MDM2的阻遏性控制，并且激活p53介导的肿瘤中的细胞死亡。在肿瘤中，设想选择性是由p53感受到先前存在的DNA损伤或致癌激活信号所产生，这些信号先前在正常水平或过表达水平的MDM2的作用下被阻断。在正常细胞中，预期p53激活会引起非细胞凋亡途径的激活和保护性生长抑制反应(如果有的话)。此外，由于MDM2-p53抑制剂的非遗传毒性作用机制，因此它们适用于治疗癌症，特别是儿科群体的癌症。
约50％的癌症含有其中编码p53的基因TP53突变，从而导致所述蛋白质的肿瘤抑制因子功能的丧失并且有时甚至产生获得新的致癌功能的p53蛋白质型式的细胞。
其中存在高水平的MDM2扩增的癌症包括脂肪肉瘤(88％)、软组织肉瘤(20％)、骨肉瘤(16％)、食管癌(13％)、以及某些儿科恶性肿瘤，包括B细胞恶性肿瘤。
二核苷酸化合物
二核苷酸化合物SGI-110(或2′-脱氧-5-氮杂胞苷酰基-(3′→5′)-2′-脱氧-鸟苷或瓜德希他滨(guadecitabine))公开于WO2007/041071中：
SGI-110是下一代低甲基化剂，其抑制DNA甲基转移酶。
含有SGI-110的药物制剂公开于WO2013/033176和WO2017/004538中，并且含有SGI-110的组合公开于WO2014/134355中。WO2007/041071、WO2013/033176、WO2014/134355和WO2017/004538的内容以引用的方式整体并入本文。
基因组表观遗传修饰(epigenetic modification)并且确切地说DNA甲基化通过在癌症起始和进展(包括细胞周期控制、细胞凋亡、侵袭性和转移性潜能以及血管生成)中影响关键细胞途径而在人类恶性肿瘤中发挥重大作用。DNA甲基化由酶DNA甲基转移酶介导，并且在CpG二核苷酸的情形下胞嘧啶出现时引起向胞嘧啶添加甲基。
启动子缔合的CpG岛的DNA甲基化引起对应基因静默一一般来说，启动子缔合的CpG岛在非恶性细胞中未甲基化。因此，肿瘤细胞中的异常DNA超甲基化是等效于通过突变进行的肿瘤抑制基因去活化的功能，并且因此经过下调赘生性细胞中的肿瘤识别复合物的各种组分(包括I类HLA抗原、CTA抗原和辅助/共刺激分子)来促进肿瘤逃脱宿主免疫识别。这导致用于癌症治疗的免疫治疗方法的临床功效降低。
DNA低甲基化剂(HMA)诱导全局和基因特异性DNA低甲基化。这促进肿瘤缔合抗原再表达并且由此增强免疫识别。实施例包括5-氮杂胞苷、5-氮杂-2′-脱氧胞苷(地西他滨(decitabine))和泽布拉林(Zebularine)：5-氮杂胞苷和5-氮杂-2′-脱氧胞苷目前由美国食品及药物管理局(US Food and Drug Administration)批准用于治疗患有骨髓发育不良综合征的患者，并且地西他滨目前正在研发中以作为用于治疗慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓发育不良综合征(MDS)、非小细胞肺癌(NSCLC)、镰状细胞贫血(sickle-cell anaemia)以及急性骨髓性白血病(AML)的药物。
发明内容
本发明提供抑制或调节MDM2-p53活性的异吲哚啉-1-酮衍生物与作为低甲基化剂(HMA)的二核苷酸化合物的组合，其中组合具有抗异常细胞生长功效。
在一个方面，本发明提供一种组合，其具有：
(i)式(Io)的化合物：
或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
其中cyc是苯基或作为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基或其N-氧化物的杂环基Het；
R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-O0,1-(CRxRy)v-CO2H、-(CRxRy)v-CO2C1-4烷基、-(CRxRy)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-Rx、-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基以及-S(O)d-N(R8)2，其中当cyc是Het时，则R1与碳原子连接；
R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(CRxRy)u-CO2H、-(CRxRy)u-CO2C1-4烷基、以及-(CRxRy)u-CONRxRy；
s选自0和1；
R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
t选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
X选自氢、卤素、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、-S(O)d-Rx、-C(＝O)-C1-4烷基、-S(O)d-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-NRxRy、-NHSO2Rx、-NRxCORy、以及-C(＝O)NRxRy；
R4和R5独立地选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代C1-4烷氧基；
R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CRxRy)p-NRxCORy、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-O-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-O-C3-8环烷基、以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
或所述R6基团和R7基团连同它们所连接的碳原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子，并且其中所述C3-6环烷基和杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代；
R8和R9独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、-(CH2)k-O-(羟基C1-6烷基)、羟基C1-6烷氧基、-(CH2)k-CO2C1-6烷基、-(CH2)k-CO2H、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)j-C3-8环烷基以及-(CH2)j-C3-8环烯基；
Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
或所述Rx基团和Ry基团连同它们所连接的碳原子或氮原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的饱和杂环基，它可以任选地与具有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合；
或当在碳原子上时，所述Rx基团和Ry基团可以连接在一起以形成＝CH2基团；
Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基，其中如果R7是吡啶，则Rz不是-NH2；
a、j、d、e、n、r以及p独立地选自0、1以及2；
k和m独立地选自1和2；
u选自0、1、2以及3；并且
v和w独立地选自0和1；和
(ii)作为SGI-110的化合物
或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐。
在本发明的其它方面，提供用于预防或治疗如本文所描述的疾病或病况的组合、包含向患者施用所述组合的用于预防或治疗如本文所描述的疾病或病况的方法以及包含所述组合的药物组合物。
确切地说，本发明提供：
包含如本文所公开的组合和一种或多种(例如1种或2种)其它治疗剂(例如抗癌剂)的组合。
如本文所公开的组合，其中式(Io)的化合物与SGI-110以物理方式缔合。
如本文所公开的组合，其中式(Io)的化合物与SGI-110：(a)混合；(b)以化学方式/以物理化学方式连接；(c)以化学方式/以物理化学方式共同包装；或(d)未混合但共同包装或共同呈现。
如本文所公开的组合，其中式(Io)的化合物与SGI-110不以物理方式缔合。
如本文所公开的组合，其中所述组合包含：(a)两种或更多种化合物中的至少一种以及用以形成所述两种或更多种化合物的物理缔合的至少一种化合物的临时缔合的说明书；或(b)两种或更多种化合物中的至少一种以及用于与所述两种或更多种化合物的联合治疗的说明书；或(c)两种或更多种化合物中的至少一种以及用于向患者群体施用的说明书，在所述患者群体中已经(或正在)施用所述两种或更多种化合物中的另一种或另外多种；或(d)呈一定量或呈一定形式的两种或更多种化合物中的至少一种，所述量或形式特定地适于与所述两种或更多种化合物中的另一种或另外多种组合使用。
如本文所公开的组合，其呈药物试剂盒或患者包形式。
包含如本文所公开的组合的药物组合物。
用于疗法的如本文所公开的组合或药物组合物。
用于预防或治疗如本文所描述的疾病状态或病况的如本文所公开的组合或药物组合物。
如本文所公开的组合或药物组合物用以制造用于预防或治疗如本文所描述的疾病状态或病况的药剂的用途。
用于预防或治疗如本文所描述的疾病或病况的方法，其包含向患者施用如本文所公开的组合或药物组合物。
用于预防或治疗如本文所描述的疾病或病况的方法，其包含向有需要的患者施用(i)SGI-110或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物，和(ii)如本文所定义的式(Io)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
如本文所公开的供使用的组合或药物组合物或如本文所公开的用于预防或治疗的方法，其中疾病状态或病况由MDM2-p53介导。
如本文所公开的供使用的组合或药物组合物或如本文所公开的用于预防或治疗的方法，其中疾病状态或病况是癌症。
如本文所公开的供使用的组合或药物组合物或如本文所公开的用于预防或治疗的方法，其中疾病状态或病况是急性骨髓白血病癌症。
一种组合，其具有：(i)(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(氧杂环己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物；和(ii)SGI-110或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于预防或治疗癌症疾病状态或病况。
如本文所公开的用于预防或治疗急性骨髓白血病的组合。
如本文所公开的式(Io)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于预防或治疗如本文所描述的疾病状态或病况，其中式(Io)的化合物与SGI-110或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物组合使用。
(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(氧杂环己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于预防或治疗如本文所描述的疾病状态或病况，其中式(Io)的化合物与SGI-110或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物组合使用。
SGI-110或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于预防或治疗如本文所描述的疾病状态或病况，其中SGI-110与如本文所公开的式(Io)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物组合使用，例如其中式(Io)的化合物是(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(氧杂环己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸。
如本文所公开的式(Io)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于与SGI-110并且任选地与一种或多种其它治疗剂的联合治疗以预防、治疗或控制有需要的患者的癌症。
如本文所公开的式(Io)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗患有癌症的患者的用途，其中患者正在被SGI-110或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物治疗。
SGI-110或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗患有癌症的患者的用途，其中如本文所公开，患者正在被如本文所公开的式(Io)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物治疗。
如本文所公开的式(Io)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物用以制造用于增强或增效患有癌症的患者中的反应速率的药剂的用途，其中患者正在被SGI-110或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物治疗。
如本文所公开的式(Io)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗哺乳动物的包含异常细胞生长或由异常细胞生长引起的疾病或病况，其中哺乳动物经历利用SGI-110或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物进行的治疗。
如本文所公开的式(Io)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于减轻或减少哺乳动物的包含异常细胞生长或由异常细胞生长引起的疾病或病况的发生，其中哺乳动物经历利用SGI-110或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物进行的治疗。
如本文所公开的组合在制造用于抑制肿瘤细胞生长的药物组合物中的用途。
一种产品，其含有作为第一活性成分的如本文所公开的式(1°)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物，和作为另一种活性成分的SGI-110或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物，以作为组合制品以用于同时、分开或相继用于治疗患有癌症的患者。
定义
除非上下文另有说明，否则在本文件的所有部分(包括本发明的用途、方法以及其它方面)中提到式(Io)时，包括提到如本文所限定的所有其它子式、子组、实施方案以及实施例。
“效能”是用产生给定强度的作用所需的量表示的药物活性的量度。高度强效的药物在低浓度引起更大的反应。效能与亲和力和功效成比例。亲和力是药物结合受体的能力。功效是受体占用与在分子、细胞、组织或系统水平上引发反应的能力之间的关系。
术语“拮抗剂”指的是阻断或阻抑激动剂介导的生物反应的一种类型的受体配体或药物。拮抗剂对它们的同源受体具有亲和力，但是没有激动功效，并且结合将破坏受体处任何配体(例如内源性配体或底物、激动剂或反向激动剂)的相互作用并且抑制所述配体的功能。拮抗作用可以直接或间接产生，并且可以通过任何机制以及在任何生理水平上介导。因此，配体的拮抗作用可以在不同的情况下以功能上不同的方式表现出来。拮抗剂通过结合受体上的活性位点或变构位点来介导它们的作用，或它们可以在通常不参与受体活性的生物调节的独特结合位点处相互作用。拮抗剂活性可以是可逆的或不可逆的，这取决于拮抗剂-受体复合物的寿命，这进而取决于拮抗剂受体结合的性质。
如本文所用，如例如结合如本文所述的MDM2/p53所用(以及应用于例如各种生理过程、疾病、状态、病况、疗法、治疗或干预)的术语“介导”意在限制性地操作以使得所述术语所适用的各种过程、疾病、状态、病况、治疗以及干预是其中蛋自质起生物学作用的那些。在其中将所述术语应用于疾病、状态或病况的情况下，由蛋白质所起到的生物学作用可以是直接的或间接的并且对于所述疾病、状态或病况的症状(或它的病因或进展)的表现可能是必要的和/或足够的。因此，蛋白质功能(并且特别是异常水平的功能，例如过表达或低表达)未必一定是所述疾病、状态或病况的近因；相反，据考虑，所介导的疾病、状态或病况包括具有多因素病因和复杂进展的那些，其中所考虑的蛋白质只是部分涉及。在其中将所述术语应用于治疗、预防或干预的情况下，由蛋白质所起到的作用可以是直接的或间接的并且对于所述治疗、预防的操作或所述干预的结果可能是必要的和/或足够的。因此，由蛋白质介导的疾病状态或病况包括对任何特定癌症药物或治疗的抗性的产生。
如本文在治疗病况，即状态、病症或疾病的上下文中所用的术语“治疗”一般指的是治疗和疗法，无论是用于人类还是动物(例如在兽医学应用中)，其中实现了一定的所期望的治疗作用，例如抑制所述病况的进展，并且包括进展速率的降低、进展速率的停止、所述病况的改善、与所治疗的病况相关的或由所述病况所引起的至少一个症状的减少或减轻以及所述病况的治愈。举例来说，治疗可以是减少病症的一个或几个症状或完全根除病症。
如本文在治疗病况，即状态、病症或疾病的上下文中所用的术语“预防”(即使用化合物作为预防措施)一般指的是预防或防护，无论是用于人类还是动物(例如在兽医学应用中)，其中实现了一定的所期望的预防作用，例如，防止疾病的发生或防范疾病。预防包括将病症的所有症状完全和彻底阻止无限期的时间；仅仅减慢所述疾病的一个或几个症状的发作；或使所述疾病不太可能发生。
在提到对诸如癌症的疾病状态或病况的预防或治疗时，在它们的范围内包括缓解或减少例如癌症的发病。
术语“组合”和“本发明的组合”是指式(Io)的化合物与SGI-110的组合。
术语“化合物(compound/compounds)”和“本发明的化合物(compound of theinvention/compounds of the invention)”是指存在于组合中的化合物，所述组合是SGI-110与式(Io)的化合物以及其所有亚组和具体实施例。
相对于在单独施用时单个化合物/药剂的治疗作用，所述组合可以产生治疗有效作用。
术语‘有效’包括有利的作用，如累加效应、协同效应、副作用减少、毒性降低、疾病进展时间延长、存活时间延长、一种药剂对另一种药剂的增敏作用或复敏作用、或反应率改善。有利的是，有效作用可以允许向患者施用更低剂量的每一种或任一种组分，从而降低化学治疗的毒性，同时产生和/或维持相同的治疗作用。“协同”效应在本发明的背景下指的是由组合产生的治疗作用，所述治疗作用大于所述组合的药剂在单独呈现时的治疗作用的总和。“累加”效应在本发明的背景下指的是由组合产生的治疗作用，所述治疗作用大于所述组合的药剂中的任一种在单独呈现时的治疗作用。如本文所用的术语“反应率”在实体肿瘤的情况下指的是在给定的时间点，例如12周时肿瘤尺寸减小的程度。因此，例如，50％反应率意指肿瘤尺寸减小50％。在本文中提到“临床反应”时，指的是50％或更大的反应率。“部分反应”在本文中被定义为小于50％的反应率。
如本文所用，如对于两种或更多种化合物和/或药剂所应用的术语“组合”旨在定义其中所述两种或更多种药剂相缔合的材料。在这种背景下，术语“组合的”和“组合”将被相应地解释。
组合中所述两种或更多种化合物/药剂的缔合可以是物理的或非物理的。物理缔合的组合的化合物/药剂的实例包括：
·包含所述两种或更多种化合物/药剂的混合物(例如在同一单位剂量内)的组合物(例如单一制剂)；
·包含其中所述两种或更多种化合物/药剂化学/物理化学连接(例如通过交联、分子团聚或与常用媒介物部分结合)的材料的组合物；
·包含其中所述两种或更多种化合物/药剂被化学/物理化学共同包装(例如被置于脂质囊泡、颗粒(例如微粒或纳米颗粒)或乳滴上或内部)的材料的组合物；
·药物试剂盒、药物包装或患者包装，其中所述两种或更多种化合物/药剂被共同包装或共存(例如作为一系列单位剂量的一部分)；
非物理缔合的组合的化合物/药剂的实例包括：
·包括所述两种或更多种化合物/药剂中的至少一种以及用于临时缔合所述至少一种化合物以形成所述两种或更多种化合物/药剂的物理缔合的说明书的材料(例如非单一制剂)；
·包括所述两种或更多种化合物/药剂中的至少一种以及用于使用所述两种或更多种化合物/药剂进行联合治疗的说明书的材料(例如非单一制剂)；
·包括所述两种或更多种化合物/药剂中的至少一种以及用于向患者群体施用的说明书的材料，其中所述两种或更多种化合物/药剂中的一种或多种其它化合物/药剂已经(或正在)被施用；
·包含所述两种或更多种化合物/药剂中的至少一种的材料，所述至少一种化合物/药剂的量或形式特别适合于与所述两种或更多种化合物/药剂中的一种或多种其它化合物/药剂组合使用。
如本文所用的术语“联合治疗”意在定义包括使用两种或更多种化合物/药剂的组合(如上文所定义)的治疗。因此，在本申请中提到“联合治疗”、“组合”以及将化合物/药剂“组合”使用时，可以指的是作为同一整体治疗方案的一部分施用的化合物/药剂。因而，所述两种或更多种化合物/药剂中的每一种的剂量学可能不同：每一种可以同时或在不同的时间被施用。因此将了解的是，所述组合的化合物/药剂可以依次(例如在之前或之后)或同时以同一药物制剂(即共同)或以不同的药物制剂(即分开)施用。以同一制剂同时施用是作为单一制剂，而以不同的药物制剂同时施用是非单一制剂。在联合治疗中所述两种或更多种化合物/药剂中的每一种的剂量学在施用途径方面也可以不同。
如本文所用的术语“药物试剂盒”定义了一系列一个或多个单位剂量的药物组合物以及给药装置(例如测量装置)和/或递送装置(例如吸入器或注射器)，任选地全部均被容纳在共同的外包装内。在包括两种或更多种化合物/药剂的组合的药物试剂盒中，单个化合物/药剂可以是单一制剂或非单一制剂。所述一个或多个单位剂量可以被容纳在泡罩包装内。所述药物试剂盒还可以任选地包括使用说明书。
如本文所用的术语“药物包装”定义了一系列一个或多个单位剂量的药物组合物，任选地被容纳在共同的外包装内。在包括两种或更多种化合物/药剂的组合的药物包装中，单个化合物/药剂可以是单一制剂或非单一制剂。所述一个或多个单位剂量可以被容纳在泡罩包装内。所述药物包装还可以任选地包括使用说明书。
如本文所用的术语‘任选取代的’指的是可以未被取代或被如本文所定义的取代基取代的基团。
如本文所用的前缀“Cx-y”(其中x和y是整数)指的是给定基团中碳原子的数目。因此，C1-6烷基含有1个至6个碳原子，C3-6环烷基含有3个至6个碳原子，C1-4烷氧基含有1个至4个碳原子，诸如此类。
如本文所用的术语‘卤代’或‘卤素’指的是氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。
化合物中的每一个氢(如在烷基中或在被称为氢的情况下)包括氢的所有同位素，特别是1H和2H(氘)。
如本文所用的术语‘氧代’指的是基团＝O。
如本文中作为基团或基团的一部分所用的术语‘C1-4烷基’分别指的是含有1个至4个碳原子的直链或支链饱和烃基。这样的基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
如本文中作为基团或基团的一部分所用的术语‘C2-4烯基’或‘C2-6烯基’分别指的是含有2个至4个或2个至6个碳原子并且含有碳碳双键的直链或支链烃基。这样的基团的实例包括C3-4烯基或C3-6烯基，如乙烯基(ethenyl/vinyl)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、丁烯基、丁-1，4-二烯基、戊烯基、以及己烯基。
如本文中作为基团或基团的一部分所用的术语‘C2-4炔基’或‘C2-6炔基’分别指的是具有2个至4个或2个至6个碳原子并且含有碳碳三键的直链或支链烃基。这样的基团的实例包括C3-4炔基或C3-6炔基，如乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)。
如本文中作为基团或基团的一部分所用的术语‘C1-4烷氧基’指的是-O-C1-4烷基，其中C1-4烷基如本文所定义。这样的基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
如本文所用的术语‘C3-6环烷基’指的是具有3个至6个碳原子的饱和单环烃环。这样的基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
如本文所用的术语‘C3-6环烯基’指的是具有一个或多个(通常一个)碳碳双键的具有3个至6个碳原子的部分饱和单环烃环。这样的基团的实例包括环戊烯基、环己烯基、以及环己二烯基。
如本文中作为基团或基团的一部分所用的术语‘羟基C1-4烷基’指的是如本文所定义的C1-4烷基，其中一个或多于一个(例如1个、2个或3个)氢原子被羟基置换。术语‘羟基C1-4烷基’因此包括单羟基C1-4烷基以及多羟基C1-4烷基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被羟基置换，因此羟基C1-4烷基可以具有一个、两个、三个或更多个羟基。这样的基团的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基等。
如本文中作为基团或基团的一部分所用的术语‘卤代C1-4烷基’指的是如本文所定义的C1-4烷基，其中一个或多于一个(例如1个、2个或3个)氢原子被卤素置换。术语‘卤代C1-4烷基’因此包括单卤代C1-4烷基以及多卤代C1-4烷基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被卤素置换，因此卤代C1-4烷基可以具有一个、两个、三个或更多个卤素。这样的基团的实例包括氟乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或三氟乙基等。
如本文中作为基团或基团的一部分所用的术语‘卤代C1-4烷氧基’指的是如本文所定义的-O-C1-4烷基，其中一个或多于一个(例如1个、2个或3个)氢原子被卤素置换。术语‘卤代C1-4烷氧基’因此包括单卤代C1-4烷氧基以及多卤代C1-4烷氧基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被卤素置换，因此卤代C1-4烷氧基可以具有一个、两个、三个或更多个卤素。这样的基团的实例包括氟乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基等。
除非上下文另有说明，否则如本文所用的术语“杂环基”应当包括芳环系和非芳环系这两者。因此，例如，术语“杂环基”在它们的范围内包括芳族、非芳族、不饱和、部分饱和以及饱和杂环基环系。一般来说，除非上下文另有说明，否则这样的基团可以是单环的或双环的(包括稠合、螺环以及桥联双环基团)并且可以含有例如3个至12个环成员，更通常含有5个至10个环成员。提到4个至7个环成员时，包括环中的4个、5个、6个或7个原子，并且提到4个至6个环成员时，包括环中的4个、5个、或6个原子。单环基团的实例是含有3个、4个、5个、6个、7个以及8个环成员，更通常3个至7个、或4个至7个并且优选地5个、6个或7个环成员，更优选地5个或6个环成员的基团。双环基团的实例是含有8个、9个、10个、11个以及12个环成员，并且更通常9个或10个环成员的那些。杂环基可以是具有5个至12个环成员，更通常5个至10个环成员的杂芳基。在本文提到杂环基的情况下，除非上下文另有说明，否则杂环基环可以任选地被如本文所定义的一个或多个(例如1个、2个、3个、或4个，特别是一个或两个)取代基取代，即未被取代或被取代。
杂环基可以是例如五元或六元单环结构或双环结构，由稠合的五元环和六元环或两个稠合的六元环、或两个稠合的五元环形成。每一个环可以含有特别选自氮、硫和氧以及氮或硫的氧化形式的最多五个杂原子。具体来说，杂环基环将含有最多4个杂原子，更特别地最多3个杂原子，更通常最多2个，例如单个杂原子。在一个实施方案中，杂环基环将含有选自N、O、S以及N或S的氧化形式的一个或两个杂原子。在一个实施方案中，杂环基环含有至少一个环氮原子。杂环基环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下那样；或基本上非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下那样。一般来说，杂环基中存在的碱性氮原子的数目(包括环的任何氨基取代基在内)将少于五个。
杂环基可以经由碳原子或杂原子(例如氮)连接。同样，杂环基可以在碳原子或杂原子(例如氮)上被取代。
五元芳族杂环基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、唑基、二唑基、***基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡唑基、***基以及四唑基。
六元芳族杂环基的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基以及三嗪基。
术语“杂芳基”在本文用以表示具有芳香性的杂环基。术语“杂芳基”包括多环(例如双环)环系，其中一个或多个环是非芳族的，前提条件是至少一个环是芳族的。在这样的多环系中，基团可以通过芳环或通过非芳环连接。
杂芳基的实例是含有五个至十二个环成员，并且更通常五个至十个环成员的单环基团和双环基团。
五元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、唑基、二唑基、***基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡唑基、***基以及四唑基。
六元杂芳基的实例包括但不限于吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶以及三嗪。
双环杂芳基可以是例如选自以下各项的基团：
a)与含有1个、2个或3个环杂原子的5元环或6元环稠合的苯环；
b)与含有0个、1个、2个或3个环杂原子的5元环或6元环稠合的吡啶环；
c)与含有0个、1个或2个环杂原子的5元环或6元环稠合的嘧啶环；
d)与含有0个、1个、2个或3个环杂原子的5元环或6元环稠合的吡咯环；
e)与含有0个、1个或2个环杂原子的5元环或6元环稠合的吡唑环；
f)与含有0个、1个或2个环杂原子的5元环或6元环稠合的咪唑环；
g)与含有0个、1个或2个环杂原子的5元环或6元环稠合的唑环；
h)与含有0个、1个或2个环杂原子的5元环或6元环稠合的异唑环；
i)与含有0个、1个或2个环杂原子的5元环或6元环稠合的噻唑环；
j)与含有0个、1个或2个环杂原子的5元环或6元环稠合的异噻唑环；
k)与含有0个、1个、2个或3个环杂原子的5元环或6元环稠合的噻吩环；
l)与含有0个、1个、2个或3个环杂原子的5元环或6元环稠合的呋喃环；
m)与含有1个、2个或3个环杂原子的5元环或6元环稠合的环己基环；以及
n)与含有1个、2个或3个环杂原子的5元环或6元环稠合的环戊基环。
含有与另一个五元环稠合的五元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于咪唑并噻唑(例如咪唑并[2，1-b]噻唑)和咪唑并咪唑(例如咪唑并[1，2-a]咪唑)。
含有与五元环稠合的六元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、异苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、嘌呤基(例如腺嘌呤基、鸟嘌呤基)、吲唑基、吡唑并嘧啶基(例如吡唑并[1，5-a]嘧啶基)、***并嘧啶基(例如[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶基)、苯并间二氧杂环戊烯基、咪唑并吡啶基以及吡唑并吡啶基(例如吡唑并[1，5-a]吡啶基)。
含有两个稠合的六元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、苯并二氢吡喃基、二氢苯并噻喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、异苯并吡喃基、苯并二烷基、喹嗪基、苯并嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基以及蝶啶基。
含有芳环和非芳环的多环杂芳基的实例包括四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、4，5，6，7-四氢苯并呋喃基、四氢***并吡嗪基(例如5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[4，3-a]嗪基)、苯并二氢吡喃基、二氢苯并噻喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、异苯并吡喃基、苯并二烷基、苯并嗪基、苯并二氮杂卓基、以及吲哚啉基。
含氮杂芳环必须含有至少一个环氮原子。含氮杂芳环可以是N-连接的或C-连接的。每一个环可以另外含有特别选自氮、硫以及氧的最多约四个其它杂原子。具体来说，杂芳环将含有最多3个杂原子，例如1个、2个或3个，更通常最多2个氮，例如单个氮。杂芳环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下那样；或基本上非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下那样。一般来说，杂芳基中存在的碱性氮原子的数目(包括环的任何氨基取代基在内)将少于五个。
含氮杂芳基的实例包括但不限于单环基团，如吡啶基、吡咯基、咪唑基、唑基、二唑基、噻二唑基、***基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、呋咱基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、***基(例如1，2，3-***基、1，2，4-***基)、四唑基；以及双环基团，如喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑、苯并噻唑基和苯并异噻唑、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、异吲哚啉基、嘌呤基(例如腺嘌呤[6-氨基嘌呤]、鸟嘌呤[2-氨基-6-羟基嘌呤])、吲唑基、喹嗪基、苯并嗪基、苯并二氮杂卓基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基以及蝶啶基。
含有芳环和非芳环的含氮多环杂芳基的实例包括四氢异喹啉基、四氢喹啉基、以及吲哚啉基。
除非上下文另有说明，否则术语“非芳族”涵盖了没有芳香性的不饱和环系、部分饱和的和饱和的杂环基环系。术语“不饱和”和“部分饱和”指的是其中一个或多个环结构含有共用多于一个价键的原子的环，即所述环含有至少一个重键，例如C＝C键、C≡C键或N＝C键。术语“饱和”指的是其中在环原子之间不存在重键的环。饱和杂环基包括哌啶基、吗啉基、以及硫代吗啉基。部分饱和的杂环基包括吡唑啉基，例如吡唑啉-2-基和吡唑啉-3-基。
非芳族杂环基的实例是具有3个至12个环成员，更通常5个至10个环成员的基团。这样的基团可以是单环的或双环的，例如具有3个至7个环成员，特别是4个至6个环成员。这样的基团特别具有1个至5个或1个至4个杂原子环成员(更通常1个、2个、或3个杂原子环成员)，所述杂原子环成员通常选自氮、氧和硫以及其氧化形式。杂环基可以含有例如环醚部分(例如在四氢呋喃和二烷中)、环硫醚部分(例如在四氢噻吩和二噻烷中)、环胺部分(例如在吡咯烷中)、环酰胺部分(例如在吡咯烷酮中)、环硫代酰胺、环硫酯、环脲(例如在咪唑烷-2-酮中)、环酯部分(例如在丁内酯中)、环砜(例如在环丁砜和环丁烯砜中)、环亚砜、环磺酰胺以及其组合(例如硫代吗啉)。
具体实例包括吗啉基、哌啶基(例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基以及哌啶-4-基)、哌啶酮基、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基以及吡咯烷-3-基)、吡咯烷酮基、氮杂环丁基、吡喃基(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢噻唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二烷基、烷基(也被称为四氢吡喃基)(例如烷-4-基)、咪唑啉基、咪唑烷酮基、唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉-2-基、吡唑烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、以及N-烷基哌嗪，如N-甲基哌嗪基。一般来说，典型的非芳族杂环基包括饱和基团，如哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、吗啉基、哌嗪基以及N-烷基哌嗪，如N-甲基哌嗪基。
如本文所用的术语“烷”和“烷基”指的是以下基团：
它也可以被称为“四氢吡喃”或“四氢吡喃基”。
在含氮非芳族杂环基环中，所述环必须含有至少一个环氮原子。含氮杂环基环可以是N-连接的或C-连接的。杂环基可以含有例如环胺部分(例如在吡咯烷基中)、环酰胺(如吡咯烷酮基、哌啶酮基或己内酰胺基)、环磺酰胺(如异噻唑烷基1，1-二氧化物、[1，2]噻嗪烷基1，1-二氧化物或[1，2]硫氮杂环庚基1，1-二氧化物)以及其组合。
含氮非芳族杂环基的具体实例包括氮丙啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基(例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基以及哌啶-4-基)、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基以及吡咯烷-3-基)、吡咯烷酮基、二氢噻唑基、咪唑啉基、咪唑烷酮基、唑啉基、噻唑啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吡唑啉-2-基、吡唑啉-3-基、吡唑烷基、哌嗪基、以及N-烷基哌嗪，如N-甲基哌嗪基。
杂环基可以是多环稠环系或桥环系，如双环烷烃、三环烷烃的氧杂类似物和氮杂类似物(例如金刚烷和氧杂金刚烷)。关于稠环系与桥环系之间的区别的解释，参见《高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)》，Jerry March，第4版，Wiley Interscience，第131-133页，1992。
在环状基团或环的定义中，说明环状基团含有一定数目的杂原子环成员，例如在短语“含有0个、1个或2个氮环成员的5元环或6元环”中的情况下，这应当被理解成意指除了所指定的一定数目的杂原子环成员之外，其余环成员是碳原子。
式(Io)的化合物可以含有饱和环状基团，所述饱和环状基团可以通过一个或多个键与分子的其余部分连接。当环状基团通过两个或更多个键与分子的其余部分连接时，这些键(或这些键中的两个)可以是与环的同一个原子(通常是碳原子)或环的不同原子形成的。在所述键是与环的同一个原子形成的情况下，这产生具有与两个基团结合的单个原子(通常是季碳)的环状基团。换句话说，当式(Io)的化合物包括环状基团时，该基团可以通过键与分子的其余部分连接，或所述环状基团和分子的其余部分可以具有共同的原子，例如螺环化合物。
杂环基各自可以未被取代或被一个或多个(例如1个、2个或3个)取代基取代。举例来说，杂环基或碳环基可以未被取代或被1个、2个、3个或4个取代基取代，特别是，它未被取代或具有如本文所定义的1个、2个或3个取代基。在环状基团是饱和的情况下，可以有2个取代基与同一个碳连接(在所述取代基相同的情况下，是所谓的偕位或‘偕’二取代)。
取代基的组合是可允许的，只要这样的组合产生稳定的或化学上可行的化合物(即当在40℃或更低的温度下保持至少一周时基本上没有发生改变的化合物)即可。
构成本发明的化合物的各种官能团和取代基被特别选择以使得本发明的化合物的分子量不超过1000。更通常，所述化合物的分子量将小于750，例如小于700、或小于650、或小于600、或小于550。更具体来说，分子量小于525并且例如是500或更小。
具体实施方式
式(Io)的化合物
所述组合包括式(Io)的化合物：
或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中cyc、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、a、m、n以及s如本文所定义。
式(Io)的化合物具有手性中心，所述手性中心在下文用“*”标记：
式(Io)的化合物在所示的位置处包括立构中心(在本文被称作(3))并且是手性非外消旋的。式(Io)的化合物具有由切割楔键和实心楔键所示的立体化学并且该立体异构体占优势。
通常，至少55％(例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、或95％)的式(Io)的化合物是作为所示的立体异构体存在的。在一个一般的实施方案中，式(Io)的化合物的总量的97％(例如99％)或更多(例如基本上全部)可以作为单一立体异构体存在。
所述化合物还可以包括一个或多个另外的手性中心(例如在-CR6R7OH基团中和/或在R3基团中和/或在-CHR2基团中)。
通常，式(Io)的化合物具有至少10％(例如至少20％、40％、60％、80％、85％、90％或95％)的对映体过量。在一个一般的实施方案中，式(Io)的化合物具有97％(例如99％)或更大的对映体过量。
出于本部分的目的，异吲哚啉-1-酮环被如下编号：
化合物是根据化学命名软件包所利用的方案来命名的。
式(Io)的化合物，其中cyc是苯基
R1和n
R1是与-CHR2-键合的苯基上的一个或多个取代基。
n是0、1、2或3。换句话说，与-CHR2-基团键合的苯基可以具有0个、1个、2个或3个取代基R1。
在一个实施方案中，n是1、2或3。在一个实施方案中，n是1或2。在另一个实施方案中，n是1。
当n是2或3(即与-CHR2-基团键合的苯基被多于一个R1取代)时，取代基R1可以是相同的或不同的(即独立地选自R1的定义)。
R1可以连接在苯基的邻位(或邻)、间位(或间)或对位(或对)上，其中所述位置是相对于苯基与基团-CHR2-的连接点定义的。
R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-O0,1-(CRxRy)v-CO2H、-(CRxRy)v-CO2C1-4烷基、-(CH2)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-Rx、-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基以及-S(O)d-N(R8)2。
R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-O0,1-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、-(CH2)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-Rx、-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基以及-S(O)d-N(R8)2。
R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、-(CH2)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-Rx、-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基以及-S(O)d-N(R8)2。
在一个实施方案中，R1独立地选自卤素、羟基、腈、C1-4烷基、C2-4炔基、或C1-4烷氧基，例如R1独立地选自氯、羟基、腈、甲基或甲氧基。
在一个实施方案中，R1独立地选自卤素(例如氯)、C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、-O0,1-(CRxRy)v-CO2H(例如-CO2H、-(CH2)-CO2H、-(C(CH3)2)-CO2H、或-O(CH2)-CO2H)或-S(O)d-Rx(例如SO2CH3)。
在一个实施方案中，R1是O0,1-(CRxRy)v-CO2H，特别是-CO2H、-(CH2)-CO2H、-(C(CH3)2)-CO2H、或-O(CH2)-CO2H)，如-(C(CH3)2)-CO2H。
在一个实施方案中，R1是氯或腈，特别是氯。
在一个实施方案中，R1是硝基(例如对NO2)。
在一个实施方案中，R1是处于邻位或间位的硝基。
在一个实施方案中，R1独立地选自羟基、卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、-(CH2)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-C1-6烷基、-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基以及-S(O)d-N(R8)2。
在另一个实施方案中，n是1并且R1是氯或腈。
在另一个实施方案中，n是1并且R1是氯。
在另一个实施方案中，n是1并且R1是腈。
在一个实施方案中，R1基团之一或R1基团(其中n＝1)处于对位(即苯环的连接点的对位)。在一个实施方案中，n是1并且R1是对氯或对腈。
在一个实施方案中，n是1并且R1是卤素(例如Cl或F)、腈、C1-4烷氧基(例如-OCH3)或C1-4烷基(例如-CH3)。
在一个实施方案中，R1是-S(O)d-C1-6烷基、或-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基以及-S(O)d-N(R8)2。在一个实施方案中，R1是-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基或-S(O)d-N(C1-6烷基)2。
在另一个实施方案中，R1是-S-CH3、-S(O)-CH3、-S(O)2-CH3、或-S(O)2-吗啉基。在另一个实施方案中，一个或多个R1是-SO2CH3、或-SO2-具有6个环成员的杂环基，例如-SO2-(吗啉基)，特别是-SO2-(1-吗啉基)。
在一个实施方案中，R1是邻(-S(O)d-C1-4烷基)或邻(-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基)。在一个实施方案中，R1是邻S-C1-4烷基、邻(-S(O)d-C1-4烷基)或邻(-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基)。在一个实施方案中，R1是邻(-S(O)2-CH3)。
在一个实施方案中，R1是-(CH2)u-CO2H。在一个实施方案中，R1是-CO2H。在一个实施方案中，R1是处于间位或对位的-(CH2)u-CO2H。在一个实施方案中，R1是处于邻位的-(CH2)u-CO2H。
在一个实施方案中，R1独立地选自羟基、卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、-(CH2)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-C1-6烷基、-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基以及-S(O)d-N(R8)2。
在一个实施方案中，n是2。在一个实施方案中，当n是2时，苯基被以下各项取代：(i)邻(-S(O)d-C1-4烷基)或邻(-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基)；以及(ii)卤素(例如Cl或F)、腈、或C1-4烷基，特别是氯、腈或甲基。
在一个实施方案中，n是2并且R1是(i)-SO2CH3；以及(ii)氯。
在一个实施方案中，n是2并且R1是(i)-SO2CH3；以及(ii)氯、腈或甲基。
在一个实施方案中，n是2并且R1是(i)-CO2H；以及(ii)氯。
在一个实施方案中，n是2并且R1是(i)-CO2H；以及(ii)氯、或腈。
在一个实施方案中，当n是2时，与-CHR2-键合的苯基被以下各项取代：(i)羟基；以及(ii)卤素(例如Cl或F)、或腈，特别是氯或腈。
在一个实施方案中，与-CHR2-键合的苯基和R1形成以下基团：
其中具体来说，R1是卤素(例如氯)、腈或C1-4烷基(例如-CH3)并且Rx是C1-4烷基(例如-CH3)。
在一个实施方案中，与-CHR2-键合的苯基和R1形成以下基团：
其中具体来说，R1是C1-4烷基(例如-CH3)并且Rx是C1-4烷基(例如-CH3)。
在一个实施方案中，当n是2时，苯基被以下各项取代：(i)邻OH或邻CH2OH；以及(ii)卤素(例如Cl或F)、腈、或C1-4烷基，特别是氯、或腈。在一个实施方案中，当n是2时，苯基被以下各项取代：(i)羟基；以及(ii)卤素(例如Cl或F)或腈，特别是氯或腈。在一个实施方案中，当n是2时，苯基被以下各项取代：(i)邻羟基；以及(ii)对Cl或对CN(例如对Cl)。
在一个实施方案中，n是2并且R1是氟(例如处于苯基的邻位和对位)。
在一个实施方案中，R1是卤素(例如Cl或F)、C1-4炔基(例如-C≡CH)、腈、-(CH2)vCOOH(例如-COOH)或SO2C1-4烷基(例如SO2CH3)并且n是1或2。
在一个实施方案中，R1是卤素(例如Cl)、C1-4炔基(例如-C≡CH)、腈、羟基C1-4烷基(例如CH2OH)、-(CH2)vCOOH(例如-COOH)、-S(O)d-C1-4烷基(例如SCH3、SOCH3、或SO2CH3)、-SO2-(1-吗啉基)或-P(＝O)(Rx)2(例如-P(＝O)(CH3)2)。
在一个实施方案中，n是1并且R1是Cl(例如对Cl)、CN(例如对CN)、或C2-4炔基(例如对C1炔基)，或n是2并且(i)R1是对Cl、邻CH2OH；(ii)对CN、邻CH2OH；或(iii)对Cl、邻COOH；(iv)对Cl、邻SCH3；(v)对Cl、邻S(O)CH3；(vi)对Cl、邻SO2CH3；(vii)对Cl、邻SO2-(1-吗啉基)；或(viii)对Cl、邻P(O)(CH3)2。
在一个实施方案中，n是1并且R1是Cl(例如对Cl)、CN(例如对CN)、或C2-4炔基(例如对C1炔基)。
在一个实施方案中，n是2并且(i)R1是对Cl、邻CH2OH；(ii)对CN、邻CH2OH；或(iii)对Cl、邻COOH；(iv)对Cl、邻SCH3；(v)对Cl、邻S(O)CH3；(vi)对Cl、邻SO2CH3；(vii)对Cl、邻SO2-(1-吗啉基)；或(viii)对Cl、邻P(O)(CH3)2。
在一个实施方案中，n是1并且R1是-Cl、-CN或-OMe(例如对Cl、对CN或对OMe)。在一个实施方案中，n是1并且R1是-Cl或-CN(例如对Cl或对CN)。
在一个实施方案中，n是2。当n是2时，通常，苯基在邻位和对位处被取代。具体来说，n是2并且R1被对氯和邻(-S(O)d-C1-4烷基)或邻(-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基)取代。
在一个实施方案中，n是2并且R1是邻CO2H和对氯。
在一个实施方案中，n是2并且R1是邻CO2H和对腈。
在一个实施方案中，n是2并且R1是邻CH2OH和对氯。
在一个实施方案中，n是2并且R1是邻CH2OH和对腈。
在一个实施方案中，n是2并且R1是邻OH和对氯。
在一个实施方案中，n是2并且R1是邻OH和对腈。
在一个实施方案中，n是2并且R1是邻SO2CH3和对氯。
在一个实施方案中，n是2并且R1是-SO2-(1-吗啉基)和对氯。
在一个实施方案中，R1是-O0,1(CRxRy)vCOOH(例如-COOH、-CH2COOH、-OCH2COOH或-C(CH3)2COOH)。
在一个实施方案中，n是2并且R1是对Cl和邻O0,1(CRxRy)vCOOH(例如-COOH、-CH2COOH、-OCH2COOH或-C(CH3)2COOH)。
在一个实施方案中，R1是卤素(例如Cl)、羟基烷基(例如-CH2OH)、C1-4炔基(例如-C≡CH)、腈、-O0,1(CRxRy)vCOOH(例如-COOH、-CH2COOH、-OCH2COOH或-C(CH3)2COOH)或-SO2C1-4烷基(例如-SO2CH3)并且n是1或2。
在一个实施方案中，R1是卤素(例如Cl)、羟基烷基(例如-CH2OH)、C1-4炔基(例如-C≡CH)、腈、-(CH2)vCOOH(例如-COOH)或-SO2C1-4烷基(例如-SO2CH3)并且n是1或2。
在一个实施方案中，R1独立地选自羟基、卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-(CH2)v-CO2H、-O0,1-(CRxRy)v-CO2C1-4烷基(例如-(CH2)v-CO2C1-4烷基)、-(CH2)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-C1-6烷基、-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基以及-S(O)d-N(R8)2。
在一个实施方案中，其中n是2，并且一个R1是-O0,1-(CRxRy)v-CO2C1-4烷基、邻(-S(O)d-C1-4烷基)或邻(-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基)并且一个R1是卤素(例如Cl或F)、腈、或C1-4烷基，特别是氯、腈或甲基。
在一个实施方案中，其中n是2，并且一个R1是邻(-S(O)d-C1-4烷基)或邻(-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基)并且一个R1是卤素(例如Cl或F)、腈、或C1-4烷基，特别是氯、腈或甲基。
在一个实施方案中，其中n是2，并且一个R1是-O0,1-(CRxRy)v-CO2C1-4烷基，并且一个R1是卤素(例如Cl或F)、腈、或C1-4烷基，特别是氯、腈或甲基，如氯。
R2
R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(CRxRy)u-CO2H、-(CRxRy)u-CO2C1-4烷基、以及-(CRxRy)u-CONRxRy。
在一个实施方案中，u选自0、1、或2。在一个实施方案中，u选自0或1。
在一个实施方案中，R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基以及-(CRxRy)u-CO2H。在一个实施方案中，R2选自氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基以及-(CRxRy)u-CO2H。在一个实施方案中，R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。在另一个实施方案中，R2选自氢和-(CH2)u-CO2H(例如-CH2-CO2H)。
在一个实施方案中，R2是氢、C1-4烷基(例如-CH3)、羟基C1-4烷基(例如CH2OH)或-(CH2)uCOOH(例如-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H或-(C(CH3)2-CO2H，如-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、或-(CH(CH3))-CO2H)。
在一个实施方案中，R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。
在一个实施方案中，R2是氢、C1-4烷基(例如-CH3)、羟基C1-4烷基(例如CH2OH)或-(CH2)uCOOH(例如-CH2COOH)。在一个实施方案中，R2选自氢、-CH3、-CH2OH、以及-CH2CO2H。
在一个实施方案中，R2选自氢、-CH3、-CH2OH、-CH＝CH2以及-CH(OH)CH2OH。
在一个实施方案中，R2选自氢、-CH3、-CH2OH、以及-CH2CO2H。
在一个实施方案中，R2是氢或C1-4烷基(例如-CH3或-CH2CH3)。
在一个实施方案中，R2选自氢、-CH3以及-CH2CH3。在一个实施方案中，R2选自氢和甲基。
在一个实施方案中，R2选自氢和-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)。
在一个实施方案中，R2是-(RxRy)uCOOH(例如-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H(例如)或-(C(CH3)2-CO2H)。
在一个实施方案中，R2是氢、C1-4烷基(例如-CH3)或-(CH2)uCOOH(例如-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H或-(CH(CH3))-CO2H)。
在一个实施方案中，R2是氢、C1-4烷基(例如-CH3)或-(CH2)uCOOH(例如-CH2COOH)。
在一个实施方案中，R2是-(CRxRy)u-CO2H(例如-CH2-CO2H)。
在另一个实施方案中，R2选自-(CH(CH3))-CO2H和-(C(CH3)2-CO2H)(例如或-(C(CH3)2-CO2H)。
在另一个实施方案中，R2是氢并且式(Io)的化合物是式(Ie)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
当R2不是氢时，式(Io)的化合物可以作为至少两种非对映体存在：
为了避免疑义，通式(Io)和所有子式均涵盖单独的非对映体和所述非对映体的混合物，所述非对映体是作为-CHR2-基团处的差向异构体相关的。在一个实施方案中，式I的化合物是非对映体1A或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，式I的化合物是非对映体1B或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1A并且R2选自：
i.C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)、-(CH2)u-CO2C1-4烷基、以及-(CH2)u-CONRxRy；或
ii.C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。
在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1A并且R2选自：
i.C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(CH2)u-CO2H、-(CH2)u-CO2C1-4烷基、以及-(CH2)u-CONRxRy；或
ii.C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。
在另一个实施方案中，R2选自氢和-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)。
在另一个实施方案中，R2选自氢和-(CH2)u-CO2H(例如-CH2-CO2H)。
在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1A并且R2选自：
i.-CH3、-CH2OH、-CH＝CH2以及-CH(OH)CH2OH；或
ii.C1-4烷基(例如-CH3或-CH2CH3)；或
iii.-CH3和-CH2CH3。
在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1B并且R2选自：
i.C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)、-(CH2)u-CO2C1-4烷基、以及-(CH2)u-CONRxRy；或
ii.C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。
在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1B并且R2选自：
i.C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(CH2)u-CO2H、-(CH2)u-CO2C1-4烷基、以及-(CH2)u-CONRxRy；或
ii.C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。
在另一个实施方案中，R2选自氢和-(CH2)u-CO2H(例如-CH2-CO2H)。
在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1B并且R2选自：
i.-CH3、-CH2OH、-CH＝CH2以及-CH(OH)CH2OH；或
ii.C1-4烷基(例如-CH3或-CH2CH3)；或
iii.-CH3和-CH2CH3。
在另一个实施方案中，R2选自氢和-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)。
在一个实施方案中，R2选自C1-4烷基、羟基C1-4烷基、-(CH2)u-CO2H、-(CH2)u-CO2C1-4烷基、以及-(CH2)w-CONRxRy(特别是-CH2-CO2H)并且所述化合物是非对映体1A。
在一个实施方案中，R2选自C1-4烷基、羟基C1-4烷基、-(CH2)u-CO2H、-(CH2)u-CO2C1-4烷基、以及-(CH2)u-CONRxRy(特别是-CH2-CO2H)并且所述化合物是非对映体1B。
在一个实施方案中，R2是羟基C1-4烷基(例如-CH2OH)并且所述化合物是非对映体1A。
在一个实施方案中，R2是-(CH2)u-CO2H(例如-CH2-CO2H)并且所述化合物是非对映体1A。
在一个实施方案中，R2和它所连接的碳上的氢是2H(即氘)。
R3和s
R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
s选自0和1；
t选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
X选自氢、卤素、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、-S(O)d-Rx、-C(＝O)-C1-4烷基、-S(O)d-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-NRxRy、-NHSO2Rx、-NRxCORy、以及-C(＝O)NRxRy；
R9独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、-(CH2)k-O-(羟基C1-6烷基)、羟基C1-6烷氧基、-(CH2)k-CO2C1-6烷基、-(CH2)k-CO2H、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)j-C3-8环烷基以及-(CH2)j-C3-8环烯基；
Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
或Rx基团和Ry基团连同它们所连接的碳原子或氮原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的饱和杂环基，它可以任选地与具有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合；或可以连接以形成＝CH基团；
j、d、以及e独立地选自0、1以及2；
k选自1和2；并且
v独立地选自0和1。
在一个实施方案中，当t是1时，基团-(CRxRy)q-X和分子的其余部分与基团A中的同一个碳原子连接。在一个实施方案中，当t是1时，基团(CRxRy)q-X和分子的其余部分与基团A中的不同碳原子连接。
在一个实施方案中，R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
s选自0和1；
t选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
X选自氢、卤素、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、-S(O)d-Rx、-C(＝O)-C1-4烷基、-S(O)d-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-NRxRy、-NHSO2Rx、-NRxCORy、以及-C(＝O)NRxRy；
R9独立地选自氢和C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢和C1-6烷基；
d和e独立地选自0、1以及2；
v独立地选自0和1。
在一个实施方案中，R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
s选自0和1；
t选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
X选自氢、卤素、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-NRxRy、-NRxCORy、以及-C(＝O)NRxRy；
R9独立地选自氢和C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢和C1-6烷基；
v独立地选自0和1。
在一个实施方案中，R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
s选自0和1；
t选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
X选自氢、卤素、-CN、-OR9、-NRxCORy、以及-C(＝O)NRxRy；
R9独立地选自氢和C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢和C1-6烷基；
v独立地选自0和1。
在一个实施方案中，R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
s选自0和1；
t选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
X选自氢、卤素(例如氟)、-OR9、-NRxCORy、以及-C(＝O)NRxRy；
R9独立地选自氢和C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢和C1-6烷基；
v独立地选自0和1。
在一个实施方案中，R3是氢并且s是1，即部分-(CH2)sR3是-CH3。
在一个实施方案中，R3是氢并且s是0，即部分-(CH2)sR3是-H。
在一个实施方案中，t是1并且A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个或2个)杂原子。
在一个实施方案中，t是1并且A是C3-6环烷基。在一个实施方案中，A是C3-5环烷基。举例来说，A选自环丙基、环丁基以及环戊基。在一个实施方案中，A是环丙基。在一个实施方案中，A是环丁基。
具体来说，t是1并且A是环丙基。
在一个实施方案中，t是1并且A是具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。
在一个实施方案中，t是1并且A是具有3个至5个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。
在一个实施方案中，t是1并且A是具有3个至5个环成员的不饱和杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式，特别是O的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。
在一个实施方案中，t是1并且A是具有3个至5个环成员的饱和杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式，特别是O的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。
在一个实施方案中，t是1并且A是杂环基，它选自吗啉基、哌啶基(例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基以及哌啶-4-基)、哌啶酮基、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基以及吡咯烷-3-基)、吡咯烷酮基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡喃基(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢噻唑基、四氢呋喃基(例如四氢呋喃-3-基)、四氢噻吩基、二烷基、烷基(例如烷-4-基)、咪唑啉基、咪唑烷酮基、唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉-2-基、吡唑烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、以及N-烷基哌嗪，如N-甲基哌嗪基。
在一个实施方案中，t是1并且A是杂环基，它选自吗啉基、哌啶基(例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基以及哌啶-4-基)、哌啶酮基、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基以及吡咯烷-3-基)、吡咯烷酮基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡喃基(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢噻唑基、四氢呋喃基(例如四氢呋喃-3-基)、二烷基、烷基(例如烷-4-基)、咪唑啉基、咪唑烷酮基、唑啉基、吡唑啉-2-基、吡唑烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、以及N-烷基哌嗪，如N-甲基哌嗪基。
具体来说，t是1并且A是杂环基，它是氧杂环丁基(例如氧杂环丁-3-基)。
具体来说，t是1并且A是杂环基，它是四氢呋喃基(例如四氢呋喃-3-基)。
在一个实施方案中，X是氢，s是0并且q是0，并且R3是具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。具体来说，R3是四氢呋喃基(例如四氢呋喃-3-基)。
在一个实施方案中，s是0并且t是1并且A直接连接到与异吲哚啉酮结合的氧原子。在一个实施方案中，s是1并且环烷基经由亚甲基(即-CH2-)连接到与异吲哚啉酮结合的氧原子。
在一个实施方案中，A是四氢呋喃基并且X是氢。
在一个实施方案中，A选自环丙基、氧杂环丁基以及四氢呋喃基。
在一个实施方案中，q是0。在一个实施方案中，q是1。在一个实施方案中，q是2。
在一个实施方案中，A是氧杂环丁基并且X是氟。
当q不是0时，Rx和Ry选自氢、卤素(例如氟)、羟基以及甲基，例如氢和甲基，特别是氢。
在一个实施方案中，q是1并且至少一个Rx和Ry是氢。在一个实施方案中，q是2并且至少两个Rx和Ry是氢，例如三个Rx和Ry是氢。
在一个实施方案中，-(CRxRy)q-选自-CH2-和-CH2CH2-。
在一个实施方案中，Rx和Ry一起形成具有3个至6个环成员的饱和杂环基。
在一个实施方案中，t是0并且-(CRxRy)q-是-CH2-。在一个实施方案中，t是0，s是0，-(CRxRy)q-是-CH2-并且X是羟基。
在一个实施方案中，X选自-CN、-OH、-O-C1-4烷基、-O-羟基C1-4烷基、-S(O)d-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-NRxRy、-NRxCORy以及-C(＝O)NRxRy。
在一个实施方案中，X选自-CN、-OH、-O-CH2CH2OH、-S(O)d-C1-4烷基以及-C(＝O)NRxRy(例如-C(＝O)NH2或-C(＝O)NH(CH3))。在一个实施方案中，X选自-CN、-OH、-C(＝O)NH2或-C(＝O)NH(CH3)。
在一个实施方案中，X选自氢、卤素、-CN、-OR9、以及-C(＝O)NRxRy。在另一个实施方案中，X选自氢、卤素、-CN、-OH、-OCH3、以及-C(＝O)NH2。在另一个实施方案中，X选自氢、氟、-CN、-OH、以及-C(＝O)NH2。
在一个实施方案中，X选自氢、氟、-CN、-OH以及-C(＝O)NH2。在一个实施方案中，X选自氢、-CN、-OH以及-C(＝O)NH2。在一个实施方案中，X选自-CN、-OH以及-C(＝O)NH2。
在一个实施方案中，X选自-OH和-C(＝O)NH2，例如-OH。
在一个实施方案中，X是-C(＝O)NRxRy(例如-C(＝O)NH2或-C(＝O)NH(CH3))。
在一个实施方案中，Rx和Ry是氢、卤素(例如氟)、羟基以及甲基。在一个实施方案中，Rx和Ry是氢和甲基。在一个实施方案中，Rx和Ry一起形成具有3个至6个环成员的饱和杂环基。
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(即g是1、2或3)并且t是1并且s是0或1，并且式(Io)的化合物是式(If)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(即g是1、2或3)并且t是1并且s是1，并且式(Io)的化合物是式(Ig)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(即g是1、2或3)并且t是1并且s是0，并且式(Io)的化合物是式(Ig′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，式(Io)的化合物是式(Ig′)的化合物并且g是2。
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(即g是1、2或3)并且t是1并且s是1，并且所述环烷基是被偕二取代的(即基团-(CRxRy)q-X和-CH2-O-异吲哚啉酮基这两者均连接到所述环烷基的同一个原子)，并且式(Io)的化合物是式(Ih)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，A是环丙基(即g是1)，t是1并且s是1。因此，环烷基是环丙基并且式(Io)的化合物是式(Ii)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(即g是1、2或3)，t是1，s是1并且X是羟基，并且式(Io)的化合物是式(Ij)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(即g是1、2或3)，t是1，s是1并且X是-C(＝O)NH2，并且式(Io)的化合物是式(Ik)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(即g是1、2或3)，t是1，s是1并且X是-CN并且式(Io)的化合物是式(Ik′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在另一个实施方案中，A是C3-6环烷基(即g是1、2或3)，t是1，s是1并且Rx和Ry是氢(包括1H和2H)并且式(Io)的化合物是式(IL)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，A是环丙基或环丁基(即g是1或2)，t是1，s是1并且X是羟基并且式(IL)的化合物是式(Im)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，g是1并且式(Im)的化合物是式(Im′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，A是C3环烷基(即g是1)，t是1，s是1并且X是-C(＝O)NH2并且式(Io)的化合物是式(In)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中q是0或1。在化合物(In)的一个实施方案中，q是0。
在一个实施方案中，A是C3环烷基(即g是1)，t是1，s是1并且X是-CN并且式(Io)的化合物是式(In′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中q是0或1。在化合物(In)的一个实施方案中，q是0。
在式(Io)和其子式的一个实施方案中，R3的-(CRxRy)-基团中的氢是2H(即氘、D)。在一个实施方案中，基团-CH2-O中的氢是2H(即氘、D)。在一个实施方案中，-(CRxRy)-基团和-CH2-O基团中的氢是2H(即氘、D)。
在一个实施方案中，q是0或1并且Rx和Ry是氢或氘。
在一个实施方案中，A是环丙基(即g是1)，t是1，s是1，X是羟基并且-(CRxRy)-基团和-CH2-O基团中的氢是2H(或D)，并且式(Io)的化合物是式(Io)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，式(Io)的化合物是式(Io′)或(Io″)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，R3是-(CRxRy)q-X并且s是1，t是0并且q是1或2，并且式(Io)的化合物是式(Ip)的化合物：
在一个实施方案中，Rx和Ry是H，并且式(Ip)的化合物是式(Ip′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的饱和杂环基，其中t是1，并且s是1，Y独立地选自-CH2-、O、或SO2，i是0或1，g是1、2、3或4并且i+g是1、2、3或4并且式(Io)的化合物是式(Iq)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，式(Io)的化合物是式(Iq′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在式(Iq′)的化合物的一个实施方案中，q是1并且Rx、Ry以及X是氢。
在式(Iq′)的化合物的一个实施方案中，q是1，Rx和Ry是氢，并且X是羟基。
在式(Iq′)的化合物的一个实施方案中，q是1，Rx和Ry是氢，并且X是氟。
在式(Iq′)的化合物的一个实施方案中，q是0。在式(Iq′)的化合物的一个实施方案中，q是0并且X是氟。
在一个实施方案中，q是0并且X是氟并且式(Iq′)的化合物是式(Iq″)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在(Iq′)的化合物或(Iq″)的化合物的一个实施方案中，g是1，i是1并且Y是O。
在一个实施方案中，g是1，i是1，Y是O，q是0并且X是F并且式(Iq′)的化合物是式(Iq″′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，i是1并且Y是O或SO2，特别是O。在一个实施方案中，式(Iq)的化合物是式(Iq″″)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，s是0，t是1，A是四氢呋喃基，q是0并且X是氢。在一个实施方案中，R3是四氢呋喃基并且s是0。
在一个实施方案中，-(CH2)sR3选自下表(与氧的连接点由虚键或标有“*”的键末端表示)：
在一个实施方案中，-(CH2)sR3选自下表(与氧的连接点由虚键或标有“*”的键末端表示)：
在一个实施方案中，A是环丙基，t是1，s是1，Rx和Ry是氢并且X是-OH。
在一个实施方案中，A是环丙基，t是1，s是1，Rx和Ry是氢并且X是-CN。
在一个实施方案中，R3是氢并且s是1。在一个实施方案中，X是氢并且s、t、以及q是0。
R4和a
a是0、1、2或3。换句话说，异吲哚啉-1-酮的苯基可以具有0个、1个、2个或3个取代基R4。
在一个实施方案中，a是0或1。在另一个实施方案中，a是0。在另一个实施方案中，a是1。
当a是2或3(即异吲哚啉-1-酮的苯基被多于一个R4取代)时，所述取代基R4可以是相同的或不同的(即独立地选自R4的定义)。
在一个实施方案中，a是1并且取代基R4处于异吲哚啉-1-酮的4-位处，并且式(Io)的化合物是式(Ir)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
R4独立地选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代C1-4烷氧基。
在一个实施方案中，R4是卤素。在一个实施方案中，R4是氟或氯。在另一个实施方案中，R4是氟。
在一个实施方案中，a是1，取代基R4处于异吲哚啉-1-酮的4-位处，并且R4是F并且式(Io)的化合物是式(Is)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，a是0，并且式(Io)的化合物是式(It)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，R4是C1-4烷基(例如-CH3)、或卤素(例如F或Cl)并且a是1。
在一个实施方案中，a是0并且R4不存在(即氢)。
在一个实施方案中，a是0或1并且R4是卤素(例如氟)。
R5和m
m是1或2。换句话说，苯基可以具有1个或2个取代基R5。
在一个实施方案中，m是1并且苯基具有一个取代基。
R5可以连接在苯基的邻位(或邻)、间位(或间)或对位(或对)处，其中所述位置是相对于苯基与异吲哚啉-1-酮环的3-位的连接点定义的。
当m是2(即苯基被多于一个R5取代)时，取代基R5可以是相同的或不同的(即独立地选自R5的定义)。
在一个实施方案中，m是1并且取代基R4处于苯基的对位，并且式(Io)的化合物是式(Iu)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
R5独立地选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代C1-4烷氧基。
在一个实施方案中，R5是卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基。在另一个实施方案中，R5是卤素(例如氯)。
在一个实施方案中，R5是卤素(例如Cl或F)、C1-4烷基(例如-CH2CH3)、腈、卤代C1-4烷基(例如-CF3或-CF2CH3)、或卤代C1-4烷氧基(例如-OCF3)，并且m是1或2。
在一个实施方案中，m是1并且R5选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代C1-4烷氧基。
在一个实施方案中，m＝1并且R5是-Cl(例如对Cl)、-F(例如4-F)、-CN(例如对CN)、-CF3(例如对CF3)、-OCF3(例如对OCF3)、CF2CH3(例如对CF2CH3)或-CH2CH3(例如对CH2CH3)，或m＝2并且R5是对F或间F。
在一个实施方案中，m＝1并且R5是-Cl(例如对Cl)。
R6和R7
R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CRxRy)p-NRxCORy、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-O-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-O-C3-8环烷基、以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
或所述R6基团和R7基团连同它们所连接的碳原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子，并且其中所述C3-6环烷基和杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代；
Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
或所述Rx基团和Ry基团连同它们所连接的碳原子或氮原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的饱和杂环基，它可以任选地与具有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合；
或当在碳原子上时，所述Rx基团和Ry基团可以连接在一起以形成＝CH2基团；
Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基，其中如果R7是吡啶，则Rz不是-NH2；
j、e、r以及p独立地选自0、1以及2；并且
k选自1和2。
在一个实施方案中，R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CRxRy)p-NRxCORy、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-O-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-O-C3-8环烷基、以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
在一个实施方案中，R7是环烷基、环烯基或杂环基，它任选地被一个或多个Rz取代，所述Rz选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
在一个实施方案中，R7是环烷基或环烯基，它任选地被一个或多个Rz基团取代，其中Rz是羟基。
R6和R7可以是相同的或不同的。
当R6和R7不同时，式(Io)的化合物可以作为至少两种非对映体存在：
为了避免疑义，通式(Io)和所有子式均涵盖单独的非对映体和所述非对映体的混合物，所述非对映体是作为-CR6R7OH基团处的差向异构体相关的。
在式(Io)的化合物的一个实施方案中，R6和R7是不同的并且所述化合物是非对映体2A或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐。
在式(Io)的化合物的一个实施方案中，R6和R7是不同的并且所述化合物是非对映体2B或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，R6是甲基并且式(Io)的化合物是式(Iv)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，R6是乙基并且式(Io)的化合物是式(Iv′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，R7选自C1-6烷基或卤代C1-6烷基。在一个实施方案中，R7是C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基或环己基)，它任选地被一个或多个Rz基团(例如-OH)取代。
在一个实施方案中，R7选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e)、-(CRxRy)p-NRxCORy、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、以及-CH2-C3-8环烷基，其中所述环烷基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。
在一个实施方案中，R7选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、以及-CH2-C3-8环烷基，其中所述环烷基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。
在一个实施方案中，R7选自具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、以及-CH2-C3-8环烷基，其中所述环烷基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。
在一个实施方案中，R7选自具有3个至7个环成员的杂环基和-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其中所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个或2个)杂原子。
在实施方案中，所述杂环基是饱和的。在一个实施方案中，R7是具有3个至6个环成员的饱和杂环基或-CH2-(具有3个至6个环成员的饱和杂环基)，诸如其中所述杂环基选自氧杂环丁基、烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、氮杂环丁基、硫代吗啉基，如烷基、哌啶基或哌嗪基。
在一个实施方案中，R7选自具有3个至6个环成员的饱和杂环基和-CH2-具有3个至6个环成员的饱和杂环基，其中所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S的一个或多个(例如1个、2个或3个)杂原子。在一个实施方案中，R7选自具有3个至6个环成员的含氮饱和杂环基和-CH2-(具有3个至6个环成员的含氮饱和杂环基)，其中所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中所述杂环基可以任选地含有选自N、O、S的一个或多个(例如1个、2个、或3个)另外的杂原子。
在一个实施方案中，R7是具有3个至7个环成员的含氮饱和杂环基或-CH2-(具有3个至7个环成员的含氮饱和杂环基)，其中所述含氮饱和杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中所述含氮饱和杂环基可以任选地含有选自N、O、S的一个或多个(例如1个、2个、或3个)另外的杂原子。在一个实施方案中，具有3个至7个环成员(如3个至6个环成员)的含氮饱和杂环基选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、氮杂环丁基、硫代吗啉基，如哌啶基或哌嗪基。
在一个实施方案中，R7是具有3个至6个环成员的含氮芳族杂环基或-CH2-(具有3个至6个环成员的含氮芳族杂环基)，其中所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中所述杂环基可以任选地含有选自N、O、S的一个或多个(例如1个、2个、或3个)另外的杂原子。
在另一个实施方案中，R7是具有3个至6个环成员的含氮芳族杂环基，其中所述杂环基可以未被取代或被一个或多个Rz基团取代，所述Rz基团例如选自卤素(例如氟)、C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
在一个实施方案中，R7是具有3个至6个环成员的含氧芳族杂环基或-CH2-(具有3个至6个环成员的含氧芳族杂环基)，其中所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中所述杂环基可以任选地含有选自N、O、S的一个或多个(例如1个、2个、或3个)另外的杂原子。
在另一个实施方案中，R7是具有3个至6个环成员的含氧芳族杂环基，其中所述杂环基可以未被取代或被一个或多个Rz基团取代，例如Rz基团选自卤素(例如氟)、C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
在一个实施方案中，R7选自含有5个或6个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz取代。
在一个实施方案中，R7选自含有5个环成员的芳族杂环基，其任选地被一个或多个Rz取代。在一个实施方案中，R7选自含有5个环成员的芳族含氮(例如二氮杂)杂环基，其任选地被一个或多个Rz取代。在一个实施方案中，R7是吡唑基(例如吡唑-4-基或吡唑-3-基)。
在一个实施方案中，R7选自含有6个环成员的饱和杂环基，其任选地被一个或多个Rz取代。在一个实施方案中，R7选自含有6个环成员的饱和含氧或含氮杂环基，其任选地被一个或多个Rz取代。
在一个实施方案中，R7选自烷基、哌啶基、吡唑基或咪唑基，其任选地被一个或多个Rz取代。在一个实施方案中，R7选自烷基、哌啶基、吡唑基或咪唑基，其任选地被一个或多个Rz取代，其中Rz选自卤代(例如-F)或C1-4烷基(例如甲基)。
在一个实施方案中，R7选自烷基(也被称为四氢吡喃基)或哌啶基，其任选地被一个或多个Rz取代。在一个实施方案中，R7选自烷基或哌啶基，其未被取代或被一个或多个Rz取代，其中Rz选自卤代(例如-F)或C1-4烷基(例如甲基)，特别是卤代(例如-F)。
在一个实施方案中，R7是C3-8环烷基，如C3-6环烷基(例如环丁基或环己基)，其任选地被一个或多个Rz取代，例如其中Rz是羟基。在一个实施方案中，R7是环己基，其任选地被一个或多个羟基取代。在一个实施方案中，R7是环己基，其任选地被一个或多个羟基取代，呈反式立体化学(例如反式-4-羟基环己烷)。
在一个实施方案中，R7选自-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基(例如-CH2-NH-烷基)和-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基(例如-CH2NCH3-(哌啶基))，其任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、-COCH3)取代。
在一个实施方案中，R7是-(CRxRy)p-CONRxRy或-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基。在一个实施方案中，R7是-C(＝O)NH-具有4个至6个环成员的杂环基(例如哌啶基、吡唑基、或氮杂环丁基)。
在一个实施方案中，R7是-(CRxRy)p-CONRxRy。在一个实施方案中，R7是-(CRxRy)p-CONH(C1-4烷基)，特别是-(CO)NHCH3、-(CO)NHCH2CH3或-(CO)NH(CH(CH3)2)。
在一个实施方案中，R7是-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基(例如-C(＝O)NH-哌啶基、-C(＝O)NH-氮杂环丁基或-C(＝O)NH-吡唑基)，其任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、-COCH3)取代。
在一个实施方案中，R7是-C1-6烷基-NRxRy(例如-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e)。在一个实施方案中，R7是-CH2NH2、-CH2NHCH3、或-CH2N(CH3)2。在一个实施方案中，R7是-C1-6烷基-NRxRy，其中Rx是C3-8环烷基。在一个实施方案中，R7是-C1-2烷基-NH-C3-6环烷基(例如-CH2-NH-环丙基)。
在一个实施方案中，R7是-C1-6烷基-NRxRy，其中Rx基团和Ry基团连同它们所连接的氮原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基。在一个实施方案中，Rx和Ry一起形成具有3个至6个环成员的饱和杂环基，例如哌嗪基。
在一个实施方案中，R7是-C1-6烷基-NRxRy，其中Rx基团和Ry基团连同它们所连接的氮原子一起连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的饱和杂环基，其可以任选地与具有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合。在一个实施方案中，R7是-C1-6烷基-NRxRy，其中Rx基团和Ry基团连同它们所连接的氮原子一起连接以形成具有3个至6个环成员的饱和杂环基，其与具有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合。Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基。
在一个实施方案中，Rz独立地选自卤素(例如氟)、C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
在一个实施方案中，Rz独立地选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
在一个实施方案中，R7是C1-6烷基(例如甲基或乙基)、卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)、C2-6烯基(例如C2烯基)、羟基C1-6烷基(例如-CH2OH、-CH2CH2OH)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、或-CH2-NH-环丙基)、-(CRxRy)p-CONRxRy(例如-(CO)NHCH3、-(CO)NHCH2CH3、-(CO)NHCH2CH2NH2或-(CO)NH(CH(CH3)2))、-(CH2)j-O-C1-6烷基(例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3或-CH2OCD3)、-(CRxRy)p-NRxCORy(例如-CH2NHCOCH3)、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy(例如-CH2-O-CH2CON(CH3)2)、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)(例如-CH2-O-CH2CH2OH)、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-6环烷基、具有3个至7个环成员的杂环基(例如烷基)、或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其中所述环烷基或杂环基包含选自N、O、S以及氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子并且可以任选地被一个或多个Rz基团(例如选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3))取代。在一个实施方案中，R6是甲基或乙基并且R7是C1-6烷基(例如甲基)、羟基C1-6烷基、-C1-6烷基-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CRxRy)p-NRxCORy、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、具有3个至7个环成员的杂环基(例如烷基)、或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子并且可以任选地被一个或多个Rz基团取代，所述Rz基团选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
在一个实施方案中，R6选自氢、C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3)、C2-6烯基(例如-CH＝CH2)以及卤代C1-6烷基(例如-CF3)。
在一个实施方案中，R6选自氢或C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)。
在一个实施方案中，R7是C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)、羟基C1-6烷基(例如-CH2OH)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-CH2N(CH3)2)、-(CRxRy)p-CONRxRy(例如-C(＝O)N(CH3)2或-C(＝O)NHCH3或)、-(CH2)j-O-C1-6烷基(例如-CH2OCH3)、C3-8环烷基(例如环丁基或环己基)、具有3个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)：
或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)
其中当部分R7包含杂环基或环烷基时，所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，所述Rz基团选自C1-6烷基(例如甲基)、羟基、卤素(例如氟)、-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)C(CH3)3)、-(CH2)r-CO2H(例如-CH2COOH或CH2CH2COOH)或-(CH2)r-CO2C1-6烷基(例如CH2CH2COOCH3)。
在一个实施方案中，R7是C1-6烷基(例如甲基或乙基)、卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)、C2-6烯基(例如C2烯基)、羟基C1-6烷基(例如-CH2OH、-CH2CH2OH)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、或-CH2-NH-环丙基)、-(CRxRy)p-CONRxRy(例如-(CO)NHCH3、-(CO)NHCH2CH3、-(CO)NHCH2CH2NH2或-(CO)NH(CH(CH3)2))、-(CH2)j-O-C1-6烷基(例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3或-CH2OCD3)、-(CRxRy)p-NRxCORy(例如-CH2NHCOCH3)、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy(例如-CH2-O-CH2CON(CH3)2)、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)(例如-CH2-O-CH2CH2OH)、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-6环烷基、具有3个至7个环成员的杂环基(例如烷基)、或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其中所述环烷基或杂环基包含选自N、O、S以及氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子并且可以任选地被一个或多个Rz基团(例如选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3))取代。在一个实施方案中，R6是甲基或乙基并且R7是C1-6烷基(例如甲基)、羟基C1-6烷基、-C1-6烷基-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CRxRy)p-NRxCORy、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、具有3个至7个环成员的杂环基(例如烷基)、或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子并且可以任选地被一个或多个Rz基团取代，所述Rz基团选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
在一个实施方案中，R6选自氢或C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)。
在一个实施方案中，R7是C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)、羟基C1-6烷基(例如-CH2OH)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-CH2N(CH3)2)、-(CRxRy)p-CONRxRy(例如-C(＝O)N(CH3)2或)、-(CH2)j-O-C1-6烷基(例如-CH2OCH3)、具有3个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)：
或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)
其中当部分R7包含杂环基时，所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，所述Rz基团选自C1-6烷基(例如甲基)。
在式(Io)的一个实施方案中，R7是具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代，例如
(连接点由虚键表示)
在式(Io)的一个实施方案中，R7是具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代，例如
(连接点由虚键表示)
在一个实施方案中，R7是-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代，例如
(连接点由虚键表示)
在一个实施方案中，R7选自：
(连接点由虚键表示)：
在一个实施方案中，R7选自：
(连接点由虚键表示)：
在一个实施方案中，R6是氢或C1-6烷基。在一个实施方案中，R6是C1-6烷基。在一个实施方案中，R6是甲基或乙基。在一个实施方案中，R6是乙基。
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(如甲基或乙基，例如甲基)并且R7选自羟基C1-6烷基和-(CH2)-O-C1-6烷基，在一个实施方案中，R6是甲基并且R7选自甲基、-CH2-OH以及-CH2-OCH3。在一个实施方案中，R6是甲基并且R7是甲基、乙基或丙基。在一个实施方案中，R6是甲基并且R7是甲基。
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基或卤代C1-6烷基(例如甲基、-单氟甲基、三氟甲基或乙基)。
在一个实施方案中，R6是C3-8环烷基，如C3-6环烷基(例如环丙基)。
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(如甲基或乙基，例如乙基)并且R7选自：
(连接点由虚键或标有“*”的键末端表示)：
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(如甲基或乙基，例如乙基)并且R7选自：
(连接点由虚键或标有“*”的键末端表示)：
具体来说，R7是：
(连接点由虚键表示)：
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(如甲基或乙基，例如甲基)并且R7是烷基，并且式(Io)的化合物是式(Iw)的化合物：
在式(Iw)的一个实施方案中，Rz是氢或氟。
在一个实施方案中，R7是咪唑基并且式(Io)的化合物是式(Ix)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，R7是N-甲基哌啶基并且式(Io)的化合物是式(Ix′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，R7是4-氟-1-甲基哌啶-4-基并且式(Io)的化合物是式(Ix″)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，R7是吡唑基，其任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基)取代。在一个实施方案中，R7是N-甲基吡唑-3-基或N-甲基吡唑-4-基。
在一个实施方案中，R7选自甲基、烷基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、以及环己基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基)取代。
在一个实施方案中，R7选自哌啶基，其任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基，特别是甲基和氟)取代。
在一个实施方案中，式(Io)的化合物是式(Ix)的化合物并且R6是C1-4烷基。
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7是具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代。
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7是咪唑基，其任选地被一个或多个Rz基团取代(例如甲基咪唑基)。
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7是哌啶基，其任选地被一个或多个Rz基团取代(例如甲基哌啶基)。
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7是C1-4烷基、羟基C1-4烷基、甲氧基C1-4烷基、具有5个或6个环成员的杂环基或C3-6环烷基，其中所述杂环基或C3-6环烷基任选地被一个或多个Rz(例如甲基、卤素(如氟)、C(＝O)Me、或-OH)取代。
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7是甲基、乙基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、哌啶基、烷基、咪唑基、吡唑基、环丁基、环己基，其任选地被一个或多个Rz(例如甲基、卤素(如氟)、C(＝O)Me、或-OH)取代。
在一个实施方案中，R6和R7这两者是相同的。在一个实施方案中，R6和R7这两者均是甲基，并且式(Io)的化合物是式(Iy)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，基团-CR6R7OH不是-C(CH3)2OH。
在一个实施方案中，R7选自由以下各项组成的组：
(连接点由虚键表示)
在一个实施方案中，R7选自由以下各项组成的组：
(连接点由虚键表示)
在一个实施方案中，Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)k-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基。
在另一个实施方案中，Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基。
在另一个实施方案中，当R7含有饱和杂环基时，则Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基。
子式
在一个实施方案中，式(Io)的化合物是式(II)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、a、m以及s如本文所定义。
在一个实施方案中，R1是氯、腈、甲基或甲氧基。在一个实施方案中，R1是羟基或羟基C1-4烷基(例如羟基)。
在一个实施方案中，R1是O0,1(CRxRy)vCOOH(例如-COOH、-CH2COOH、-OCH2COOH或-C(CH3)2COOH)。
在另一个实施方案中，R1是氯或腈并且式(II)的化合物是式(IIa)或(IIb)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中R2、R3、R4、R5、R7、m以及s如本文所定义。在一个实施方案中，R1是-SO2-Rx。具体来说，Rx是-SO2-C1-4烷基(例如-SO2-CH3)或-SO2-具有5个至6个环成员的杂环基(例如-SO2-吗啉基，通常是-SO2-(1-吗啉基))。在另一个实施方案中，在一个实施方案中，R1是羟基或羟基C1-4烷基(例如-CH2OH或-OH)。
在一个实施方案中，R6是甲基或乙基，并且式(Io)的化合物是式(IIIa)或(IIIb)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、a、m以及s如本文所定义。
在一个实施方案中，a是1并且式(Io)的化合物是式(IVa)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、a、m以及s如本文所定义。
在一个实施方案中，s是0并且式(Io)的化合物是式(IVb)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、a、m以及s如本文所定义。
在一个实施方案中，R4是F并且式(IVa)的化合物是式(V)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R5、R7、m以及s如本文所定义。
在一个实施方案中，m是1并且取代基R4处于苯基的4-位，并且式(Io)的化合物是式(VI)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，R5是氯并且式(VI)的化合物是式(VIa)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(g是1、2或3)并且t是1，并且式(VI)的化合物是式(VII)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(g是1、2或3)并且t是1，并且所述环烷基是被偕二取代的(即基团-(CRxRy)-X和CH2基团(其中s是1)或氧原子(其中s是0)这两者均连接到所述环烷基的同一个原子)，并且式(VII)的化合物是式(VIIa)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，g是1，并且因此所述环烷基是环丙基并且式(VIIa)的化合物是式(VIIb)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，s是1，并且式(VIIb)的化合物是式(VIIc)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，Rx和Ry是氢(包括1H和2H)并且q是1并且式(VIIc)的化合物是(VIId)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，式(VIId)的化合物是(VIId′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，式(VIId)的化合物是(VIId′)的化合物并且X是羟基。
在一个实施方案中，X是羟基，并且式(VIId)的化合物是式(VIIe)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，X是-C(＝O)NH2并且式(VIIe)的化合物是式(VIIe′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中q是0或1，特别是q是0。
在一个实施方案中，X是-CN并且式(VIId)的化合物是式(VIIe″)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中q是0或1，特别是q是0。
在一个实施方案中，R3是甲基，并且式(VI)的化合物是式(VIIf)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在式(VIIa-e′)的一个实施方案中，R6是甲基。在式(VIIa-e′)的一个实施方案中，R6是乙基。
在式(VIIe″)或式(VIIf)的一个实施方案中，R6是甲基。在式(VIIe″)或式(VIIf)的一个实施方案中，R6是乙基。
在式(VIIe″)或式(VIIf)的一个实施方案中，R6是甲基。在式(VIIe″)或式(VIIf)的一个实施方案中，R6是乙基。
在式(VIIa-e′)的化合物的一个实施方案中，R7选自甲基、烷基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、以及环己基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基)取代。
在式(VIIa-e′)的化合物的一个实施方案中，R7选自烷基和甲基。
在式(VIIe″)或式(VIIf)的化合物的一个实施方案中，R7选自甲基、烷基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、以及环己基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基)取代。
在式(VIIe″)或式(VIIf)的化合物的一个实施方案中，R7选自烷基和甲基。
在式(VIIa-f)的化合物的一个实施方案中，R7选自哌啶基，其任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基)取代。
在另一个实施方案中，式(Io)的化合物是式(a)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中R1是氯或腈，当s是1时，则X是羟基或当s是0时，则X是-C(＝O)NH2。
在另一个实施方案中，式(Io)的化合物是式(a′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中R1是氯或腈，当s是1时，则X是羟基或当s是0时，则X是-CN。
在另一个实施方案中，式(Io)的化合物是式(a″)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中R1是氯或腈，当s是1时，则X是羟基或当s是0时，则X是-C(＝O)NH2。
在另一个实施方案中，式(Io)的化合物是式(a′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中R1是氯或腈，当s是1时，则X是羟基或当s是0时，则X是-CN。
在式(a)的化合物的一个实施方案中，R7选自甲基、烷基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、以及环己基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基)取代。
在式(a)的化合物的一个实施方案中，R7是烷基或甲基。
在式(a)的化合物的一个实施方案中，R7是哌啶基，其任选地被C1-6烷基(例如甲基)和/或卤代(例如氟)取代。
在式(a′)、式(a″)或式(a″′)的化合物的一个实施方案中，R7选自甲基、烷基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、以及环己基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基)取代。
在式(a′)、式(a″)或式(a″′)的化合物的一个实施方案中，R7是烷基或甲基。
在式(a′)、式(a″)或式(a″′)的化合物的一个实施方案中，R7是哌啶基，其任选地被C1-6烷基(例如甲基)和/或卤代(例如氟)取代。
在一个实施方案中，A是具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子(t是1；g是1、2、3或4；Z表示N、O、S以及其氧化形式；i是1、2、或3；并且i+g＝2、3、4或5)，并且式(VI)的化合物是式(b)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，Y是O并且i是1并且式(b)的化合物是式(ba)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，s是0，g是2，q是0并且X是氢，并且式(b)的化合物是式(bb)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，s是0，g是1，Y是O并且i是1并且式(b)的化合物是式(bc)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，式(bc)的化合物是其中q是0并且X是氟的化合物。
在另一个实施方案中，式(Io)的化合物是式(c)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中R1是氯或腈，s是1并且X是羟基或s是0并且X是-C(＝O)NH2。
在另一个实施方案中，式(Io)的化合物是式(c′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中R1是氯或腈，s是1并且X是羟基或s是0并且X是-CN。
在另一个实施方案中，式(Io)的化合物是式(c″)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中R1是氯或腈，s是1并且X是羟基或s是0并且X是-C(＝O)NH2。
在另一个实施方案中，式(Io)的化合物是式(c″′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中R1是氯或腈，s是1并且X是羟基或s是0并且X是-CN。
在式(c)的化合物的一个实施方案中，R7选自甲基、烷基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、以及环己基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基)取代。
在式(c)的化合物的一个实施方案中，R7是烷基或甲基。
在式(c)的化合物的一个实施方案中，R7是哌啶基，其任选地被C1-6烷基(例如甲基)和/或卤代(例如氟)取代。
在式(c′)、式(c″)或式(c″′)的化合物的一个实施方案中，R7选自甲基、烷基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、以及环己基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基)取代。
在式(c′)、式(c″)或式(c″′)的化合物的一个实施方案中，R7是烷基或甲基。
在式(c′)、式(c″)或式(c″′)的化合物的一个实施方案中，R7是哌啶基，其任选地被C1-6烷基(例如甲基)和/或卤代(例如氟)取代。
在上述子式的另一个实施方案中，R2选自氢和-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)。
在上述子式的另一个实施方案中，R2选自-(CH(CH3))-CO2H和-(C(CH3)2-CO2H)。
在另一个实施方案中，R2选自-(CH(CH3))-CO2H和-(C(CH3)2-CO2H)(例如或-(C(CH3)2-CO2H)。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含式(Io)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的组合，其中：
R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、以及C2-4炔基；
R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基以及-CH2CO2H；
R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
s和t独立地选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
X选自氢、卤素、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-NRxRy、-NHSO2Rx、-NRxCORy、以及-C(＝O)NRxRy；
R4和R5独立地选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代C1-4烷氧基；
R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、-COOC1-6烷基、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-O-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-O-C3-8环烷基、以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
R9选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、-(CH2)k-O-(羟基C1-6烷基)、羟基C1-6烷氧基、-(CH2)k-CO2C1-6烷基、-(CH2)k-CO2H、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)j-C3-8环烷基以及-(CH2)j-C3-8环烯基；
Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
n、e、r以及j独立地选自0、1以及2；
k和m独立地选自1和2；并且
v和a独立地选自0和1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含式(Io)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的组合，其中：
R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈以及C1-4烷基；
R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基以及-CH2CO2H；
R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
s和t独立地选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
X选自氢、卤素、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-NRxRy、-NHSO2Rx、-NRxCORy、以及-C(＝O)NRxRy；
R4和R5独立地选自卤素、腈以及C1-4烷基；
R6选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、以及C2-6炔基；
R7选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、-COOC1-6烷基、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-O-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-O-C3-8环烷基、以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
R9选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、-(CH2)k-O-(羟基C1-6烷基)、羟基C1-6烷氧基、-(CH2)k-CO2C1-6烷基、-(CH2)k-CO2H、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)j-C3-8环烷基以及-(CH2)j-C3-8环烯基；
Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
n、e、r以及j独立地选自0、1以及2；
k和m独立地选自1和2；并且
v和a独立地选自0和1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含式(Io)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的组合，其中：
R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈以及C1-4烷基；
R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基以及-CH2CO2H；
R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
s和t独立地选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
X选自氢、卤素、-CN以及-OR9；
R4和R5独立地选自卤素、腈以及C1-4烷基；
R6选自氢和C1-6烷基；
R7选自具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、以及-CH2-C3-8环烷基，其中所述环烷基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
R9选自氢和C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢和C1-6烷基；
Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、以及-N(H)e(C1-4烷基)2-e；
n和e独立地选自0、1以及2；
m选自1和2；并且
a选自0和1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含式(Io)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的组合，其中：
R1独立地选自卤素、羟基以及腈；
R2选自氢、C1-4烷基以及-CH2CO2H；
R3是-(A)t-(CRxRy)q-X；
A是具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
s和t独立地选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
X选自氢、卤素或-OR9；
R4和R5独立地选自卤素；
R6选自氢和C1-6烷基；
R7选自具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、以及-CH2-C3-8环烷基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
R9选自氢和C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢和C1-6烷基；
Rz独立地选自卤素、硝基、腈、以及C1-6烷基；
n是1并且m是1；并且
a选自0和1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含式(Io)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的组合，其中：
R1独立地选自卤素、羟基以及腈；
R2选自氢、C1-4烷基以及-CH2CO2H；
R3是-(A)t-(CRxRy)q-X；
A是具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
s和t独立地选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
X选自氢、卤素以及-OR9；
R4和R5独立地选自卤素；
R6选自氢和C1-6烷基；
R7是具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代；
R9选自氢和C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢和C1-6烷基；
Rz独立地选自卤素和C1-6烷基；并且
n是1并且m是1；并且
a是1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含式(Io)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的组合，其中：
R1是卤素(例如C1)、C1-4炔基(例如-C≡CH)、腈、羟基C1-4烷基(例如CH2OH)、-O0,1(CRxRy)vCOOH(例如-COOH、-CH2COOH、-OCH2COOH或-C(CH3)2COOH、-S(O)d-C1-4烷基(例如SCH3、SOCH3、或SO2CH3)、-SO2-(1-吗啉基)或-P(＝O)(Rx)2(例如-P(＝O)(CH3)2)；
n是1或2；
R2是氢、C1-4烷基(例如-CH3)、羟基C1-4烷基(例如CH2OH)或-(CH2)uCOOH(例如-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H或-(CH(CH3))-CO2H)；
部分-(CH2)sR3选自：
(与氧的连接点由虚键或由*所示的键末端表示)：
R4是卤素(例如F)；
a是0或1；
R5是卤素(例如Cl)；
m是1；
R6是氢或C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)；
R7是C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)、羟基C1-6烷基(例如-CH2OH)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-CH2N(CH3)2)、-(CRxRy)p-CONRxRy(例如-C(＝O)N(CH3)2或-C(＝O)NHCH3或)、-(CH2)j-O-C1-6烷基(例如-CH2OCH3)、C3-8环烷基(例如环丁基或环己基)、具有3个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)
或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)
其中当部分R7包含杂环基或环烷基时，所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，所述Rz基团选自C1-6烷基(例如甲基)、羟基、卤素(例如氟)、-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)C(CH3)3)、-(CH2)r-CO2H(例如-CH2COOH或CH2CH2COOH)或-(CH2)r-CO2C1-6烷基(例如CH2CH2COOCH3)。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含式(Io)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的组合，其中：
R1是卤素(例如Cl)、C1-4炔基(例如-C≡CH)、腈、羟基C1-4烷基(例如CH2OH)、-(CH2)vCOOH(例如-COOH)、-S(O)d-C1-4烷基(例如SCH3、SOCH3、或SO2CH3)、-SO2-(1-吗啉基)或-P(＝O)(Rx)2(例如-P(＝O)(CH3)2)；
n是1或2；
R2是氢、C1-4烷基(例如-CH3)、羟基C1-4烷基(例如CH2OH)或-(CH2)uCOOH(例如-CH2COOH)；
部分-(CH2)sR3选自：
(与氧的连接点由虚键或由*所示的键末端表示)：
R4是卤素(例如F)；
a是0或1；
R5是卤素(例如Cl)；
m是1；
R6是氢或C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)；
R7是C1-6烷基(例如-CH3)、羟基C1-6烷基(例如-CH2OH)、-(CH2)j-O-C1-6烷基(例如-CH2OCH3)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-CH2N(CH3)2)、-(CRxRy)p-CONRxRy(例如-C(＝O)N(CH3)2或-C(＝O)NHCH3或)、具有3个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)
或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)
其中当R7包含杂环基时，所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，所述Rz基团选自C1-6烷基(例如甲基)。
在式(Io)的一个实施方案中，R7是具有3个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)
在化学式的一个实施方案中，其中当R7包含杂环基时，所述杂环基可以是具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代，例如
(连接点由虚键表示)
或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代，例如
(连接点由虚键表示)
在化学式的一个实施方案中，其中当R7包含杂环基时，所述杂环基可以是具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代，例如
(连接点由虚键表示)
或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代，例如
(连接点由虚键表示)
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含式(Io)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的组合，其中：
R1是-Cl、-CN、-OH或-OCH3；
n是1；
R2是氢；
R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
s是0或1，并且t是1；
A选自环丙基、氧杂环丁基以及四氢呋喃基；
X选自氢、氟、-CN、-OH以及-C(＝O)NH2；
q是0或1并且Rx和Ry是氢或氘；
a是0或1并且R4是卤素(例如氟)；
R5是卤素(例如Cl)；
m是1；
R6是C1-4烷基(例如甲基或乙基)；
R7是C1-4烷基(例如甲基或乙基)、羟基C1-4烷基(例如羟基甲基或羟基乙基)、甲氧基C1-4烷基(例如甲氧基甲基)、具有5个或6个环成员的杂环基(例如哌啶基、烷基、咪唑基或吡唑基)或C3-6环烷基(例如环丁基或环己基)，其中所述具有5个或6个环成员的杂环基和C3-6环烷基可以任选地被一个或两个Rz基团取代，所述Rz基团独立地选自甲基、卤素(如氟)、-C(＝O)Me、以及-OH。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含式(Io)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的组合，其中：
R1是-Cl、-CN、-OH或-OCH3；
n是1；
R2是氢或-(CH2)u-CO2H，其中u独立地选自0和1；
R3是氢并且s是1或R3是-(A)t-(CRxRy)q-X并且t是1并且q是1；
A选自环丙基；
X是-OH；
Rx和Ry是氢或氘；
a是0或1并且R4是卤素(例如氟)；
R5是卤素(例如Cl)；
m是1；
R6是C1-4烷基(例如甲基或乙基)；
R7是C1-4烷基(例如甲基或乙基)、羟基C1-4烷基(例如羟基甲基或羟基乙基)、甲氧基C1-4烷基(例如甲氧基甲基)、具有5个或6个环成员的杂环基(例如哌啶基、烷基、咪唑基或吡唑基)或C3-6环烷基(例如环丁基或环己基)；
其中所述具有5个或6个环成员的杂环基和C3-6环烷基可以任选地被一个或两个Rz基团取代，所述Rz基团独立地选自甲基、卤素(如氟)、-C(＝O)Me、以及-OH。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含式(Io)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的组合，其中：
R1是卤素(例如Cl)或腈；
n是1；
R2是氢或-(CH2)uCOOH(例如-CH2COOH)；
R3是氢并且s是1或R3是-(A)t-(CRxRy)q-X并且t是1并且q是1；
A选自环丙基；
X是-OH；
Rx和Ry是氢或氘(例如氢)；
R4是卤素(例如F)；
a是0或1；
R5是卤素(例如Cl)；
m是1；
R6是氢或C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)；
R7是C1-4烷基(例如甲基)、羟基C1-4烷基(例如羟基甲基)、甲氧基C1-4烷基(例如甲氧基甲基)、具有5个或6个环成员的杂环基(例如哌啶基、烷基、咪唑基或吡唑基)；
其中所述具有5个或6个环成员的杂环基可以任选地被一个或两个Rz基团取代，所述Rz基团独立地选自C1-4烷基(例如甲基)。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含式(Io)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的组合，其中：
R1是卤素(例如Cl)、腈、O0,1(CRxRy)vCOOH(例如-COOH、-CH2COOH、-OCH2COOH或-C(CH3)2COOH)；
n是1或2；
R2选自氢和-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)。
R3是氢并且s是1；
R4是卤素(例如F)；
R5是卤素(例如Cl)；
m是1；
R6是氢或C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)；
R7是C1-4烷基(例如甲基)、羟基C1-4烷基(例如羟基甲基)、甲氧基C1-4烷基(例如甲氧基甲基)、具有5个或6个环成员的杂环基(例如哌啶基、烷基、咪唑基或吡唑基)；
其中所述具有5个或6个环成员的杂环基可以任选地被一个或两个Rz基团取代，所述Rz基团独立地选自C1-4烷基(例如甲基)。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含式(Io)的化合物的组合，所述化合物是实施例1-137之一或选自实施例1-137或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含式(Io)的化合物的组合，所述化合物是实施例1-97之一或选自实施例1-97或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含式(Io)的化合物的组合，所述化合物选自以下化合物、或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物：
4-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯甲腈；以及
(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(烷-4-基)乙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含式(Io)的化合物的组合，所述化合物选自以下化合物、或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物：
4-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯甲腈；以及
(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(烷-4-基)乙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含式(Io)的化合物的组合，所述化合物是非对映体2B并且选自以下化合物、或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物：
4-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯甲腈；以及
(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(烷-4-基)乙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸。
在一个实施方案中，式(Io)的化合物是2-(5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯基)-2-甲基丙酸、或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含式(Io)的化合物的组合，所述化合物是(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸、或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
为了避免疑义，应当了解的是，一个取代基的每一个一般的和具体的实施方案和实施例可以与如本文所定义的一个或多个，特别是所有其它取代基的每一个一般的和具体的实施方案和实施例组合，并且所有这样的实施方案由本申请所涵盖。
式(Io)的化合物，其中cyc是杂环基团Het
Het
Het是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基、或其N-氧化物。
在一个实施方案中，Het是吡啶基、嘧啶基或哒嗪基、或其N-氧化物。
在一个实施方案中，Het是吡啶基或嘧啶基、或其N-氧化物。在一个实施方案中，Het是吡啶基或嘧啶基。在一个实施方案中，Het是任选取代的嘧啶-2-基。
在一个实施方案中，Het基团的连接点处于Het基团的2-位处并且Het是吡啶-2-基、嘧啶-2-基、或哒嗪-2-基。换句话说，Het环通过Het环中与氮原子相邻的碳原子与分子的其余部分连接。
在一个实施方案中，Het是吡啶基。具体来说，Het可以是吡啶-2-基并且式(Io)的化合物是式(Ia)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐；或吡啶-3-基并且式(Io)的化合物是式(Ib)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，Het是N-氧化吡啶基。具体来说，Het可以是N-氧化吡啶-2-基并且式(Io)的化合物是式(Ia′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，Het是嘧啶基。具体来说，Het可以是嘧啶-2-基并且式(Io)的化合物是式(Ic)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，式(Io)的化合物可以是吡啶-2-基或嘧啶-2-基并且式(Io)的化合物是式(Id)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中L是CR1、CH或N。在式(Ic)的一个实施方案中，L是CH或N。
在一个实施方案中，Het是吡啶-2-基或嘧啶-2-基。
在一个实施方案中，Het选自由以下各项组成的组(虚线表示与和CHR2基团结合的碳原子的连接)：
以及
在一个实施方案中，Het选自由以下各项组成的组(虚线表示与和CHR2基团结合的碳原子的连接)：
以及
R1和n
R1是Het基团上的一个或多个取代基。R1与Het基团的碳原子(而非氮原子)连接。
n是0、1、2或3。换句话说，Het基团可以具有0个、1个、2个或3个取代基R1。
在一个实施方案中，n是1、2或3。在一个实施方案中，n是1或2。在另一个实施方案中，n是1。
当n是2或3(即Het基团被多于一个R1取代)时，取代基R1可以是相同的或不同的(即独立地选自R1的定义)。
R1可以连接到6元Het基团的邻位(或邻)、间位(或间)或对位(或对)处的碳原子，其中所述位置是相对于6元Het基团与基团-CHR2-的连接点定义的。
R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-O0,1-(CRxRy)v-CO2H、-(CRxRy)v-CO2C1-4烷基、-(CRxRy)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-Rx、-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基以及-S(O)d-N(R8)2。
在一个实施方案中，R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-(CRxRy)v-CO2H、-(CRxRy)v-CO2C1-4烷基、-(CRxRy)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-Rx、-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基以及-S(O)d-N(R8)2。
在一个实施方案中，R1与碳原子连接并且独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-(CRxRy)v-CO2C1-4烷基、-(CRxRy)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-Rx、-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基以及-S(O)d-N(R8)2。
在一个实施方案中，R1独立地选自卤素、羟基、腈、C1-4烷基、C2-4炔基、或C1-4烷氧基，例如R1独立地选自氟、氯、羟基、腈、甲基或甲氧基。
在一个实施方案中，R1独立地选自卤素(例如氯)、C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、-O0,1-(CRxRy)v-CO2H(例如-CO2H、-(CH2)-CO2H、-(C(CH3)2)-CO2H、或-O(CH2)-CO2H)或-S(O)d-Rx(例如SO2CH3)。
在-个实施方案中，R1是O0,1-(CRxRy)v-CO2H，特别是-CO2H、-(CH2)-CO2H、-(C(CH3)2)-CO2H、或-O(CH2)-CO2H，如-(C(CH3)2)-CO2H。
在一个实施方案中，R1是氯或腈，特别是氯。
在一个实施方案中，R1是硝基(即对NO2)。
在一个实施方案中，R1是处于邻位或间位的硝基。
在另一个实施方案中，n是1并且R1是氯或腈。
在另一个实施方案中，n是1并且R1是氯。
在另一个实施方案中，n是1并且R1是腈。
在一个实施方案中，R1基团之一或R1基团(其中n＝1)处于对位(即六元环的连接点的对位)。在一个实施方案中，n是1并且R1是对氯或对腈。
在一个实施方案中，n是1并且R1是卤素(例如Cl或F)、腈、C1-4烷氧基(例如-OCH3)或C1-4烷基(例如CH3)。
在一个实施方案中，n是2。在一个实施方案中，当n是2时，Het基团被以下各项取代：(i)邻(-S(O)d-C1-4烷基)或邻(-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基)；以及(ii)卤素(例如Cl或F)、腈、或C1-4烷基，特别是氯、腈或甲基。
在另一个实施方案中，一个或多个R1是-SO2CH3或-SO2-具有6个环成员的杂环基，例如-SO2-(吗啉基)，特别是-SO2-(1-吗啉基)。
在一个实施方案中，R1是邻(-S(O)d-C1-4烷基)或邻(-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基)。
在一个实施方案中，n是2并且R1是(i)-SO2CH3；以及(ii)氯。
在一个实施方案中，n是2并且R1是(i)-SO2CH3；以及(ii)氯、腈或甲基。
在一个实施方案中，Het和R1形成以下基团：
其中具体来说，R1是卤素(例如氯)、腈或C1-4烷基(例如-CH3)并且Rx是C1-4烷基(例如-CH3)。
在一个实施方案中，Het和R1形成以下基团：
其中具体来说，R1是C1-4烷基(例如-CH3)并且Rx是C1-4烷基(例如-CH3)。
在一个实施方案中，当n是2时，Het基团被以下各项取代：(i)邻OH或邻CH2OH；以及(ii)卤素(例如Cl或F)、腈、或C1-4烷基，特别是氯、或腈。在一个实施方案中，当n是2时，Het基团被以下各项取代：(i)羟基；以及(ii)卤素(例如Cl或F)或腈，特别是氯或腈。在一个实施方案中，当n是2时，Het基团被以下各项取代：(i)邻羟基；以及(ii)对Cl或对CN(例如对Cl)。
在一个实施方案中，n是2并且R1是氟(例如处于Het基团的邻位和对位处)。
在一个实施方案中，R1是卤素(例如Cl或F)、C1-4炔基(例如-C≡CH)、腈、-(CH2)vCOOH(例如-COOH)或-SO2C1-4烷基(例如SO2CH3)并且n是1或2。
在一个实施方案中，n是1并且R1是Cl(例如对Cl)、CN(例如对CN)、F(例如对F)、CH3(例如对CH3)、或OCH3(对OCH3)，或n是2并且(i)R1是对F、邻F；或(ii)对CH3、邻OCH3；或(iii)对Cl、邻SO2CH3；或(iv)对Cl、邻OH。
在一个实施方案中，n是1并且R1是Cl(例如对Cl)、CN(例如对CN)、F(例如对F)、CH3(例如对CH3)、或OCH3(对OCH3)。
在一个实施方案中，n是2并且(i)R1是对F、邻F；或(ii)对CH3、邻OCH3；或(iii)对Cl、邻SO2CH3；或(iv)对Cl、邻OH。
在一个实施方案中，n是2并且R1是对Cl和邻OH。
在一个实施方案中，R1是-O0,1(CRxRy)vCOOH(例如-COOH、-CH2COOH、-OCH2COOH或-C(CH3)2COOH)。
在一个实施方案中，n是2并且R1是对Cl和邻O0,1(CRxRy)vCOOH(例如-COOH、-CH2COOH、-OCH2COOH或-O-C(CH3)2COOH)。
在一个实施方案中，n是1并且R1是-Cl、-CN、-OMe、-O0,1(CRxRy)vCOOH(例如-COOH)或C1-4烷基(例如-CH3)(例如对Cl、对CN或对OMe)。在一个实施方案中，n是1并且R1是-Cl或-CN(例如对Cl或对CN)。
在一个实施方案中，n是1并且R1是-Cl、-CN或-OMe(例如对Cl、对CN或对OMe)。在一个实施方案中，n是1并且R1是-Cl或-CN(例如对Cl或对CN)。
在一个实施方案中，R1独立地选自羟基、卤素(例如氯)、腈、C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、以及-O0,1-(CRxRy)v-CO2H(例如-CO2H)。
在一个实施方案中，R1是O0,1-(CRxRy)v-CO2H，特别是-CO2H、-(CH2)-CO2H、-(C(CH3)2)-CO2H、或-O(CH2)-CO2H，如-CO2H。
R2
R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(CRxRy)u-CO2H、-(CRxRy)u-CO2C1-4烷基、以及-(CRxRy)u-CONRxRy。
在一个实施方案中，u选自0、1、或2。在一个实施方案中，u选自0或1。
在一个实施方案中，R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基以及-(CRxRy)u-CO2H。在一个实施方案中，R2选自氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基以及-(CRxRy)u-CO2H。在一个实施方案中，R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。在另一个实施方案中，R2选自氢和-(CH2)u-CO2H(例如-CH2-CO2H)。
在一个实施方案中，R2是氢、C1-4烷基(例如-CH3)、羟基C1-4烷基(例如CH2OH)或-(CH2)uCOOH(例如-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H或-(C(CH3)2-CO2H，如-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、或-(CH(CH3))-CO2H)。
在一个实施方案中，R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。
在一个实施方案中，R2是氢、C1-4烷基(例如-CH3)、羟基C1-4烷基(例如CH2OH)或-(CH2)uCOOH(例如-CH2COOH)。
在一个实施方案中，R2选自氢、-CH3、-CH2OH、以及-CH(OH)CH2OH。
在一个实施方案中，R2选自氢、-CH3、-CH2OH、-CH＝CH2以及-CH(OH)CH2OH。
在一个实施方案中，R2选自氢、-CH3、-CH2OH、以及-CH2CO2H。
在一个实施方案中，R2是氢或C1-4烷基(例如-CH3或-CH2CH3)。
在一个实施方案中，R2选自氢、-CH3以及-CH2CH3。在一个实施方案中，R2选自氢和甲基。
在一个实施方案中，R2选自氢和-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)。
在一个实施方案中，R2是-(RxRy)uCOOH(例如-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H(例如)或-(C(CH3)2-CO2H)。
在一个实施方案中，R2是氢、C1-4烷基(例如-CH3)或-(CH2)uCOOH(例如-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H或-(CH(CH3))-CO2H)。
在一个实施方案中，R2是氢、C1-4烷基(例如-CH3)或-(CH2)uCOOH(例如-CH2COOH)。
在一个实施方案中，R2是-(CRxRy)u-CO2H(例如-CH2-CO2H)。
在另一个实施方案中，R2选自-(CH(CH3))-CO2H和-(C(CH3)2-CO2H)(例如或-(C(CH3)2-CO2H)。
在另一个实施方案中，R2是氢并且式(Io)的化合物是式(Ie)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
当R2不是氢时，式(Io)的化合物可以作为至少两种非对映体存在：
为了避免疑义，通式(Io)和所有子式均涵盖单独的非对映体和所述非对映体的混合物，所述非对映体是作为-CHR2-基团处的差向异构体相关的。在一个实施方案中，式I的化合物是非对映体1A或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，式I的化合物是非对映体1B或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1A并且R2选自：
i.C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)、-(CH2)u-CO2C1-4烷基、以及-(CH2)u-CONRxRy；或
ii.C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。
在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1A并且R2选自：
i.C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(CH2)u-CO2H、-(CH2)u-CO2C1-4烷基、以及-(CH2)u-CONRxRy；或
ii.C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。
在另一个实施方案中，R2选自氢和-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)。
在另一个实施方案中，R2选自氢和-(CH2)u-CO2H(例如-CH2-CO2H)。
在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1A并且R2选自：
iv.-CH3、-CH2OH、-CH＝CH2以及-CH(OH)CH2OH；或
v.C1-4烷基(例如-CH3或-CH2CH3)；或
vi.-CH3和-CH2CH3。
在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1B并且R2选自：
i.C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)、-(CH2)u-CO2C1-4烷基、以及-(CH2)u-CONRxRy；或
ii.C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。
在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1B并且R2选自：
i.C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(CH2)u-CO2H、-(CH2)u-CO2C1-4烷基、以及-(CH2)u-CONRxRy；或
ii.C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。
在另一个实施方案中，R2选自氢和-(CH2)u-CO2H(例如-CH2-CO2H)。
在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1B并且R2选自：
iv.-CH3、-CH2OH、-CH＝CH2以及-CH(OH)CH2OH；或
v.C1-4烷基(例如-CH3或-CH2CH3)；或
vi.-CH3和-CH2CH3。
在另一个实施方案中，R2选自氢和-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)。
在一个实施方案中，R2选自C1-4烷基、羟基C1-4烷基、-(CH2)u-CO2H、-(CH2)u-CO2C1-4烷基、以及-(CH2)w-CONRxRy(特别是-CH2-CO2H)并且所述化合物是非对映体1A。
在一个实施方案中，R2选自C1-4烷基、羟基C1-4烷基、-(CH2)u-CO2H、-(CH2)u-CO2C1-4烷基、以及-(CH2)u-CONRxRy(特别是-CH2-CO2H)并且所述化合物是非对映体1B。
在一个实施方案中，R2是羟基C1-4烷基(例如-CH2OH)并且所述化合物是非对映体1A。
在一个实施方案中，R2是-(CH2)u-CO2H(例如-CH2-CO2H)并且所述化合物是非对映体1A。
在一个实施方案中，R2和它所连接的碳上的氢是2H(即氘)。
R3和s
R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
s选自0和1；
t选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
X选自氢、卤素、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、-S(O)d-Rx、-C(＝O)-C1-4烷基、-S(O)d-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-NRxRy、-NHSO2Rx、-NRxCORy、以及-C(＝O)NRxRy；
R9独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、-(CH2)k-O-(羟基C1-6烷基)、羟基C1-6烷氧基、-(CH2)k-CO2C1-6烷基、-(CH2)k-CO2H、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)j-C3-8环烷基以及-(CH2)j-C3-8环烯基；
Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
或Rx基团和Ry基团连同它们所连接的碳原子或氮原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的饱和杂环基，其可以任选地与具有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合；或可以连接以形成＝CH基团；
j、d、以及e独立地选自0、1以及2；
k选自1和2；并且
v独立地选自0和1。
在一个实施方案中，当t是1时，基团-(CRxRy)q-X和分子的其余部分与基团A中的同一个碳原子连接。在一个实施方案中，当t是1时，基团(CRxRy)q-X和分子的其余部分与基团A中的不同碳原子连接。
在一个实施方案中，R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
s选自0和1；
t选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
X选自氢、卤素、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、-S(O)d-Rx、-C(＝O)-C1-4烷基、-S(O)d-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-NRxRy、-NHSO2Rx、-NRxCORy、以及-C(＝O)NRxRy；
R9独立地选自氢和C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢和C1-6烷基；
d和e独立地选自0、1以及2；
v独立地选自0和1。
在一个实施方案中，R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
s选自0和1；
t选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
X选自氢、卤素、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-NRxRy、-NRxCORy、以及-C(＝O)NRxRy；
R9独立地选自氢和C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢和C1-6烷基；
v独立地选自0和1。
在一个实施方案中，R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
s选自0和1；
t选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
X选自氢、卤素、-CN、-OR9、-NRxCORy、以及-C(＝O)NRxRy；
R9独立地选自氢和C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢和C1-6烷基；
v独立地选自0和1。
在一个实施方案中，R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
s选自0和1；
t选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
X选自氢、卤素(例如氟)、-OR9、-NRxCORy、以及-C(＝O)NRxRy；
R9独立地选自氢和C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢和C1-6烷基；
v独立地选自0和1。
在一个实施方案中，R3是氢并且s是1，即部分-(CH2)sR3是-CH3。
在一个实施方案中，R3是氢并且s是0，即部分-(CH2)sR3是-H。
在一个实施方案中，t是1并且A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个或2个)杂原子。
在一个实施方案中，t是1并且A是C3-6环烷基。在一个实施方案中，A是C3-5环烷基。举例来说，A选自环丙基、环丁基以及环戊基。在一个实施方案中，A是环丙基。在一个实施方案中，A是环丁基。
具体来说，t是1并且A是环丙基。
在一个实施方案中，t是1并且A是具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。
在一个实施方案中，t是1并且A是具有3个至5个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。
在一个实施方案中，t是1并且A是具有3个至5个环成员的不饱和杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式，特别是O的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。
在一个实施方案中，t是1并且A是具有3个至5个环成员的饱和杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式，特别是O的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。
在一个实施方案中，t是1并且A是杂环基，它选自吗啉基、哌啶基(例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基以及哌啶-4-基)、哌啶酮基、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基以及吡咯烷-3-基)、吡咯烷酮基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡喃基(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢噻唑基、四氢呋喃基(例如四氢呋喃-3-基)、四氢噻吩基、二烷基、烷基(例如烷-4-基)、咪唑啉基、咪唑烷酮基、唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉-2-基、吡唑烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、以及N-烷基哌嗪，如N-甲基哌嗪基。
在一个实施方案中，t是1并且A是杂环基，它选自吗啉基、哌啶基(例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基以及哌啶-4-基)、哌啶酮基、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基以及吡咯烷-3-基)、吡咯烷酮基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡喃基(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢噻唑基、四氢呋喃基(例如四氢呋喃-3-基)、二烷基、烷基(例如烷-4-基)、咪唑啉基、咪唑烷酮基、唑啉基、吡唑啉-2-基、吡唑烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、以及N-烷基哌嗪，如N-甲基哌嗪基。
具体来说，t是1并且A是杂环基，它是氧杂环丁基(例如氧杂环丁-3-基)。
具体来说，t是1并且A是杂环基，它是四氢呋喃基(例如四氢呋喃-3-基)。
在一个实施方案中，X是氢，s是0并且q是0，并且R3是具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。具体来说，R3是四氢呋喃基(例如四氢呋喃-3-基)。
在一个实施方案中，s是0并且t是1并且A直接连接到与异吲哚啉酮结合的氧原子。在一个实施方案中，s是1并且环烷基经由亚甲基(即-CH2-)连接到与异吲哚啉酮结合的氧原子。
在一个实施方案中，A是四氢呋喃基并且X是氢。
在一个实施方案中，A选自环丙基、氧杂环丁基以及四氢呋喃基。
在一个实施方案中，A是氧杂环丁基并且X是氟。
在一个实施方案中，q是0。在一个实施方案中，q是1。在一个实施方案中，q是2。
当q不是0时，Rx和Ry选自氢、卤素(例如氟)、羟基以及甲基，例如氢和甲基，特别是氢。
在一个实施方案中，q是1并且至少一个Rx和Ry是氢。在一个实施方案中，q是2并且至少两个Rx和Ry是氢，例如三个Rx和Ry是氢。
在一个实施方案中，-(CRxRy)q-选自-CH2-和-CH2CH2-。
在一个实施方案中，Rx和Ry一起形成具有3个至6个环成员的饱和杂环基。
在一个实施方案中，t是0并且-(CRxRy)q-是-CH2-。在一个实施方案中，t是0，s是0，-(CRxRy)q-是-CH2-并且X是羟基。
在一个实施方案中，X选自-CN、-OH、-O-C1-4烷基、-O-羟基C1-4烷基、-S(O)d-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-NRxRy、-NRxCORy以及-C(＝O)NRxRy。
在一个实施方案中，X选自-CN、-OH、-O-CH2CH2OH、-S(O)d-C1-4烷基以及-C(＝O)NRxRy(例如-C(＝O)NH2或-C(＝O)NH(CH3))。在一个实施方案中，X选自-CN、-OH、-C(＝O)NH2或-C(＝O)NH(CH3)。
在一个实施方案中，X选自氢、卤素、-CN、-OR9、以及-C(＝O)NRxRy。在另一个实施方案中，X选自氢、卤素、-CN、-OH、-OCH3、以及-C(＝O)NH2。在另一个实施方案中，X选自氢、氟、-CN、-OH、以及-C(＝O)NH2。
在一个实施方案中，X选自氢、氟、-CN、-OH以及-C(＝O)NH2。在一个实施方案中，X选自氢、-CN、-OH以及-C(＝O)NH2。在一个实施方案中，X选自-CN、-OH以及-C(＝O)NH2。
在一个实施方案中，X选自-OH和-C(＝O)NH2，例如-OH。
在一个实施方案中，X是-C(＝O)NRxRy(例如-C(＝O)NH2或-C(＝O)NH(CH3))。
在一个实施方案中，Rx和Ry是氢、卤素(例如氟)、羟基以及甲基。在一个实施方案中，Rx和Ry是氢和甲基。在一个实施方案中，Rx和Ry一起形成具有3个至6个环成员的饱和杂环基。
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(即g是1、2或3)并且t是1并且s是0或1，并且式(Io)的化合物是式(If)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(即g是1、2或3)并且t是1并且s是1，并且式(Io)的化合物是式(Ig)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(即g是1、2或3)并且t是1并且s是0，并且式(Io)的化合物是式(Ig′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，式(Io)的化合物是式(Ig′)的化合物并且g是2。
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(即g是1、2或3)并且t是1并且s是1，并且所述环烷基是被偕二取代的(即基团-(CRxRy)q-X和-CH2-O-异吲哚啉酮基这两者均连接到所述环烷基的同一个原子)，并且式(Io)的化合物是式(Ih)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，A是环丙基(即g是1)，t是1并且s是1。因此，环烷基是环丙基并且式(Io)的化合物是式(Ii)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(即g是1、2或3)，t是1，s是1并且X是羟基，并且式(Io)的化合物是式(Ij)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(即g是1、2或3)，t是1，s是1并且X是-C(＝O)NH2并且式(Io)的化合物是式(Ik)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(即g是1、2或3)，t是1，s是1并且X是-CN并且式(Io)的化合物是式(Ik′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在另一个实施方案中，A是C3-6环烷基(即g是1、2或3)，t是1，s是1并且Rx和Ry是氢(包括1H和2H)并且式(Io)的化合物是式(IL)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，A是环丙基或环丁基(即g是1或2)，t是1，s是1并且X是羟基并且式(IL)的化合物是式(Im)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，g是1并且式(Im)的化合物是式(Im′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，A是C3环烷基(即g是1)，t是1，s是1并且X是-C(＝O)NH2并且式(Io)的化合物是式(In)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中q是0或1。在化合物(In)的一个实施方案中，q是0。
在一个实施方案中，A是C3环烷基(即g是1)，t是1，s是1并且X是-CN并且式(Io)的化合物是式(In′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中q是0或1。在化合物(In)的一个实施方案中，q是0。
在式(Io)和其子式的一个实施方案中，R3的-(CRxRy)-基团中的氢是2H(即氘、D)。在一个实施方案中，基团-CH2-O基团中的氢是2H(即氘、D)。在一个实施方案中，-(CRxRy)-基团和-CH2-O基团中的氢是2H(即氘、D)。
在一个实施方案中，q是0或1并且Rx和Ry是氢或氘。
在一个实施方案中，A是环丙基(即g是1)，t是1，s是1，X是羟基并且-(CRxRy)-基团和-CH2-O基团中的氢是2H(或D)，并且式(Io)的化合物是式(Io)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，式(Io)的化合物是式(Io′)或式(Io″)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，R3是-(CRxRy)q-X并且s是1，t是0并且q是1或2，并且式(Io)的化合物是式(Ip)的化合物：
在一个实施方案中，Rx和Ry是H，并且式(Ip)的化合物是式(Ip′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的饱和杂环基，其中t是1，并且s是1，Y独立地选自-CH2-、O、或SO2，i是0或1，g是1、2、3或4并且i+g是1、2、3或4并且式(Io)的化合物是式(Iq)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，式(Io)的化合物是式(Iq′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，(Iq′)的化合物是其中q是1并且Rx、Ry以及X是氢的化合物。
在式(Iq′)的化合物的一个实施方案中，q是1，Rx和Ry是氢，并且X是羟基。
在式(Iq′)的化合物的一个实施方案中，q是1，Rx和Ry是氢，并且X是氟。
在式(Iq′)的化合物的一个实施方案中，q是0。在式(Iq′)的化合物的一个实施方案中，q是0并且X是氟。
在一个实施方案中，q是0并且X是F并且式(Iq′)的化合物是式(Iq″)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在(Iq′)的化合物或(Iq″)的化合物的一个实施方案中，g是1，i是1并且Y是O。
在一个实施方案中，g是1，i是1，Y是O，q是0并且X是F并且式(Iq′)的化合物是式(Iq″′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，i是1并且Y是O或SO2，特别是O。在一个实施方案中，式(Iq)的化合物是式(Iq″″)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，s是0，t是1，A是四氢呋喃基，q是0并且X是氢。在一个实施方案中，R3是四氢呋喃基并且s是0。
在一个实施方案中，-(CH2)sR3选自下表(与氧的连接点由虚键或标有“*”的键末端表示)：
在一个实施方案中，-(CH2)sR3选自下表(与氧的连接点由虚键或标有“*”的键末端表示)：
在一个实施方案中，A是环丙基，t是1，s是1，Rx和Ry是氢并且X是-OH。
在一个实施方案中，A是环丙基，t是1，s是1，Rx和Ry是氢并且X是-CN。
在一个实施方案中，R3是氢并且s是1。在一个实施方案中，X是氢并且s、t、以及q是0。
R4和a
a是0、1、2或3。换句话说，异吲哚啉-1-酮的苯基可以具有0个、1个、2个或3个取代基R4。
在一个实施方案中，a是0或1。在另一个实施方案中，a是0。在另一个实施方案中，a是1。
当a是2或3(即异吲哚啉-1-酮的苯基被多于一个R4取代)时，所述取代基R4可以是相同的或不同的(即独立地选自R4的定义)。
在一个实施方案中，a是1并且取代基R4处于异吲哚啉-1-酮的4-位处，并且式(Io)的化合物是式(Ir)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
R4独立地选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代C1-4烷氧基。
在一个实施方案中，R4是卤素。在一个实施方案中，R4是氟或氯。在另一个实施方案中，R4是氟。
在一个实施方案中，a是1，取代基R4处于异吲哚啉-1-酮的4-位处，并且R4是F并且式(Io)的化合物是式(Is)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，a是0，并且式(Io)的化合物是式(It)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，R4是C1-4烷基(例如-CH3)、或卤素(例如F或Cl)并且a是1。
在一个实施方案中，a是0并且R4不存在(即氢)。
在一个实施方案中，a是0或1并且R4是卤素(例如氟)。
R5和m
m是1或2。换句话说，苯基可以具有1个或2个取代基R5。
在一个实施方案中，m是1并且苯基具有一个取代基。
R5可以连接在苯基的邻位(或邻)、间位(或间)或对位(或对)处，其中所述位置是相对于苯基与异吲哚啉-1-酮环的3-位的连接点定义的。
当m是2(即苯基被多于一个R5取代)时，取代基R5可以是相同的或不同的(即独立地选自R5的定义)。
在一个实施方案中，m是1并且取代基R4处于苯基的对位，并且式(Io)的化合物是式(Iu)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
R5独立地选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代C1-4烷氧基。
在一个实施方案中，R5是卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基。在另一个实施方案中，R5是卤素(例如氯)。
在一个实施方案中，R5是卤素(例如Cl或F)、C1-4烷基(例如-CH2CH3)、腈、卤代C1-4烷基(例如-CF3或-CF2CH3)、或卤代C1-4烷氧基(例如-OCF3)，并且m是1或2。
在一个实施方案中，m是1并且R5选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代C1-4烷氧基。
在一个实施方案中，m＝1并且R5是-Cl(例如对Cl)、-F(例如对F)、-CN(例如对CN)、-CF3(例如对CF3)、-OCF3(例如对OCF3)、CF2CH3(例如对CF2CH3)或-CH2CH3(例如对CH2CH3)，或m＝2并且R5是对F或间F。
R6和R7
R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CRxRy)p-NRxCORy、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-O-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-O-C3-8环烷基、以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
或所述R6基团和R7基团连同它们所连接的碳原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子，并且其中所述C3-6环烷基和杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代；
Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
或所述Rx基团和Ry基团连同它们所连接的碳原子或氮原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的饱和杂环基，其可以任选地与具有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合；
或当在碳原子上时，所述Rx基团和Ry基团可以连接在一起以形成＝CH2基团；
Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基，其中如果R7是吡啶，则Rz不是-NH2；
j、e、r以及p独立地选自0、1以及2；并且
k选自1和2e
在一个实施方案中，R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CRxRy)p-NRxCORy、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-O-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-O-C3-8环烷基、以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。
在一个实施方案中，R7是环烷基、环烯基或杂环基，其任选地被一个或多个Rz取代，所述Rz选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
在一个实施方案中，R7是环烷基或环烯基，它任选地被一个或多个Rz基团取代，其中Rz是羟基。
R6和R7可以是相同的或不同的。
当R6和R7不同时，式(Io)的化合物可以作为至少两种非对映体存在：
为了避免疑义，通式(Io)和所有子式均涵盖单独的非对映体和所述非对映体的混合物，所述非对映体是作为-CR6R7OH基团处的差向异构体相关的。
在式(Io)的化合物的一个实施方案中，R6和R7是不同的并且所述化合物是非对映体2A或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐。
在式(Io)的化合物的一个实施方案中，R6和R7是不同的并且所述化合物是非对映体2B或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，R6是甲基并且式(Io)的化合物是式(Iv)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，R6是乙基并且式(Io)的化合物是式(Iv′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，R7选自C1-6烷基或卤代C1-6烷基。在一个实施方案中，R7是C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基或环己基)，其任选地被一个或多个Rz基团(例如-OH)取代。
在一个实施方案中，R7选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e)、-(CRxRy)p-NRxCORy、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、以及-CH2-C3-8环烷基，其中所述环烷基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。
在一个实施方案中，R7选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、以及-CH2-C3-8环烷基，其中所述环烷基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。
在一个实施方案中，R7选自具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(CH3)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-6环烷基、以及-CH2-C3-6环烷基，其中所述环烷基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。
在一个实施方案中，R7选自具有3个至7个环成员的杂环基和-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其中所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个或2个)杂原子。
在实施方案中，所述杂环基是饱和的。在一个实施方案中，R7是具有3个至6个环成员的饱和杂环基或-CH2-(具有3个至6个环成员的饱和杂环基)，诸如其中所述杂环基选自氧杂环丁基、烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、氮杂环丁基、硫代吗啉基，如烷基、哌啶基或哌嗪基。
在一个实施方案中，R7选自具有3个至6个环成员的饱和杂环基和-CH2-具有3个至6个环成员的饱和杂环基，其中所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S的一个或多个(例如1个、2个或3个)杂原子。在一个实施方案中，R7选自具有3个至6个环成员的含氮饱和杂环基和-CH2-(具有3个至6个环成员的含氮饱和杂环基)，其中所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中所述杂环基可以任选地含有选自N、O、S的一个或多个(例如1个、2个、或3个)另外的杂原子。
在一个实施方案中，R7是具有3个至7个环成员的含氮饱和杂环基或-CH2-(具有3个至7个环成员的含氮饱和杂环基)，其中所述含氮饱和杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中所述含氮饱和杂环基可以任选地含有选自N、O、S的一个或多个(例如1个、2个、或3个)另外的杂原子。在一个实施方案中，具有3个至7个环成员(如3个至6个环成员)的含氮饱和杂环基选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、氮杂环丁基、硫代吗啉基，如哌啶基或哌嗪基。
在一个实施方案中，R7是具有3个至6个环成员的含氮芳族杂环基或-CH2-(具有3个至6个环成员的含氮芳族杂环基)，其中所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中所述杂环基可以任选地含有选自N、O、S的一个或多个(例如1个、2个、或3个)另外的杂原子。
在另一个实施方案中，R7是具有3个至6个环成员的含氮芳族杂环基，其中所述杂环基可以未被取代或被一个或多个Rz基团取代，所述Rz基团例如选自卤素(例如氟)、C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
在一个实施方案中，R7是具有3个至6个环成员的含氧芳族杂环基或-CH2-(具有3个至6个环成员的含氧芳族杂环基)，其中所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中所述杂环基可以任选地含有选自N、O、S的一个或多个(例如1个、2个、或3个)另外的杂原子。
在另一个实施方案中，R7是具有3个至6个环成员的含氧芳族杂环基，其中所述杂环基可以未被取代或被一个或多个Rz基团取代，例如Rz基团选自卤素(例如氟)、C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
在一个实施方案中，R7选自含有5个或6个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz取代。
在一个实施方案中，R7选自含有5个环成员的芳族杂环基，其任选地被一个或多个Rz取代。在一个实施方案中，R7选自含有5个环成员的芳族含氮(例如二氮杂)杂环基，其任选地被一个或多个Rz取代。在一个实施方案中，R7是吡唑基(例如吡唑-4-基或吡唑-3-基)。
在一个实施方案中，R7选自含有6个环成员的饱和杂环基，其任选地被一个或多个Rz取代。在一个实施方案中，R7选自含有6个环成员的饱和含氧或含氮杂环基，其任选地被一个或多个Rz取代。
在一个实施方案中，R7选自烷基、哌啶基、吡唑基或咪唑基，其任选地被一个或多个Rz取代。在一个实施方案中，R7选自烷基、哌啶基、吡唑基或咪唑基，其任选地被一个或多个Rz取代，其中Rz选自卤代(例如-F)或C1-4烷基(例如甲基)。
在一个实施方案中，R7选自烷基(也被称为四氢吡喃基)或哌啶基，其任选地被一个或多个Rz取代。在一个实施方案中，R7选自烷基或哌啶基，其未被取代或被一个或多个Rz取代，其中Rz选自卤代(例如-F)或C1-4烷基(例如甲基)，特别是卤代(例如-F)。
在一个实施方案中，R7是C3-8环烷基，如C3-6环烷基(例如环丁基或环己基)，其任选地被一个或多个Rz取代，例如其中Rz是羟基。在一个实施方案中，R7是环己基，其任选地被一个或多个羟基取代。在一个实施方案中，R7是环己基，其任选地被一个或多个羟基取代，呈反式立体化学(例如反式-4-羟基环己烷)。
在一个实施方案中，R7选自-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基(例如-CH2-NH-烷基)和-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基(例如-CH2NCH3-(哌啶基))，其任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、-COCH3)取代。
在一个实施方案中，R7是-(CRxRy)p-CONRxRy或-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基。在一个实施方案中，R7是-C(＝O)NH-具有4个至6个环成员的杂环基(例如哌啶基、吡唑基、或氮杂环丁基)。
在一个实施方案中，R7是-(CRxRy)p-CONRxRy。在一个实施方案中，R7是-(CRxRy)p-CONH(C1-4烷基)，特别是-(CO)NHCH3、-(CO)NHCH2CH3或-(CO)NH(CH(CH3)2)。
在一个实施方案中，R7是-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基(例如-C(＝O)NH-哌啶基、-C(＝O)NH-氮杂环丁基或-C(＝O)NH-吡唑基)，其任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、-COCH3)取代。
在一个实施方案中，R7是-C1-6烷基-NRxRy(例如-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e)。在一个实施方案中，R7是-CH2NH2、-CH2NHCH3、或-CH2N(CH3)2。在一个实施方案中，R7是-C1-6烷基-NRxRy，其中Rx是C3-8环烷基。在一个实施方案中，R7是-C1-2烷基-NH-C3-6环烷基(例如-CH2-NH-环丙基)。
在一个实施方案中，R7是-C1-6烷基-NRxRy，其中Rx基团和Ry基团连同它们所连接的氮原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基。在一个实施方案中，Rx和Ry一起形成具有3个至6个环成员的饱和杂环基，例如哌嗪基。
在一个实施方案中，R7是-C1-6烷基-NRxRy，其中Rx基团和Ry基团连同它们所连接的氮原子一起连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的饱和杂环基，其可以任选地与具有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合。在一个实施方案中，R7是-C1-6烷基-NRxRy，其中Rx基团和Ry基团连同它们所连接的氮原子一起连接以形成具有3个至6个环成员的饱和杂环基，其与具有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合。Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基。
在一个实施方案中，Rz独立地选自卤素(例如氟)、C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
在一个实施方案中，Rz独立地选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
在一个实施方案中，R7是C1-6烷基(例如甲基或乙基)、卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)、C2-6烯基(例如C2烯基)、羟基C1-6烷基(例如-CH2OH、-CH2CH2OH)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、或-CH2-NH-环丙基)、-(CRxRy)p-CONRxRy(例如-(CO)NHCH3、-(CO)NHCH2CH3、-(CO)NHCH2CH2NH2或-(CO)NH(CH(CH3)2))、-(CH2)j-O-C1-6烷基(例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3或-CH2OCD3)、-(CRxRy)p-NRxCORy(例如-CH2NHCOCH3)、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy(例如-CH2-O-CH2CON(CH3)2)、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)(例如-CH2-O-CH2CH2OH)、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-6环烷基、具有3个至7个环成员的杂环基(例如烷基)、或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其中所述环烷基或杂环基包含选自N、O、S以及氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子并且可以任选地被一个或多个Rz基团(例如选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3))取代。在一个实施方案中，R6是甲基或乙基并且R7是C1-6烷基(例如甲基)、羟基C1-6烷基、-C1-6烷基-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CRxRy)p-NRxCORy、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、具有3个至7个环成员的杂环基(例如烷基)、或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子并且可以任选地被一个或多个Rz基团取代，所述Rz基团选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
在一个实施方案中，R6选自氢、C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3)、C2-6烯基(例如-CH＝CH2)以及卤代C1-6烷基(例如-CF3)。
在一个实施方案中，R6选自氢、C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)、C2-6烯基(例如-CH＝CH2)以及卤代C1-6烷基(例如-CF3)。
在一个实施方案中，R7是C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)、C3-8环烷基(例如环丙基、环丁基或环己基)、C2-6烯基(例如-CH＝CH2)、卤代C1-6烷基(例如-CF3)、羟基C1-6烷基(例如-CH2OH或-CH2CH2OH)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NHCH3、或-CH2NH(环丙基))、-(CRxRy)p-CONRxRy(例如-C(＝O)NHCH3、-(CO)NHCH2CH3、-(CO)NHCH2CH2NH2、-C(＝O)NH(CH(CH3)2))、或-(CH2)j-O-C1-6烷基(例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3或-CH2OCD3)、-(CRxRy)p-NRxCORy(例如-CH2NHC(＝O)CH3)、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy(例如-CH2OCH2C(＝O)N(CH3)2)、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)(例如-CH2OCH2CH2OH)、具有3个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)：
或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)
其中当部分R7包含杂环基时，所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，所述Rz基团选自C1-6烷基(例如甲基)、羟基烷基(例如-CH2CH2OH)、卤素(例如氟)、＝O、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)、-C(＝O)羟基C1-6烷基(例如-C(＝O)CH2OH)、具有3个至6个环成员的杂环基(例如氧杂环丁基或嘧啶基)、以及-S(O)d-C1-4烷基，其中d选自0、1以及2(例如-SO2-CH3)。
在一个实施方案中，R7是C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)、C3-8环烷基(例如环丙基、环丁基或环己基)、C2-6烯基(例如-CH＝CH2)、卤代C1-6烷基(例如-CF3)、羟基C1-6烷基(例如-CH2OH或-CH2CH2OH)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NHCH3、或-CH2NH(环丙基))、-(CRxRy)p-CONRxRy(例如-C(＝O)NHCH3、-(CO)NHCH2CH3、-(CO)NHCH2CH2NH2、-C(＝O)NH(CH(CH3)2))、或-(CH2)j-O-C1-6烷基(例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3或-CH2OCD3)、-(CRxRy)p-NRxCORy(例如-CH2NHC(＝O)CH3)、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy(例如-CH2OCH2C(＝O)N(CH3)2)、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)(例如-CH2OCH2CH2OH)、具有3个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)：
或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)
其中当部分R7包含杂环基时，所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，所述Rz基团选自C1-6烷基(例如甲基)、卤素(例如氟)、＝O、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)、-C(＝O)羟基C1-6烷基(例如-C(＝O)CH2OH)、具有3个至6个环成员的杂环基(例如嘧啶基)、以及-S(O)d-C1-4烷基，其中d选自0、1以及2(例如-SO2-CH3)。
在式(Io)的一个实施方案中，R7是具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代，例如
(连接点由虚键表示)
在式(Io)的一个实施方案中，R7是具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代，例如
(连接点由虚键表示)
在一个实施方案中，R7是-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代，例如
(连接点由虚键表示)
在一个实施方案中，R7选自：
(连接点由虚键表示)：
在一个实施方案中，R7选自：
(连接点由虚键表示)：
在一个实施方案中，R7选自：
(连接点由虚键表示)：
在一个实施方案中，R7选自：
(连接点由虚键表示)：
在一个实施方案中，R6是氢或C1-6烷基(如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，例如-CH3或-CH2CH3)。在一个实施方案中，R6是C1-6烷基。在一个实施方案中，R6是甲基或乙基。在一个实施方案中，R6是乙基。
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(如甲基或乙基，例如甲基)并且R7选自羟基C1-6烷基和-(CH2)-O-C1-6烷基。在一个实施方案中，R6是甲基并且R7选自甲基、-CH2-OH以及-CH2-OCH3。在一个实施方案中，R6是甲基并且R7是甲基、乙基或丙基。在一个实施方案中，R6是甲基并且R7是甲基。
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基或卤代C1-6烷基(例如甲基、单氟甲基、三氟甲基或乙基)。
在一个实施方案中，R6是C3-8环烷基，如C3-6环烷基(例如环丙基)。
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7选自：
(连接点由虚键或标有“*”的键末端表示)：
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7选自：
(连接点由虚键或标有“*”的键末端表示)：
具体来说，R7是：
(连接点由虚键表示)：
具体来说，R7是：
(连接点由虚键表示)：
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如甲基)并且R7是烷基，并且式(Io)的化合物是式(Iw)的化合物：
在式(Iw)的一个实施方案中，Rz是氢或氟。
在一个实施方案中，R7是咪唑基并且式(Io)的化合物是式(Ix)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，R7是N-甲基哌啶基并且式(Io)的化合物是式(Ix′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，R7是4-氟-1-甲基哌啶-4-基并且式(Io)的化合物是式(Ix″)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，R7是吡唑基，其任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基)取代。在一个实施方案中，R7是N-甲基吡唑-3-基或N-甲基吡唑-4-基。
在一个实施方案中，R7选自甲基、烷基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、以及环己基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基)取代。
在一个实施方案中，R7选自哌啶基，其任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基，特别是甲基和氟)取代。
在一个实施方案中，式(Io)的化合物是式(Ix)的化合物并且R6是C1-4烷基。
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7是具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代。
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7是咪唑基，其任选地被一个或多个Rz基团取代(例如甲基咪唑基)。
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7是哌啶基，其任选地被一个或多个Rz基团取代(例如甲基哌啶基)。
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7是C1-4烷基、羟基C1-4烷基、甲氧基C1-4烷基、具有5个或6个环成员的杂环基或C3-6环烷基，其中所述杂环基或C3-6环烷基任选地被一个或多个Rz(例如甲基、卤素(如氟)、C(＝O)Me、或-OH)取代。
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7是甲基、乙基、羟甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、哌啶基、烷基、咪唑基、吡唑基、环丁基、环己基，其任选地被一个或多个Rz(例如甲基、卤素(如氟)、C(＝O)Me、或-OH)取代。
在一个实施方案中，R6和R7这两者是相同的。在一个实施方案中，R6和R7这两者均是甲基，并且式(Io)的化合物是式(Iy)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，基团-CR6R7OH不是-C(CH3)2OH。
在一个实施方案中，R7选自由以下各项组成的组：
(连接点由虚键或由“*”所示的键末端表示)：
在一个实施方案中，Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)k-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基。
在另一个实施方案中，Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基。
在另一个实施方案中，当R7含有饱和杂环基时，则Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基。
子式
在一个实施方案中，式(Io)的化合物是式(II)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中L是CR1、CH或N并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、a、m以及s如本文所定义。在一个实施方案中，L是CH。在一个实施方案中，L是N。在一个实施方案中，L是CR1，如C-OH或C-羟基C1-4烷基(例如C-OH或C-CH2OH)。
在一个实施方案中，R1是氯、腈、甲基或甲氧基。在一个实施方案中，R1是羟基或羟基C1-4烷基(例如羟基)。
在一个实施方案中，R1是O0,1(CRxRy)vCOOH(例如-COOH、-CH2COOH、-OCH2COOH或-C(CH3)2COOH)。
在另一个实施方案中，R1是氯或腈并且式(II)的化合物是式(IIa)或(IIb)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、m以及s如本文所定义。
在一个实施方案中，R6是甲基或乙基，并且式(II)的化合物是式(IIIa)或(IIIb)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、m以及s如本文所定义。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、a、m以及s如本文所定义。
在一个实施方案中，a是1并且式(II)的化合物是式(IVa)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、m以及s如本文所定义。
在一个实施方案中，s是0并且式(II)的化合物是式(IVb)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、m以及s如本文所定义。
在一个实施方案中，R4是F并且式(Io)的化合物是式(V)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R5、R7、m以及s如本文所定义。
在一个实施方案中，m是1并且取代基R4处于苯基的4-位，并且式(II)的化合物是式(VI)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，R5是氯并且式(VI)的化合物是式(VIa)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(g是1、2或3)并且t是1，并且式(VI)的化合物是式(VII)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(g是1、2或3)并且t是1，并且所述环烷基是被偕二取代的(即基团-(CRxRy)-X和CH2基团(其中s是1)或氧原子(其中s是0)这两者均连接到所述环烷基的同一个原子)，并且式(VII)的化合物是式(VIIa)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，g是1，并且因此所述环烷基是环丙基并且式(VIIa)的化合物是式(VIIb)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，s是1，并且式(VIIb)的化合物是式(VIIc)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，Rx和Ry是氢(包括1H和2H)并且q是1并且式(VIIc)的化合物是(VIId)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，式(VIId)的化合物是(VIId′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，式(VIId)的化合物是(VIId′)的化合物并且X是羟基。
在一个实施方案中，X是羟基，并且式(VIId)的化合物是式(VIIe)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，X是-C(＝O)NH2并且式(VIIe)的化合物是式(VIIe′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中q是0或1，特别是q是0。
在一个实施方案中，X是-CN并且式(VIId)的化合物是式(VIIe″)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中q是0或1，特别是q是0。
在一个实施方案中，R3是甲基，并且式(VI)的化合物是式(VIIf)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在式(VIIa-e′)的一个实施方案中，R6是甲基。在式(VIIa-e′)的一个实施方案中，R6是乙基。
在式(VIIe″)或(VIIf)的一个实施方案中，R6是甲基。在式(VIIe″)或(VIIf)的一个实施方案中，R6是乙基。
在式(VIIe″)或(VIIf)的一个实施方案中，R6是甲基。在式(VIIe″)或(VIIf)的一个实施方案中，R6是乙基。
在式(VIIa-e′)的化合物的一个实施方案中，R7选自甲基、烷基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、以及环己基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基)取代。
在式(VIIa-e′)的化合物的一个实施方案中，R7选自烷基和甲基。
在式(VIIe″)或式(VIIf)的化合物的一个实施方案中，R7选自甲基、烷基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、以及环己基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基)取代。
在式(VIIe″)或式(VIIf)的化合物的一个实施方案中，R7选自烷基和甲基。
在式(VIIa-f)的化合物的一个实施方案中，R7选自哌啶基，其任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基)取代。
在另一个实施方案中，式(Io)的化合物是式(a)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中R1是氯或腈，当s是1时，X是羟基，或当s是0时，X是-C(＝O)NH2。
在另一个实施方案中，式(Io)的化合物是式(a′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中R1是氯或腈，当s是1时，X是羟基或当s是0时，X是-CN。
在式(a)的化合物的一个实施方案中，R7选自甲基、烷基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、以及环己基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基)取代。
在式(a)的化合物的一个实施方案中，R7是烷基或甲基。
在式(a)的化合物的一个实施方案中，R7是哌啶基，其任选地被C1-6烷基(例如甲基)和/或卤代(例如氟)取代。
在式(a′)的化合物的一个实施方案中，R7选自甲基、烷基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、以及环己基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基)取代。
在式(a′)的化合物的一个实施方案中，R7是烷基或甲基。
在式(a′)的化合物的一个实施方案中，R7是哌啶基，其任选地被C1-6烷基(例如甲基)和/或卤代(例如氟)取代。
在一个实施方案中，A是具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子(t是1；g是1、2、3或4；Z表示N、O、S以及其氧化形式；i是1、2、或3；并且i+g＝2、3、4或5)，并且式(VI)的化合物是式(b)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，Y是O并且i是1并且式(b)的化合物是式(ba)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，s是0，g是2，q是0并且X是氢，并且式(b)的化合物是式(bb)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，s是0，g是1，Y是O并且i是1并且式(b)的化合物是式(bc)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在式(bc)的化合物的一个实施方案中，其中q是0并且X是氟。
在另一个实施方案中，式(Io)的化合物是式(c)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中R1是氯或腈，s是1并且X是羟基或s是0并且X是-C(＝O)NH2。
在另一个实施方案中，式(Io)的化合物是式(c′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中R1是氯或腈，s是1并且X是羟基或s是0并且X是-CN。
在式(c)的化合物的一个实施方案中，R7选自甲基、烷基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、以及环己基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基)取代。
在式(c)的化合物的一个实施方案中，R7是烷基或甲基。
在式(c)的化合物的一个实施方案中，R7是哌啶基，其任选地被C1-6烷基(例如甲基)和/或卤代(例如氟)取代。
在式(c′)的化合物的一个实施方案中，R7选自甲基、烷基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、以及环己基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基)取代。
在式(c′)的化合物的一个实施方案中，R7是烷基或甲基。
在式(c′)的化合物的一个实施方案中，R7是哌啶基，其任选地被C1-6烷基(例如甲基)和/或卤代(例如氟)取代。
在一个实施方案中，式(Io)的化合物是式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)、(IVb)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIId′)、(VIIe)、(VIIe′)、(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)或(c)的化合物并且L是CH。在一个实施方案中，式(Io)的化合物是式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)、(IVb)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIId′)、(VIIe)、(VIIe′)、(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)或(c)的化合物并且L是N。
在一个实施方案中，式(Io)的化合物是式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)、(IVb)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIId′)、(VIIe)、(VIIe′)、(VIIe″)、(VIIf)、(a)、(a′)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)或(c′)的化合物并且L是CH。在一个实施方案中，式(Io)的化合物是式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)、(IVb)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIId′)、(VIIe)、(VIIe′)、(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)或(c)的化合物并且L是N。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含式(Io)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的组合，其中：
Het是吡啶基、嘧啶基、或哒嗪基、或其N-氧化物；
R1与碳原子连接并且独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、以及C2-4炔基；
R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基以及-CH2CO2H；
R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
s和t独立地选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
X选自氢、卤素、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-NRxRy、-NHSO2Rx、-NRxCORy、以及-C(＝O)NRxRy；
R4和R5独立地选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代C1-4烷氧基；
R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、-COOC1-6烷基、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-O-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-O-C3-8环烷基、以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
R9选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、-(CH2)k-O-(羟基C1-6烷基)、羟基C1-6烷氧基、-(CH2)k-CO2C1-6烷基、-(CH2)k-CO2H、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)j-C3-8环烷基以及-(CH2)j-C3-8环烯基；
Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
n、e、r以及j独立地选自0、1以及2；
k和m独立地选自1和2；并且
v和a独立地选自0和1。
在一个实施方案中，本发明提供包含式(Io)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的组合，其中：
Het是吡啶基或嘧啶基；
R1与碳原子连接并且独立地选自羟基、卤素、硝基、腈以及C1-4烷基；
R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基以及-CH2CO2H；
R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
s和t独立地选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是0，并且(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个或3个)杂原子；
X选自氢、卤素、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-NRxRy、-NHSO2Rx、-NRxCORy以及-C(＝O)NRxRy；
R4和R5独立地选自卤素、腈以及C1-4烷基；
R6选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基；
R7选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、-COOC1-6烷基、具有3个至7个环成员的杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2-杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2-O-杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2-NH-杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2-N(C1-6烷基)-杂环基、具有3个至7个环成员的-C(＝O)NH-杂环基、C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-O-C3-8环烷基以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个或3个)杂原子；
R9选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、-(CH2)k-O-(羟基C1-6烷基)、羟基C1-6烷氧基、-(CH2)k-CO2C1-6烷基、-(CH2)k-CO2H、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)j-C3-8环烷基以及-(CH2)j-C3-8环烯基；
Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、具有3个至6个环成员的-C(＝O)杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
n、e、r以及j独立地选自0、1以及2；
k和m独立地选自1和2；并且
v和a独立地选自0和1。
在一个实施方案中，本发明提供包含式(Io)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的组合，其中：
Het是吡啶基或嘧啶基
R1与碳原子连接并且独立地选自羟基、卤素、硝基、腈以及C1-4烷基；
R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基以及-CH2CO2H；
R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
s和t独立地选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是0，并且(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是具有3个至6个环成员的杂环基，其中杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个或3个)杂原子；
X选自氢、卤素、-CN和-OR9；
R4和R5独立地选自卤素、腈以及C1-4烷基；
R6选自氢和C1-6烷基；
R7选自具有3个至7个环成员的杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2-杂环基、C3-8环烷基以及-CH2-C3-8环烷基，其中所述环烷基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个或3个)杂原子；
R9选自氢和C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢和C1-6烷基；
Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基以及-N(H)e(C1-4烷基)2-e；
n和e独立地选自0、1以及2；
m选自1和2；并且
a选自0和1。
在一个实施方案中，本发明提供包含式(Io)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的组合，其中：
Het是吡啶基或嘧啶基
R1与碳原子连接并且独立地选自卤素、羟基以及腈；
R2选自氢、C1-4烷基以及-CH2CO2H；
R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
A是具有3个至6个环成员的杂环基，其中杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个或3个)杂原子；
s和t独立地选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是0，并且(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
X选自氢、卤素或-OR9；
R4和R5独立地选自卤素；
R6选自氢和C1-6烷基；
R7选自具有3个至7个环成员的杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2-杂环基、C3-8环烷基以及-CH2-C3-8环烷基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个或3个)杂原子；
R9选自氢和C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢和C1-6烷基；
Rz独立地选自卤素、硝基、腈以及C1-6烷基；
n是1并且m是1；并且
a选自0和1。
在一个实施方案中，本发明提供包含式(Io)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的组合，其中：
Het是吡啶基或嘧啶基
R1与碳原子连接并且独立地选自卤素、羟基以及腈；
R2选自氢、C1-4烷基以及-CH2CO2H；
R3是-(A)t-(CRxRy)q-X；
A是具有3个至6个环成员的杂环基，其中杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个或3个)杂原子；
s和t独立地选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中(i)s、t以及q中的至少一个不是0，并且(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
X选自氢、卤素以及-OR9；
R4和R5独立地选自卤素；
R6选自氢和C1-6烷基；
R7是任选地被一个或多个Rz基团取代的具有3个至7个环成员的杂环基；
R9选自氢和C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢和C1-6烷基；
Rz独立地选自卤素和C1-6烷基；
n是1并且m是1，并且
a是1。
在一个实施方案中，本发明提供包含式(Io)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的组合，其中：
Het是吡啶基或嘧啶基
R1与碳原子连接并且独立地选自卤素、羟基以及腈；
R2选自氢、C1-4烷基以及-CH2CO2H；
R3是氢并且s是1；
其中(i)s、t以及q中的至少一个不是0，并且(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
R4和R5独立地选自卤素；
R6选自氢和C1-6烷基；
R7是任选地被一个或多个Rz基团取代的具有3个至7个环成员的杂环基；
R9选自氢和C1-6烷基；
Rz独立地选自卤素和C1-6烷基；
n是1并且m是1，并且
a是1。
在一个实施方案中，本发明提供包含式(Io)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的组合，其中：
Het是吡啶基、嘧啶基或哒嗪基或其N-氧化物；
R1是卤素(例如Cl)、腈、羟基、C1-4烷氧基(例如-OCH3)、C1-4烷基(例如CH3)或-S(O)d-C1-4烷基；
n是1或2；
R2选自氢、C1-4烷基(例如-CH3)、羟基C1-4烷基(例如-CH2OH或-CH(OH)CH2OH)、-CH2CO2H以及C2-6烯基(例如-CH＝CH2)；
部分-(CH2)sR3选自：
(与氧的连接点由虚键表示或键端由*指示)：
R4是C1-4烷基(例如-CH3)或卤素(例如F或Cl)；
a是0或1；
R5是卤素(例如Cl或F)、C1-4烷基(例如-CH2CH3)、腈、卤代C1-4烷基(例如-CF3或-CF2CH3)或卤代C1-4烷氧基(例如-OCF3)；
m是1或2；
R6是氢、C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)、C2-6烯基(例如-CH＝CH2)以及卤代C1-6烷基(例如-CF3或-CH2F)；
R7是C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)、C3-8环烷基(例如环丙基、环丁基或环己基)、C2-6烯基(例如-CH＝CH2)、卤代C1-6烷基(例如-CF3)、羟基C1-6烷基(例如-CH2OH或-CH2CH2OH)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NHCH3或-CH2NH(环丙基))、-(CRxRy)p-CONRxRy(例如-C(＝O)NHCH3、-(CO)NHCH2CH3、-(CO)NHCH2CH2NH2、-C(＝O)NH(CH(CH3)2))或-(CH2)j-O-C1-6烷基(例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3或-CH2OCD3)、-(CRxRy)p-NRxCORy(例如-CH2NHC(＝O)CH3)、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy(例如-CH2OCH2C(＝O)N(CH3)2)、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)(例如-CH2OCH2CH2OH)、例如以下的具有3个至7个环成员的杂环基
(连接点由虚键表示)：
或例如以下的具有3个至7个环成员的-CH2-杂环基
(连接点由虚键表示)
其中当部分R7包含杂环基时，杂环基可以任选地被选自以下的一个或多个Rz基团取代：C1-6烷基(例如甲基)、羟烷基(例如-CH2CH2OH)、卤素(例如氟)、＝O、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)、-C(＝O)羟基C1-6烷基(例如-C(＝O)CH2OH)、具有3个至6个环成员的杂环基(例如氧杂环丁烷基或嘧啶基)以及-S(O)d-C1-4烷基，其中d选自0、1以及2(例如-SO2-CH3)。
在式(Io)的一个实施方案中，R7是具有3个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)
在式(Io)的一个实施方案中，R7是任选地被一个或多个Rz基团取代的具有3个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)
或任选地被一个或多个Rz基团取代的具有3个至7个环成员的-CH2-杂环基，例如
(连接点由虚键表示)
在一个实施方案中，本发明提供包含式(Io)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的组合，其中：
Het是吡啶基、嘧啶基或哒嗪基或其N-氧化物；
R1是卤素(例如Cl)、腈、羟基、C1-4烷氧基(例如-OCH3)、C1-4烷基(例如CH3)或-S(O)d-C1-4烷基；
n是1或2；
R2选自氢、C1-4烷基(例如-CH3)、羟基C1-4烷基(例如-CH2OH或-CH(OH)CH2OH)、-CH2CO2H以及C2-6烯基(例如-CH＝CH2)；
部分-(CH2)sR3选自：
(与氧的连接点由虚键表示或键端由*指示)：
R4是C1-4烷基(例如-CH3)或卤素(例如F或Cl)；
a是0或1；
R5是卤素(例如Cl或F)、C1-4烷基(例如-CH2CH3)、腈、卤代C1-4烷基(例如-CF3或-CF2CH3)或卤代C1-4烷氧基(例如-OCF3)；
m是1或2；
R6是氢、C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)、C2-6烯基(例如-CH＝CH2)以及卤代C1-6烷基(例如-CF3或-CH2F)；
R7是C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)、C3-8环烷基(例如环丙基、环丁基或环己基)、C2-6烯基(例如-CH＝CH2)、卤代C1-6烷基(例如-CF3)、羟基C1-6烷基(例如-CH2OH或-CH2CH2OH)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NHCH3或-CH2NH(环丙基))、-(CRxRy)p-CONRxRy(例如-C(＝O)NHCH3、-(CO)NHCH2CH3、-(CO)NHCH2CH2NH2、-C(＝O)NH(CH(CH3)2))或-(CH2)j-O-C1-6烷基(例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3或-CH2OCD3)、-(CRxRy)p-NRxCORy(例如-CH2NHC(＝O)CH3)、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy(例如-CH2OCH2C(＝O)N(CH3)2)、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)(例如-CH2OCH2CH2OH)、例如以下的具有3个至7个环成员的杂环基
(连接点由虚键表示)：
或例如以下的具有3个至7个环成员的-CH2-杂环基
(连接点由虚键表示)
其中当R7包含杂环基时，杂环基可以任选地被选自以下的一个或多个Rz基团取代：C1-6烷基(例如甲基)、卤素(例如氟)、＝O、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)、-C(＝O)羟基C1-6烷基(例如-C(＝O)CH2OH)、具有3个至6个环成员的杂环基(例如嘧啶基)以及-S(O)d-C1-4烷基，其中d选自0、1以及2(例如-SO2-CH3)。
在式(Io)的一个实施方案中，R7是具有3个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)
在式(Io)的一个实施方案中，R7是任选地被一个或多个Rz基团取代的具有3个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)
或任选地被一个或多个Rz基团取代的具有3个至7个环成员的-CH2-杂环基，例如
(连接点由虚键表示)
在一个实施方案中，本发明提供包含式(Io)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的组合，其中：
Het是吡啶-2-基或嘧啶-2-基；
R1是-Cl、-CN、-OH或-OMe；
n是1；
R2是氢；
R3是-(A)t-(CRxRy)q-X；
s是0或1；
t是1；
A选自环丙基、氧杂环丁烷基和四氢呋喃基；
X选自氢、氟、-CN、-OH以及-C(＝O)NH2；
q是0或1并且Rx和Ry是氢或氘；
a是0或1并且R4是卤素(例如氟)；
R5是卤素(例如Cl)；
m是1；
R6是C1-4烷基(例如甲基或乙基)；
R7是C1-4烷基(例如甲基或乙基)、羟基C1-4烷基(例如羟甲基或羟乙基)、甲氧基C1-4烷基(例如甲氧基甲基)、具有5个或6个环成员的杂环基(例如哌啶基、氧杂环己烷基、咪唑基或吡唑基)或C3-6环烷基(例如环丁基或环己基)，其中所述具有5个或6个环成员的杂环基和C3-6环烷基可以任选地被独立地选自甲基、卤素(诸如氟)、-C(＝O)Me以及-OH的一个或两个Rz基团取代。
在一个实施方案中，本发明提供包含式(Io)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的组合，其中：
Het是吡啶-2-基或嘧啶-2-基；
R1是-Cl、-CN、-OH或-OMe；
n是1；
R2是氢；
R3是氢并且s是1；
a是0或1并且R4是卤素(例如氟)；
R5是卤素(例如Cl)；
m是1；
R6是C1-4烷基(例如甲基或乙基)；
R7是C1-4烷基(例如甲基或乙基)、羟基C1-4烷基(例如羟甲基或羟乙基)、甲氧基C1-4烷基(例如甲氧基甲基)、具有5个或6个环成员的杂环基(例如哌啶基、氧杂环己烷基、咪唑基或吡唑基)或C3-6环烷基(例如环丁基或环己基)，其中所述具有5个或6个环成员的杂环基和C3-6环烷基可以任选地被独立地选自甲基、卤素(诸如氟)、-C(＝O)Me以及-OH的一个或两个Rz基团取代。
在一个实施方案中，本发明提供作为实施例1-580中的一个或选自实施例1-580的式(Io)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供作为实施例1-460中的一个或选自实施例1-460的式(Io)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供作为实施例1-459中的一个或选自实施例1-459的式(Io)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供选自以下化合物的式(Io)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物：
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-{1-羟基-1-[反式-4-羟基环己基]乙基}-3-{[1-(羟基甲基)环丙基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈；
(3R)-2-[(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-(2-羟基乙氧基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-(4-氟氧杂环己-4-基)-1-羟基丙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(3-氟氧杂环丁-3-基)甲氧基]-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；以及
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)丙基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮。
在一个实施方案中，本发明提供包含作为非对映异构体2A并且选自以下化合物的式(Io)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物的组合。
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-{1-羟基-1-[反式-4-羟基环己基]乙基}-3-{[1-(羟基甲基)环丙基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈；
(3R)-2-[(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-(2-羟基乙氧基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-(4-氟氧杂环己-4-基)-1-羟基丙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(3-氟氧杂环丁-3-基)甲氧基]-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；以及
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)丙基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮。
在一个实施方案中，本发明提供包含作为非对映异构体2B并且选自以下化合物的式(Io)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物的组合：
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-{1-羟基-1-[反式-4-羟基环己基]乙基}-3-{[1-(羟基甲基)环丙基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈；
(3R)-2-[(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-(2-羟基乙氧基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-(4-氟氧杂环己-4-基)-1-羟基丙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(3-氟氧杂环丁-3-基)甲氧基]-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；以及
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)丙基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮。
在一个实施方案中，本发明提供包含选自以下化合物的式(Io)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物的组合：
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[2-羟基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-甲氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-[顺式-3-羟基环丁氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；以及
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-[(2R)-2-羟基丙氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮。
在一个实施方案中，本发明提供包含式(Io)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物的组合，所述式(Io)的化合物是1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟丙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈。
在一个实施方案中，本发明提供包含式(Io)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物的组合，所述式(Io)的化合物是(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟丙基]-3-甲氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮。
在一个实施方案中，本发明提供包含式(Io)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物的组合，所述式(Io)的化合物是非对映异构体2A并且是1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟丙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈。
在一个实施方案中，本发明提供包含式(Io)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物的组合，所述式(Io)的化合物是非对映异构体2A并且是(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟丙基]-3-甲氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮。
在一个实施方案中，本发明提供包含式(Io)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物的组合，所述式(Io)的化合物是非对映异构体2B并且是1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟丙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈。
在一个实施方案中，本发明提供包含式(Io)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物的组合，所述式(Io)的化合物是非对映异构体2B并且是(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟丙基]-3-甲氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮。
在一个实施方案中，式(Io)的化合物是(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[(1S)-1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟丙基]-3-甲氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮，或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式(Io)的化合物是(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[(1R)-1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟丙基]-3-甲氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮，或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式(Io)的化合物是1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[(1S)-1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟丙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈，或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式(Io)的化合物是1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[(1R)-1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟丙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈，或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
为免生疑问，应理解一个取代基的每一个一般和具体实施方案和实施例可以与一个或多个(确切地说所有)如本文所定义的其它取代基的每一个一般和具体实施方案和实施例组合，并且此申请案涵盖所有所述实施方案。
SGI-110
组合包括作为SGI-110的化合物：
SGI-110是2′-脱氧-5-氮杂胞苷酰基-(3′→5′)-2′-脱氧-鸟苷或瓜德希他滨。
确切地说，SGI-110以钠盐形式存在。或者，SGI-110以自由化合物形式存在，即不是药学上可接受的盐。
特定组合
确切地说，本发明提供包含以下的组合：(i)(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(氧杂环己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物；和(ii)SGI-110或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
盐、溶剂化物、互变异构体、异构体、N-氧化物、酯、前药以及同位素
提到本文中的任何化合物时，还包括其离子形式、盐、溶剂化物、异构体(除非说明，否则包括几何异构体和立体化学异构体)、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素以及保护形式，例如，如下文所述的那样；特别是其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂化物；并且更特别是其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂化物。在一个实施方案中，提到化合物时，还包括其盐或互变异构体或溶剂化物。
盐
化合物可以盐的形式存在，例如酸加成盐，或在某些情况下，有机碱和无机碱的盐，如羧酸盐、磺酸盐以及磷酸盐。所有这样的盐均在本发明的范围内，并且提到式(Io)的化合物时，包括所述化合物的盐形式。
本发明的盐可以通过常规的化学方法从含有碱性部分或酸性部分的母体化合物来合成，所述方法诸如《药用盐：特性、选择、以及使用(Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)》，P.Heinrich Stahl(编著)，Camille G.Wermuth(编著)，ISBN：3-90639-026-8，精装本，388页，2002年8月中所述的方法。一般来说，这样的盐可以通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中、或在这两者的混合物中反应来制备；一般来说，使用非水介质，如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈。
酸加成盐(单盐或二盐)可以与多种无机酸和有机酸来形成。酸加成盐的实例包括与选自以下各项的酸形成的单盐或二盐：乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、葡萄糖醛酸(例如D-葡萄糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢卤酸(例如氢溴酸、盐酸、氢碘酸)、羟乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、顺丁烯二酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、丙酮酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸、以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂。
一组特定的盐由以下盐组成，所述盐由以下各项形成：乙酸、盐酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、丁二酸、顺丁烯二酸、苹果酸、羟乙磺酸、反丁烯二酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸(甲磺酸盐)、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡萄糖醛酸以及乳糖酸。一种特定的盐是盐酸盐。
在一个实施方案中，式(Io)的化合物是三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)盐。
如果所述化合物是阴离子的或具有可以是阴离子的官能团(例如-COOH可以是-COO-并且-OH可以是-O-)，则可以与有机碱或无机碱形成盐，从而产生合适的阳离子。合适的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子，如Li+、Na+以及K+；碱土金属阳离子，如Ca2+和Mg2+；以及其它阳离子，如Al3+或Zn+。合适的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即NH4 +)和取代的铵离子(例如NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。一些合适的取代的铵离子的实例是衍生自以下各项的那些：甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苯甲胺、苯基苯甲胺、胆碱、葡甲胺、和氨丁三醇、以及氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。常见的季铵离子的实例是N(CH3)4 +。
在一个实施方案中，SGI-110是钠盐。
在所述化合物含有胺官能团的情况下，这些可以例如根据本领域技术人员公知的方法通过与烷基化剂反应以形成季铵盐。这样的季铵化合物在式(Io)的范围内。
所述化合物可以作为单盐或二盐存在，这取决于形成盐的酸的pKa。
所述化合物的盐形式通常是药学上可接受的盐，并且药学上可接受的盐的实例论述于Berge等，1977，“药学上可接受的盐(Pharmaceutically Acceptable Salts)”，J.Pharm.Sci.，第66卷，第1-19页中。然而，不是药学上可接受的盐也可以作为中间形式被制备，然后可以将所述中间形式转化成药学上可接受的盐。例如在本发明的化合物的纯化或分离中可能有用的这样的非药学上可接受的盐形式也形成本发明的一部分。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含溶液(例如水溶液)，所述溶液含有大于10mg/ml，通常大于15mg/ml并且通常大于20mg/ml的浓度的呈盐形式的如本文所述的化合物。
N-氧化物
含有胺官能团的化合物还可以形成N-氧化物。在本文提到含有胺官能团的化合物时，还包括N-氧化物。
在化合物含有几个胺官能团的情况下，一个、或多于一个氮原子可以被氧化以形成N-氧化物。N-氧化物的具体实例是含氮杂环基的叔胺或氮原子的N-氧化物。
N-氧化物可以通过用诸如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)的氧化剂处理相应的胺来形成，参见例如《高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)》，Jerry March，第4版，Wiley Interscience，第页。更具体来说，N-氧化物可以通过L.W.Deady(Syn.Comm.1977，7，509-514)的程序来制备，其中使胺化合物与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)例如在诸如二氯甲烷的惰性溶剂中反应。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物是N-氧化物，例如来自R6基团或R7基团上的氮原子，例如吡啶N-氧化物。
几何异构体和互变异构体
所述化合物可以许多不同的几何异构体和互变异构体形式存在，并且提到式(Io)的化合物时，包括所有这样的形式。为了避免疑义，在化合物可以几种几何异构体或互变异构体形式之一存在并且只有一种被具体描述或示出的情况下，所有其它形式仍由本发明所涵盖。
举例来说，某些杂芳环可以两种互变异构体形式，如下文所示的A和B存在。为了简单起见，化学式可以说明一种形式，但是所述化学式应当被认为涵盖这两种互变异构体形式。
互变异构体形式的其它实例包括例如酮形式、烯醇形式、以及烯醇化物形式，如例如以下互变异构体对中那样：酮/烯醇(下文所示)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨醇、脒/烯二胺、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、以及硝基/酸式硝基。
立体异构体
除非另外提到或说明，否则化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构体形式的混合物。
式(Io)的化合物
立构中心以常用的方式，使用‘切割’楔形线或‘实心’楔形线示出。例如
在化合物被描述为两种非对映体/差向异构体的混合物的情况下，立构中心的构型没有被指定并且由直线表示。
除非上下文另有要求，否则在化合物含有一个或多个手性中心并且可以两种或更多种光学异构体的形式存在的情况下，提到化合物时，包括其所有光学异构体形式(例如对映体、差向异构体以及非对映体)，作为单独的光学异构体、或两种或更多种光学异构体的混合物(例如外消旋混合物或成比例消旋(scalemic)混合物)。
光学异构体可以通过它们的旋光性来表征和鉴定(即作为+型异构体和-型异构体、或d型异构体和l型异构体)或它们可以根据它们的绝对立体化学，使用由Cahn、Ingold以及Prelog开发的“R和S”命名法来表征，参见《高等有机化学(Advanced OrganicChemistry)》，Jerry March，第4版，纽约的约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons，NewYork)，1992，第109-114页，并且还参见Cahn，Ingold以及Prelog，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1966，5，385-415。
光学异构体可以通过许多技术来分离，所述技术包括手性色谱法(于手性载体上进行的色谱法)，并且这些技术是本领域技术人员公知的。
作为手性色谱法的替代方案，光学异构体可以通过以下步骤来分离：与手性酸形成非对映体盐，所述手性酸诸如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二甲苯甲酰基-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-苹果酸、以及(-)-樟脑磺酸；通过优先结晶分离所述非对映体；然后将所述盐解离以得到游离碱的单独的对映体。
此外，对映体分离可以通过使对映体纯的手性辅剂共价连接到化合物上，然后使用诸如色谱法的常规方法进行非对映体分离来实现。然后在这之后切割上述共价键以产生适当的对映体纯的产物。
在化合物作为两种或更多种光学异构体形式存在的情况下，一对对映体中的一种对映体相对于另一种对映体可以表现出优势，例如生物活性方面的优势。因此，在某些情况下，可能期望仅使用一对对映体中的一种或仅使用多种非对映体中的一种作为治疗剂。
因此，本发明提供了含有具有一个或多个手性中心的本发明的化合物的组合物，其中所述式(Io)的化合物的至少55％(例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)是作为单一光学异构体(例如对映体或非对映体)存在的。在一个一般的实施方案中，式(Io)的化合物的总量的99％或更多(例如基本上全部)可以作为单一光学异构体(例如对映体或非对映体)存在。
包含双键的化合物在所述双键处可以具有E型(异侧)或Z型(同侧)立体化学。二价环状或(部分)饱和基团上的取代基可以具有顺式构型或反式构型。在本文中使用时术语顺式和反式是根据《化学文摘(Chemical Abstracts)》命名法(J.Org.Chem.1970，35(9)，2849-2867)，并且指的是环部分上取代基的位置。
特别关注的是立体化学纯的那些化合物。当化合物例如被指定为R型时，这意指所述化合物基本上不含S型异构体。如果化合物例如被指定为E型，那么这意指所述化合物基本上不含Z型异构体。术语顺式、反式、R型、S型、E型以及Z型是本领域技术人员公知的。
SGI-110
化合物SGI-110(2′-脱氧-5-氮杂胞苷酰基-(3′→5′)-2′-脱氧-鸟苷或瓜德希他滨)是单一立体异构体，其中其手性以标准方式描绘于本文中：
同位素变化
本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，即化合物，其中一个或多个原子被具有相同的原子序，但是原子质量或质量数不同于在自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子置换。
适于包括在化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，如2H(D)和3H(T)；碳的同位素，如11C、13C以及14C；氯的同位素，如36Cl；氟的同位素，如18F；碘的同位素，如123I、125I以及131I；氮的同位素，如13N和15N；氧的同位素，如15O、17O以及18O；磷的同位素，如32P；以及硫的同位素，如35S。
某些同位素标记的化合物，例如包含放射性同位素的那些可用于药物和/或底物组织分布研究中。所述化合物还可以具有有价值的诊断特性，这是因为它们可以用于检测或鉴定标记的化合物与其它分子、肽、蛋白质、酶或受体之间的复合物的形成。所述检测或鉴定方法可以使用用标记剂标记的化合物，所述标记剂诸如放射性同位素、酶、荧光物质、发光物质(例如鲁米诺、鲁米诺衍生物、荧光素、水母发光蛋白以及荧光素酶)等。放射性同位素氚，即3H(T)，以及碳14，即14C鉴于它们易于掺入和现成的检测手段而特别可用于实现该目的。
用更重的同位素，如氘，即2H(D)取代可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或剂量要求降低，并且因此可以用于一些情况。
具体来说，在本申请中每一次提到氢时，应当被理解成涵盖1H和2H，无论氢被明确定义还是氢隐含地存在以满足相关原子(特别是碳)的化合价。
用正电子发射同位素，如11C、18F、15O以及13N取代在用于检查靶标占用的正电子发射断层扫描(PET)研究中可以是有用的。
同位素标记的化合物一般可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例和制备中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替先前使用的未标记的试剂来制备。
酯
带有羧酸基或羟基的化合物的酯，如羧酸酯、酰氧基酯以及磷酸酯也涵盖。酯的实例是含有基团-C(＝O)OR的化合物，其中R是酯取代基，例如C1-7烷基、C3-12杂环基、或C5-12芳基，通常是C1-6烷基。酯基的具体实例包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3、以及-C(＝O)OPh。酰氧基(反向酯基)的实例由-OC(＝O)R表示，其中R是酰氧基取代基，例如C1-6烷基、C3-12杂环基、或C5-12芳基，通常是C1-6烷基。酰氧基的具体实例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph、以及-OC(＝O)CH2Ph。磷酸酯的实例是衍生自磷酸的那些。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物包括带有羧酸基或羟基的化合物的酯。在本发明的另一个实施方案中，所述化合物在它们的范围内不包括带有羧酸基或羟基的化合物的酯。
溶剂化物和结晶形式
所述化合物还涵盖了所述化合物的任何多晶型物、以及溶剂化物，如水合物、醇化物等。
所述化合物可以例如与水(即水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂化物。如本文所用的术语“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键键合。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如在一个或多个溶剂分子被并入到结晶固体的晶格中时。术语“溶剂化物”意在涵盖溶液相溶剂化物和可分离的溶剂化物这两者。合适的溶剂化物的非限制性实例包括本发明的化合物与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺等的组合。本发明的化合物在它们在溶液中时可以发挥它们的生物学作用。
溶剂化物是药物化学中公知的。它们对于制备物质的工艺(例如关于它们的纯化)、所述物质的储存(例如它的稳定性)以及处理所述物质的容易性可能是重要的并且通常形成而作为化学合成的分离或纯化阶段的一部分。本领域技术人员可以借助于标准的和长期使用的技术来确定水合物或其它溶剂化物是否已经通过用于制备给定化合物的分离条件或纯化条件形成。这样的技术的实例包括热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、X射线结晶学(例如单晶X射线结晶学或X射线粉末衍射)以及固态NMR(SS-NMR，也被称为魔角旋转NMR或MAS-NMR)。这样的技术与NMR、IR、HPLC以及MS一样是熟练化学家的标准分析工具包的一部分。
或者，本领域技术人员可以使用包括特定的溶剂化物所需的量的溶剂的结晶条件有意地形成溶剂化物。之后，可以使用本文所述的标准方法来确定溶剂化物是否已经形成。
此外，本发明的化合物可以具有一种或多种多晶型物或无定形结晶形式并且因而意图被包括在本发明的范围中。
络合物
所述化合物在它们的范围内还包括所述化合物的络合物(例如与诸如环糊精的化合物形成的包合络合物或包合物、或与金属形成的络合物)。包合络合物、包合物以及金属络合物可以借助于本领域技术人员公知的方法形成。
前药
所述化合物还涵盖了化合物的任何前药。“前药”意指例如在体内转化成生物活性化合物的任何化合物。
举例来说，一些前药是活性化合物的酯(例如生理学上可接受的代谢不稳定的酯)。在代谢期间，酯基(-C(＝O)OR)被切割以产生活性药物。这样的酯可以通过在适当的情况下预先保护母体化合物中存在的任何其它反应性基团的情况下例如将母体化合物中的羧酸基(-C(＝O)OH)中的任一个酯化，继而如果需要的话，进行脱保护来形成。
这样的代谢不稳定的酯的实例包括式-C(＝O)OR的那些，其中R是：
C1-7烷基(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu)；
C1-7氨基烷基(例如氨基乙基；2-(N，N-二乙氨基)乙基；2-(4-(吗啉-1-基))乙基)；以及酰氧基-C1-7烷基(例如酰氧基甲基；酰氧基乙基；特戊酰氧基甲基；乙酰氧基甲基；1-乙酰氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基；1-(苯甲酰氧基)乙基；异丙氧基-羰基氧基甲基；1-异丙氧基-羰基氧基乙基；环己基-羰基氧基甲基；1-环己基-羰基氧基乙基；环己基氧基-羰基氧基甲基；1-环己基氧基-羰基氧基乙基；(4-烷基氧基)羰基氧基甲基；1-(4-烷基氧基)羰基氧基乙基；(4-烷基)羰基氧基甲基；以及1-(4-四氢吡喃基)羰基氧基乙基)。
此外，一些前药被酶促活化以产生活性化合物或在进一步化学反应时产生活性化合物的化合物(例如，如在抗原导向酶前药治疗(ADEPT)、基因导向酶前药治疗(GDEPT)、以及配体导向酶前药治疗(LIDEPT)等中)。举例来说，前药可以是糖衍生物或其它糖苷缀合物，或可以是氨基酸酯衍生物。在一个实施方案中，式(Io)在它的范围内不包括式(Io)的化合物的前药。
用于制备本发明的化合物的方法
式(Io)的化合物
在该部分中，除非上下文另有说明，否则如在本申请的所有其它部分中那样，除非上下文另有说明，否则提到式Io时，还包括其如本文所定义的所有其它子式以及实施例。
式(Io)的化合物可以根据本领域技术人员公知的合成方法来制备。
所需的中间体是可商购获得的、文献中已知的、通过与文献中的那些方法类似的方法制备的或者通过与以下实施例实验程序中所述的那些方法类似的方法制备的。其它化合物可以通过使用本领域公知的方法使基团进行官能团相互转化来制备。
用于制备、分离以及纯化其中cyc是苯基的化合物的一般方法可以在国际专利申请案编号PCT/GB2016/053042中找到，所述专利申请案在2017年06月04日作为WO 2017/055860公开。
用于制备、分离以及纯化其中cyc是Het的化合物的一般方法可以在国际专利申请案编号PCT/GB2016/053041中找到，所述专利申请案在2017年06月04日作为WO 2017/055859公开。
SGI-110
SGI-110钠盐是如US7700567(其内容由此以引用的方式并入)中所描述通过偶合受保护的2′-脱氧鸟苷(其中R1＝氨基甲酸酯保护基)与氨基磷酸酯建构嵌段来制备：
生物作用
式(Io)的化合物、其子组和实施例已经被证实抑制p53与MDM2的相互作用。这样的抑制引起细胞增殖停滞和细胞凋亡，这在预防或治疗疾病状态或病况中可能是有用的。
已经证实所述化合物是MDM2-p53复合物的形成的良好抑制剂。式(Io)的拮抗剂化合物能够结合MDM2并且对MDM2表现出效能。已经使用本文所述的测定方案和本领域已知的其它方法确定了所述化合物对MDM2/p53的功效。更具体来说，式(Io)的化合物和其子组对MDM2/p53具有亲和力。
本发明的某些化合物是具有小于0.1μM，特别是小于0.01μM或0.001μM的IC50值的那些。
MDM2/p53功能已经牵涉到许多疾病，这是因为它在多个过程，例如血管重塑和抗血管生成过程以及代谢途径的调节、以及肿瘤发生中起作用。由于所述化合物对MDM2的亲和力，因此预期所述化合物可以被证实可用于治疗或预防多种疾病或病况，包括自身免疫病况；糖尿病；慢性炎症性疾病，例如狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫介导的肾小球肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、炎症性肠病、自身免疫性糖尿病、湿疹、超敏反应、哮喘、COPD、鼻炎、以及上呼吸道疾病；过度角化病，如常染色体隐性先天性鱼鳞病(ARCI)；肾脏疾病，包括肾小球病症、慢性肾病(CKD)、肾炎、足细胞丢失、肾小球硬化症、蛋白尿、以及进行性肾病；心血管疾病，例如心脏肥大、再狭窄、心律失常、动脉粥样硬化；缺血性损伤相关的心肌梗塞、血管损伤、中风以及再灌注损伤；血管增生性疾病；眼部疾病，如年龄相关的黄斑变性，特别是年龄相关的黄斑变性的湿性形式；缺血性增生性视网膜病变，如早产儿视网膜病变(ROP)和糖尿病性视网膜病变；以及血管瘤。
SGI-110是诱导全局和基因特异性DNA低甲基化的DNA低甲基化剂(HMA)。
因此，可以设想组合将适用于药品或疗法。举例来说，预期本发明的组合适用于治疗下文所论述的疾病和病况以及上文“背景技术”部分中所描述的疾病和病况。
因此，举例来说，可以设想组合可以适用于减轻或减少癌症发生。
组合可以适用于治疗成人群体。组合可以适用于治疗小儿群体。
可以被治疗(或抑制)的癌症(和它们的良性对应物)的实例包括但不限于上皮来源的肿瘤(各种类型的腺瘤和癌瘤，包括腺癌、鳞状癌、移行细胞癌以及其它癌瘤)，如膀胱癌和泌尿道癌、乳腺癌、胃肠道癌(包括食管癌、胃(stomach/gastric)癌、小肠癌、结肠癌、肠癌、结肠直肠癌、直肠癌以及***癌)、肝癌(肝细胞癌)、胆囊癌和胆道系统癌、外分泌胰腺癌、肾癌(例如肾细胞癌)、肺癌(例如腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、细支气管肺泡癌以及间皮瘤)、头颈部癌(例如舌癌、颊腔癌、喉癌、咽癌、鼻咽癌、扁桃体癌、唾液腺癌、鼻腔癌以及副鼻窦癌)、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、***癌、外阴癌、***癌、睾丸癌、***、子宫肌层癌、子宫内膜癌、甲状腺癌(例如甲状腺滤泡癌)、脑癌、肾上腺癌、***癌、皮肤癌以及附件癌(例如黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、角化棘皮瘤、发育不良痣)；血液系统恶性肿瘤(即白血病、淋巴瘤)和恶化前血液系统病症以及交界性恶性病症，包括血液系统恶性肿瘤和淋巴系的相关病况(例如急性淋巴细胞性白血病[ALL]、慢性淋巴细胞性白血病[CLL]、B细胞淋巴瘤，如弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL]、滤泡性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt′s lymphoma)、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和白血病、自然杀伤[NK]细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞白血病、意义未明的单克隆丙种球蛋白病、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤、以及移植后淋巴增生性病症)、以及血液系统恶性肿瘤和髓系相关病况(例如急性骨髓性白血病[AML]、慢性骨髓性白血病[CML]、慢性骨髓单核细胞性白血病[CMML]、嗜酸性粒细胞增多综合征、骨髓增生性病症，如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化、骨髓增生性综合征、骨髓增生异常综合征、以及早幼粒细胞性白血病)；间充质来源的肿瘤，例如软组织、骨或软骨的肉瘤，如骨肉瘤、纤维肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤、卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)、尤文氏肉瘤(Ewing′ssarcoma)、滑膜肉瘤、上皮样肉瘤、胃肠道间质瘤、良性和恶性组织细胞瘤、以及隆突性皮肤纤维肉瘤；中枢或外周神经系统的肿瘤(例如星形细胞瘤(例如神经胶质瘤)、神经瘤和成胶质细胞瘤、脑膜瘤、室管膜瘤、松果体瘤以及神经鞘瘤)；内分泌肿瘤(例如垂体肿瘤、肾上腺肿瘤、胰岛细胞肿瘤、甲状旁腺肿瘤、类癌肿瘤以及甲状腺髓样癌)；眼和附件肿瘤(例如成视网膜细胞瘤)；生殖细胞和滋养细胞肿瘤(例如畸胎瘤、***瘤、无性细胞瘤、***以及绒毛膜癌)；以及儿科和胚胎肿瘤(例如成神经管细胞瘤、成神经细胞瘤、肾母细胞瘤(Wilms tumour)、以及原始神经外胚层肿瘤)；或使患者易患恶性肿瘤的先天性或其它综合征(例如着色性干皮病)。
细胞的生长是严密控制的功能。癌症是异常细胞生长的病况，在细胞以不受控制的方式复制(数目增加)、不受控制地生长(变得更大)和/或经历减少的由细胞凋亡(程序性细胞死亡)、坏死、或失巢凋亡所引起的细胞死亡时发生。在一个实施方案中，异常的细胞生长选自不受控制的细胞增殖、过度的细胞生长或减少的程序性细胞死亡。具体来说，异常细胞生长的病况或疾病是癌症。
因此，在一个实施方案中，在用于治疗包括异常的细胞生长(即不受控制的和/或快速的细胞生长)的疾病或病况的本发明的药物组合物、用途或方法中，所述包括异常的细胞生长的疾病或病况是癌症。
许多疾病的特征在于持续的和失调的血管生成。慢性增殖性疾病常常伴有显著的血管生成，这可以导致或维持炎症和/或增殖状态，或这会经由血管的侵入性增殖而造成组织破坏。已经发现肿瘤生长和转移具有血管生成依赖性。本发明的化合物因此在预防和破坏肿瘤血管生成的引发中可能是有用的。
血管生成一般用于描述新的或替代血管的产生、或血管新生。它是在胚胎中建立血管系统的必要的和生理的正常过程。血管生成在大部分正常的成人组织中一般不会发生，例外是***、月经以及伤口愈合的部位。然而，许多疾病的特征在于持续的和失调的血管生成。举例来说，在关节炎中，新的毛细血管侵入关节并且破坏软骨。在糖尿病中(以及在许多不同的眼部疾病中)，新的血管侵入黄斑或视网膜或其它眼部结构，并且可能引起失明。动脉粥样硬化的过程已经与血管生成有关。已经发现肿瘤生长和转移具有血管生成依赖性。所述组合可能有益于治疗诸如癌症和转移、眼部疾病、关节炎以及血管瘤的疾病。
因此，所述组合在治疗转移和转移性癌症中可能是有用的。转移或转移性疾病是疾病从一个器官或部分扩散到另一个不相邻的器官或部分。可以通过本发明的化合物治疗的癌症包括原发肿瘤(即起始部位处的癌细胞)、局部侵袭(在局部区域中穿透和浸润周围正常组织的癌细胞)、以及转移性(或继发性)肿瘤，即已经由经由血流(血行扩散)或经由***或穿过体腔(种植性)循环到体内的其它部位和组织的恶性细胞形成的肿瘤。具体来说，本发明的化合物在治疗转移和转移性癌症中可能是有用的。
在一个实施方案中，所述血液系统恶性肿瘤是白血病。在另一个实施方案中，所述血液系统恶性肿瘤是淋巴瘤。在一个实施方案中，所述癌症是AML。在另一个实施方案中，所述癌症是CLL。
在一个实施方案中，所述组合用于预防或治疗白血病，如急性或慢性白血病，特别是急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、或慢性骨髓性白血病(CML)。在一个实施方案中，本发明的化合物用于预防或治疗淋巴瘤，如急性或慢性淋巴瘤，特别是伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。
在一个实施方案中，所述组合用于预防或治疗急性骨髓性白血病(AML)或急性淋巴细胞性白血病(ALL)。
在一个实施方案中，组合用于预防或治疗急性骨髓白血病(AML)。在另一个实施方案中，待治疗的患者选自患有p53野生型癌症的亚群体。
在另一个实施方案中，组合用于治疗双表型B骨髓单核细胞性白血病。
一个实施方案包括用于预防或治疗患者癌症的组合，所述患者选自患有p53野生型癌症或具有MDM2扩增的癌症的亚群体。
所述癌症可以是对用MDM2抑制剂进行的治疗敏感的癌症。所述癌症可以是过表达MDM2的癌症。所述癌症可以是p53野生型癌症。
特定的癌症包括具有MDM2扩增和/或MDM2过表达的那些，例如肝细胞癌、肺癌、肉瘤、骨肉瘤、以及霍奇金病。
特定的癌症包括具有野生型p53的那些。特定的癌症包括具有野生型p53的那些癌细胞，特别是但不限于如果MDM2高表达的话。
在一个实施方案中，所述癌症是p53功能性肿瘤。在一个实施方案中，该待治疗的疾病是p53功能性实体和血液系统恶性肿瘤。在另一个实施方案中，待治疗的患者患有p53突变型肿瘤，例如患有p53突变型肿瘤的AML患者。
在一个实施方案中，所述癌症是脑肿瘤，例如神经胶质瘤或成神经细胞瘤。
在一个实施方案中，所述癌症是皮肤癌，例如黑色素瘤。
在一个实施方案中，所述癌症是肺癌，例如间皮瘤。在一个实施方案中，所述间皮瘤是恶性腹膜间皮瘤或恶性胸膜间皮瘤。
在一个实施方案中，所述癌症是胃肠道癌，例如GIST、胃癌、结肠直肠癌或肠癌。
在一个实施方案中，所述癌症是骨肉瘤。
在一个实施方案中，所述癌症是脂肪肉瘤。
在一个实施方案中，所述癌症是尤文氏肉瘤。
在一个实施方案中，所述癌症是脂肪肉瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤、食管癌、以及某些儿科恶性肿瘤，包括B细胞恶性肿瘤。
在一个实施方案中，所述癌症是结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌以及脑癌。
在一个实施方案中，所述癌症是儿科癌症。
特定的癌症是否是对MDM2抑制剂敏感的癌症可以通过如在标题为“诊断方法”的部分中所述的方法来确定。
另一个方面提供了组合用于制造用于治疗如本文所述的疾病或病况，特别是癌症的药物的用途。
某些癌症对特定药物的治疗具有抗性。这可能是因为肿瘤的类型(最常见的上皮恶性肿瘤在本质上具有化学抗性并且***对目前可用的化学治疗方案或放射治疗方案相对具有抗性)或抗性可以随着疾病进展或由于治疗而自发地出现。在这方面，提到***时，包括对抗雄激素治疗，特别是阿比特龙(abiraterone)或恩杂鲁胺(enzalutamide)具有抗性的***、或去势抗性***。类似地，提到多发性骨髓瘤时，包括硼替佐米(bortezomib)不敏感性多发性骨髓瘤或难治性多发性骨髓瘤并且提到慢性骨髓性白血病时，包括伊马替尼(imitanib)不敏感性慢性骨髓性白血病和难治性慢性骨髓性白血病。在这方面，提到间皮瘤时，包括对拓扑异构酶毒物、烷基化剂、抗微管蛋白剂、抗叶酸剂、铂化合物以及放射治疗具有抗性的间皮瘤，特别是顺铂(cisplatin)抗性间皮瘤。
所述化合物还可以通过使细胞对化学治疗敏感以及作为抗转移剂而可用于***生长、发病、对化学治疗和放射治疗的抗性。
所有类型的治疗性抗癌干预必然增加施加于靶肿瘤细胞上的应激。MDM2/p53抑制剂代表了具有以下潜能的一类化学治疗剂：(i)使恶性细胞对抗癌药和/或治疗敏感；(ii)缓解对抗癌药和/或治疗的抗性或降低对抗癌药和/或治疗的抗性的发生率；(iii)逆转对抗癌药和/或治疗的抗性；(iv)增强抗癌药和/或治疗的活性；(v)延迟或预防对抗癌药和/或治疗的抗性的发生。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗由MDM2介导的疾病或病况的组合。在另一个实施方案中，由MDM2介导的疾病或病况是特征在于MDM2过表达和/或活性增加、或高拷贝数的MDM2和/或野生型p53的癌症。
另一个方面提供了组合用于制造用于治疗如本文所述的疾病或病况，特别是癌症的药物的用途。
在一个实施方案中，提供了一种用于预防或治疗由MDM2/p53介导的疾病或病况的组合。在一个实施方案中，提供了一种用于抑制MDM2蛋白与p53之间的相互作用的化合物。
在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的如所定义的至少一种组合。
在一个实施方案中，提供了一种用于预防或治疗癌症的方法，所述方法包括向哺乳动物施用包含如本文所定义的至少一种组合的药物的步骤。
确切地说，本发明的组合适用于预防或治疗急性骨髓白血病(AML)。
骨髓发育不良综合征(MDS)是与造血谱系中的一个或多个中存在发育异常变化相关的异质克隆性造血干细胞病症，所述发育异常变化包括骨髓、类红细胞和巨核细胞系列中的发育异常变化。这些变化在三个谱系中的一个或多个中导致血细胞减少症。罹患MDS的受试者通常罹患贫血、中性粒细胞减少症(感染)或血小板减少症(出血)相关并发症。一般来说，约10％至约70％患有MDS的受试者罹患急性白血病。代表性骨髓发育不良综合征包括急性骨髓性白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病以及慢性骨髓性白血病。
急性骨髓性白血病(AML)是最常见类型的成人急性白血病。数种遗传性基因病症和免疫缺乏状态与增加的AML风险相关。这些包括缺乏DNA稳定性导致随机染色体断裂的病症，例如布卢姆氏综合征(Bloom′s syndrome)、范可尼氏贫血(Fanconi′s anaemia)、李法美尼血族(Li-Fraumeni kindreds)、共济失调毛细血管扩张症以及X连锁无丙种球蛋白血症。
急性早幼粒细胞白血病(APML)代表不同亚组的AML。这种亚型的特征在于含有15；17染色体易位的早幼粒细胞性胚细胞。这种易位引起包含视黄酸受体序列和早幼粒细胞性白血病序列的融合转录物生成。
急性成淋巴细胞性白血病(ALL)是具有通过各种亚型展现的不同临床特点的异质性疾病。已经在ALL中证实复发性细胞遗传学异常。最常见的相关细胞遗传学异常是9；22易位，导致费城染色体(Philadelphia chromosome)发展。
慢性骨髓性白血病(CML)是一般由电离辐射导致的多能干细胞克隆性骨髓增生性病症。CML的特征在于涉及染色体9和22易位，产生费城染色体的特异性染色体异常。
本文所公开的组合可以用于提供针对MDS的疗法。在一些实施方案中，其组合可以在单次施用中提供针对超过一种MDS的疗法。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗骨髓发育不良综合征(MDS)的方法。在一些实施方案中，本发明提供用于治疗一种或多种骨髓发育不良综合征、白血病或实体肿瘤的方法。在一些实施方案中，本发明提供用于治疗急性骨髓性白血病(AML)的方法。在一些实施方案中，本发明提供用于治疗受试者的急性早幼粒细胞白血病(APML)的方法。在一些实施方案中，本发明提供用于治疗急性成淋巴细胞性白血病(ALL)的方法。在一些实施方案中，本发明提供用于治疗慢性骨髓性白血病(CML)的方法。
在一些实施方案中，骨髓发育不良综合征是急性骨髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)或慢性骨髓性白血病(CML)。
在一些实施方案中，施用是皮下施用。
诊断方法
在施用组合之前，可以对患者进行筛查以确定所述患者正患或可能患有的疾病或病况是否是将对用本发明的组合进行的治疗敏感的疾病或病况。术语‘患者’包括人类和兽医学受试者，如灵长类动物，特别是人类患者。
举例来说，可以分析取自患者的生物样品以确定所述患者正患或可能患有的病况或疾病，如癌症是否是特征在于引起MDM2水平上调或MDM2/p53下游的生物化学途径上调的遗传异常或异常蛋白质表达的病况或疾病。
这样的异常的实例是引起MDM2的激活或增敏、影响MDM2表达的调节途径的丧失或抑制、受体或它们的配体的上调、细胞遗传学畸变或所述受体或配体的突变变体的存在。具有MDM2/p53的上调，特别是MDM2的过表达或表现出野生型p53的肿瘤可能对MDM2/p53抑制剂特别敏感。举例来说，MDM2的扩增和/或它的负调节因子(如p14ARF)的缺失已经在多种癌症中被鉴定出，如在引言部分中所论述的那样。
术语上调包括表达升高或过表达，包括基因扩增(即多个基因拷贝)、细胞遗传学畸变以及转录或翻译后效应所引起的表达增加。因此，可以对所述患者进行诊断测试以检测MDM2上调的特征性标志物。术语诊断包括筛查。通过标志物，我们包括遗传标志物，包括例如测量DNA组成以鉴定p53中突变的存在或MDM2的扩增或p14ARF的缺失(丧失)。术语标志物还包括作为MDM2/p53上调的特征的标志物，包括上述蛋白质的蛋白质水平、蛋白质状态以及mRNA水平。基因扩增包括大于7个拷贝、以及2个至7个拷贝的获得。
通常对生物样品(即身体组织或体液)进行诊断测试和筛查，所述生物样品选自肿瘤活检样品、血液样品(脱落的肿瘤细胞的分离和富集)、脑脊髓液、血浆、血清、唾液、粪便活检、痰液、染色体分析、胸膜液、腹膜液、颊涂片、皮肤活检或尿液。
鉴定和分析细胞遗传学畸变、遗传扩增、突变以及蛋白质上调的方法是本领域技术人员已知的。筛查方法可以包括但不限于标准方法，如通过常规的桑格(Sanger)或下一代测序方法进行的DNA序列分析、逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)、RNA测序(RNAseq)、纳米链杂交接近RNA nCounter测定、或原位杂交，如荧光原位杂交(FISH)、或等位基因特异性聚合酶链反应(PCR)。
在通过RT-PCR筛查中，通过产生mRNA的cDNA拷贝，继而通过PCR扩增cDNA来评估肿瘤中mRNA的水平。PCR扩增的方法、引物的选择、以及用于扩增的条件是本领域技术人员已知的。核酸操作和PCR是通过标准方法进行的，如例如Ausubel，F.M.等编著，(2004)《最新分子生物学方案(Current Protocols in Molecular Biology)》，约翰·威利父子公司；或Innis，M.A.等编著，(1990)《PCR方案：方法和应用指南(PCR Protocols：a guide tomethods and applications)》，圣地亚哥的学术出版社(Academic Press，San Diego)中所述。涉及核酸技术的反应和操作还描述于Sambrook等，(2001)，第3版，《分子克隆：实验室手册(Molecular Cloning：A Laboratory Manual)》，冷泉港实验室出版社(Cold SpringHarbor Laboratory Press)中。或者，可以使用可商购获得的用于RT-PCR的试剂盒(例如罗氏分子生物化学公司(Roche Molecular Biochemicals))、或如美国专利4,666,828；4,683,202；4,801,531；5,192,659、5,272,057、5,882,864、以及6,218,529中所述的方法，并且所述美国专利以引用的方式并入本文。用于评估mRNA表达的原位杂交技术的实例将是荧光原位杂交(FISH)(参见Angerer(1987)Meth.Enzymol.，152：649)。
一般来说，原位杂交包括以下主要步骤：(1)固定待分析的组织；(2)对样品进行预杂交处理以增加靶核酸的可及性并且减少非特异性结合；(3)使核酸的混合物与生物结构或组织中的核酸杂交；(4)杂交后洗涤以去除在杂交中未结合的核酸片段；以及(5)检测杂交的核酸片段。用于这样的应用中的探针通常被标记，例如被放射性同位素或荧光报告基因标记。某些探针长到足以使得能够在严格条件下与一个或多个靶核酸进行特异性杂交，例如约50个、100个、或200个核苷酸至约1000个或更多个核苷酸。用于进行FISH的标准方法描述于Ausubel，F.M.等编著，(2004)《最新分子生物学方案(Current Protocols inMolecular Biology)》，约翰·威利父子公司；以及《荧光原位杂交：技术概述(Fluorescence In Sim Hybridization：Technical Overview)》，John M.S.Bartlett，《癌症的分子诊断、方法以及方案(Molecular Diagnosis of Cancer，Methods andProtocols)》，第2版；ISBN：1-59259-760-2；2004年3月，第077-088页；系列：《分子医学方法(Methods in Molecular Medicine)》中。
用于基因表达谱分析的方法由(DePrimo等(2003)，BMC Cancer，3：3)描述。简单地说，方案如下：使用(dT)24低聚物从多聚腺苷酸化的mRNA引发第一链cDNA合成，继而用随机的六聚体引物合成第二链cDNA来从总RNA合成双链cDNA。使用所述双链cDNA作为模板以使用生物素化的核糖核苷酸进行cRNA的体外转录。根据昂飞公司(Affymetrix)(美国加利福尼亚州的圣克拉拉(Santa Clara，CA，USA))所述的方案将cRNA化学片段化，然后与人类基因组阵列上的基因特异性寡核苷酸探针杂交过夜。或者，可以使用单核苷酸多态性(SNP)阵列(一种类型的DNA微阵列)来检测群体内的多态性。
或者，可以通过肿瘤样品的免疫组织化学、用微量滴定板进行的固相免疫测定、蛋白质印迹法、二维SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、ELISA、流式细胞术以及本领域已知用于检测特定蛋白质的其它方法，例如毛细管电泳来测定从mRNA表达的蛋白质产物。检测方法将包括使用位点特异性抗体。本领域技术人员将认识到，在本情况下，所有这样的公知技术均可以用于检测MDM2和p53的上调、检测MDM2或p53的变体或突变体、或MDM2的负调节因子的丧失。
可以使用标准蛋白质测定，例如本文所述的那些测定来测量诸如MDM2或p53的蛋白质的异常水平。也可以通过用诸如来自Chemicon国际公司(Chemicon International)的测定来测量蛋白质水平以在组织样品，例如肿瘤组织中检测水平升高或过表达。将使所关注的蛋白质从样品裂解物中免疫沉淀并且测量它的水平。测定方法还包括使用标记。
换句话说，p53和MDM2过表达可以通过肿瘤活检来测量。
用于评估基因拷贝变化的方法包括细胞遗传学实验室中常用的技术，如MLPA(多重连接依赖性探针扩增)、检测异常拷贝数的多重PCR方法、或可以检测基因扩增、获得以及缺失的其它PCR技术。
在适当的情况下还可以利用功能外测定，例如测量癌症患者的循环白血病细胞以评估对用MDM2/p53抑制剂进行的攻击的反应。
因此，所有这些技术也可以用于鉴定特别适合于用本发明的化合物治疗的肿瘤。
因此，在本发明的另一个方面，包括根据本发明的组合用于制造用于在患者中治疗或预防疾病状态或病况的药物的用途，所述患者已经经过筛查并且已经被确定为患有将对用MDM2/p53抑制剂进行的治疗敏感的疾病或病况、或有患所述疾病或病况的风险。
本发明的另一个方面包括用于在选自具有MDM2扩增的亚群的患者中预防或治疗癌症的本发明的组合。
本发明的另一个方面包括用于在选自具有p53野生型的亚群的患者中预防或治疗癌症的本发明的组合。
本发明的另一个方面包括用于在具有诸如p14ARF的MDM2负调节因子丧失的患者中预防或治疗癌症的本发明的组合。
血管正常化的MRI测定(例如使用MRI梯度回波、自旋回波、以及对比度增强来测量血容量、相对血管尺寸、以及血管通透性)与循环生物标志物的组合也可以用于鉴定适合于用本发明的化合物治疗的患者。
因此，本发明的另一个方面是一种用于诊断和治疗由MDM2/p53介导的疾病状态或病况的方法，所述方法包括(i)筛查患者以确定所述患者正患或可能患有的疾病或病况是否是将对用MDM2/p53抑制剂进行的治疗敏感的疾病或病况；以及(ii)在表明来自所述患者的疾病或病况是如此敏感的情况下，之后向所述患者施用如本文所定义的组合。
组合优势
本发明的组合可以具有优于现有技术化合物和组合的多种优势。
本发明的组合中的每种化合物在以下方面中的一个或多个可以具有特定的优势：
(i)优越的效能；
(ii)优越的体内功效；
(iii)优越的PK；
(iv)优越的代谢稳定性；
(v)优越的口服生物利用度；以及
(vi)优越的生理化学特性。
优越的效能和体内功效
式(Io)的化合物具有增加的对MDM2的亲和力，特别是增加的针对已知对MDM2拮抗剂敏感的细胞系的细胞效能。
增强的靶标接合是药物化合物的非常理想的特性，这是因为它允许降低药物的剂量以及MDM2活性与毒性作用之间的良好分离(‘治疗窗口’)。
式(Io)的化合物具有提高的细胞效能和/或提高的相对于突变型p53细胞系对野生型p53细胞系的选择性。由于针对MDM2的效能增加，因此本发明的化合物在癌细胞系和体内模型中可以具有增加的体内功效。此外，所述化合物显示出优先于MDMX对MDM2的选择性，尽管在这些遗传旁系同源物之间存在紧密的序列、结构以及功能相似性。
优越的PK和代谢稳定性
所述组合的化合物可以具有有利的ADMET特性，例如更好的代谢稳定性(例如，如使用小鼠肝微粒体所确定)、更好的P450谱、短的半衰期和/或有益的清除率(例如低或高清除率)。还已经发现许多化合物具有改进的PK谱。
这些特征可以赋予在体循环中有更多的药物可用于到达适当的作用部位来发挥它的治疗作用的优势。在肿瘤中发挥药理学作用的药物浓度增加潜在地使得功效提高，这从而允许降低待施用的剂量。因此，所述化合物应当表现出降低的剂量要求并且应当更容易配制和施用。
这引起MDM2活性与毒性作用之间的良好分离(‘治疗窗口’)。许多式(Io)的化合物具有功效所需的C最大的降低(由于MDM2效能和/或PK更好)。
优越的口服生物利用度
潜在地，所述组合的化合物具有适用于口服暴露(口服暴露或AUC)的生理化学特性。具体来说，所述化合物可以表现出提高的口服生物利用度或提高的口服吸收的再现性。口服生物利用度可以被定义为在通过口服途径给药时化合物的血浆暴露与在通过静脉内(i.v.)途径给药时化合物的血浆暴露的比率(F)，被表示为百分比。
具有大于10％、20％或30％，更特别大于40％的口服生物利用度(F值)的化合物是特别有利的，这是因为它们可以被口服施用而不是通过肠胃外施用来施用、或以及通过肠胃外施用来施用。
优越的生理化学特性
所述组合的化合物可以具有有利的生理化学特性，特别是在酸性条件下的化学稳定性以及降低的亲脂性。
亲脂性可以使用分配系数(logP)或分布系数(logD)来测量。分配系数是在平衡状态下两个不混溶相(正辛醇和水)之间未电离的化合物的浓度的比率，而分布系数是在两个相中的每一个中所有形式的化合物(电离的加上未电离的)的浓度的总和的比率。高亲脂性与不佳的药物样特性有关，如低的水溶性、不佳的药物代谢动力学特性(低的口服生物利用度)、不期望的药物代谢以及高的无差别性。具有最佳的亲脂性的化合物在药物开发中可能具有更大的成功机会。然而，由于所涉及的靶标的亲脂性质，因此在保持可接受水平的抑制蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)的效能的同时实现降低的logP(或计算的logP、clogP)可能是有挑战性的。
药物制剂
虽然有可能在没有任何伴随药物赋形剂或载剂的情况下施用于本发明组合中的活性化合物，但其优选以药物组合物(例如制剂)形式存在。因此，其可以被配制成用于同时或依次施用。
在其打算依次施用的情况下，其应通常在可以具有相同类型或不同类型的单独组合物中调配。因此，举例来说，组合组分可以被配制成用于通过相同途径(例如皆通过口服途径或皆通过注射)来递送，或其可以被配制成用于通过不同途径(例如一个通过口服途径，而另一个通过非经肠途径，例如通过i.v.注射或输注)来施用。在优选实施方案中，化合物(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(氧杂环己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸和其盐与辅助化合物依次(之前或之后)或同时施用。优选地，使用如本文所定义的i.v.制剂来施用化合物(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(氧杂环己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸和其盐。
当其打算同时施用时，其可以共同或分开配制，并且如上，可以被配制成用于通过相同途径或通过不同途径来施用。
因此，本发明还提供了如上文所定义的药物组合物、以及制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含(例如混合)至少一种本发明的化合物、以及一种或多种药学上可接受的赋形剂和任选的如本文所述的其它治疗剂或预防剂。
一种或多种药学上可接受的赋形剂可以选自例如载体(例如固体、液体或半固体载体)、佐剂、稀释剂、填充剂或增量剂、造粒剂、包衣剂、释放控制剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、助悬剂、增稠剂、调味剂、甜味剂、掩味剂、稳定剂或常规用于药物组合物中的任何其它赋形剂。用于各种类型的药物组合物的赋形剂的实例更详细地阐述于下文中。
如本文所用的术语“药学上可接受的”涉及在合理的医学判断的范围内，适用于与受试者(例如人类受试者)的组织接触而不会有过度的毒性、刺激性、过敏反应、或其它问题或并发症的与合理的利益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。每一种赋形剂在与制剂的其它成分相容的意义上也必须是“可接受的”。
含有化合物的药物组合物可以根据已知的技术来配制，参见例如《雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》(美国宾夕法尼亚州伊斯顿的麦克出版公司(Mack Publishing Company，Easton，PA，USA))。
药物组合物可以呈适用于口服、肠胃外、局部、鼻内、支气管内、舌下、眼科、耳部、经直肠、***内、或透皮施用的任何形式。在所述组合物意图用于肠胃外施用的情况下，它们可以被配制用于通过注射、输注或其它递送手段静脉内、肌内、腹膜内、皮下施用或用于直接递送到靶器官或靶组织中。所述递送可以通过推注、短期输注或更长期的输注并且可以经由被动递送或经由利用合适的输注泵或注射器驱动器。
适合于肠胃外施用的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，它们可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、共溶剂、表面活性剂、有机溶剂混合物、环糊精络合剂、乳化剂(用于形成和稳定乳液制剂)、用于形成脂质体的脂质体组分、用于形成聚合物凝胶的可胶凝的聚合物、冻干保护剂以及特别是用于使可溶形式的活性成分稳定并且使制剂与预期接受者的血液等渗的试剂的组合。用于肠胃外施用的药物制剂也可以采用水性和非水性无菌悬浮液的形式，它们可以包括助悬剂和增稠剂(R.G.Strickly，《口服和可注射制剂中的增溶赋形剂(Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations)》，Pharmaceutical Research，第21(2)卷2004，第201-230页)。
所述制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿、小瓶以及预填充的注射器中，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下，从而只需要在临用前添加无菌液体载体，例如注射用水。在一个实施方案中，所述制剂是作为活性药物成分在瓶中提供以用于后续使用适当的稀释剂复原。
药物制剂可以通过将本发明的化合物或其子组冻干来制备。冻干指的是将组合物冷冻干燥的程序。冷冻干燥和冻干因此在本文用作同义词。
临时的注射溶液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒以及片剂来制备。
用于肠胃外注射的药物组合物还可以包括药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于在临用前复原成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素和其合适的混合物、植物油(如葵花籽油、红花油、玉米油或橄榄油)以及可注射的有机酯，如油酸乙酯。可以例如通过使用诸如卵磷脂的增稠材料、在分散液的情况下通过维持所需的粒度、以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
所述组合物还可以含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂、以及分散剂。可以通过包括各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保对微生物作用的预防。还可能期望包括调节张力剂，如糖、氯化钠等。可以通过包括诸如单硬脂酸铝和明胶的延迟吸收剂来使可注射的药物形式的吸收延长。
在本发明的一个典型的实施方案中，所述药物组合物呈适用于静脉内施用，例如通过注射或输注静脉内施用的形式。对于静脉内施用，所述溶液可以按原样给予，或可以在施用之前注射到输注袋(容纳药学上可接受的赋形剂，如0.9％盐水或5％右旋糖)中。
在另一个典型的实施方案中，所述药物组合物呈适用于皮下(s.c.)施用的形式。
适用于口服施用的药物剂型包括片剂(包衣或无包衣)、胶囊(硬壳或软壳)、囊片、丸剂、糖锭、糖浆剂、溶液、粉剂、颗粒剂、酏剂和悬浮液、舌下片剂、糯米纸囊剂或贴剂，如颊面贴剂。
因此，片剂组合物可以含有单位剂量的活性化合物以及惰性稀释剂或载体，如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇；和/或非糖衍生的稀释剂，如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙、或纤维素或其衍生物，如微晶纤维素(MCC)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、以及淀粉，如玉米淀粉。片剂还可以含有诸如以下各项的标准成分：粘合剂和造粒剂，如聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂(例如溶胀***联聚合物，如交联羧甲基纤维素)；润滑剂(例如硬脂酸酯)；防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)；抗氧化剂(例如BHT)；缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液)；以及泡腾剂，如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物。这些赋形剂是公知的并且不需要在此详细论述。
片剂可以被设计成在与胃液接触时释放药物(立即释放片剂)或以受控方式在一段较长的时间内或在胃肠道的特定区域中释放(受控释放片剂)。
胶囊制剂可以是硬明胶品种或软明胶品种并且可以含有呈固体、半固体、或液体形式的活性组分。明胶胶囊可以由动物明胶或其合成或植物源性等同物形成。
固体剂型(例如片剂、胶囊等)可以有包衣或无包衣。包衣可以用作保护膜(例如聚合物、蜡或清漆)或用作用于控制药物释放或用于美观或识别目的的机构。包衣(例如EudragitTM类型聚合物)可以被设计成在胃肠道内所期望的位置处释放活性组分。因此，包衣可以被选择成在胃肠道内的某些pH值条件下降解，从而选择性地在胃中或在回肠、十二指肠、空肠或结肠中释放化合物。
代替包衣或除了包衣之外，药物可以存在于固体基质中，所述固体基质包含释放控制剂，例如释放延迟剂，所述释放控制剂可以适用于在胃肠道中以受控方式释放化合物。或者，药物可以存在于聚合物包衣中，例如聚甲基丙烯酸酯聚合物包衣，它可以适用于在胃肠道中变化的酸度或碱度的条件下选择性地释放化合物。或者，所述基质材料或释放延缓包衣可以采用易蚀聚合物的形式(例如顺丁烯二酸酐聚合物)，所述聚合物在剂型通过胃肠道时基本上连续地被溶蚀。在另一个替代方案中，包衣可以被设计成在肠道中的微生物作用下崩解。作为另一个替代方案，可以将活性化合物配制在提供所述化合物的释放的渗透控制的递送系统中。渗透释放和其它延迟释放或持续释放制剂(例如基于离子交换树脂的制剂)可以根据本领域技术人员公知的方法来制备。
本发明的化合物可以与载体一起配制并且以纳米颗粒的形式施用，纳米颗粒的增加的表面积有助于它们的吸收。此外，纳米颗粒提供直接穿透到细胞中的可能性。纳米颗粒药物递送系统描述于“用于药物递送的纳米颗粒技术(Nanoparticle Technology forDrug Delivery)”，Ram B Gupta和Uday B.Kompella编著，Informa Healthcare，ISBN9781574448573，2006年3月第13次出版中。用于药物递送的纳米颗粒还描述于J.Control.Release，2003，91(1-2)，167-172；以及Sinha等，Mol.Cancer Ther.8月1日，(2006)5，1909中。
药物组合物通常包含约1％(w/w)至约95％的活性成分以及99％(w/w)至5％(w/w)的药学上可接受的赋形剂或赋形剂的组合。通常，组合物包含约20％(w/w)至约90％(w/w)的活性成分以及80％(w/w)至10％的药学上可接受的赋形剂或赋形剂的组合。药物组合物包含约1％至约95％，通常约20％至约90％的活性成分。根据本发明的药物组合物可以例如呈单位剂型，如呈安瓿、小瓶、栓剂、预填充的注射器、糖衣丸、片剂或胶囊的形式。
一种或多种药学上可接受的赋形剂可以根据制剂的所期望的物理形式来选择并且可以例如选自稀释剂(例如固体稀释剂，如填充剂或增量剂；以及液体稀释剂，如溶剂和共溶剂)、崩解剂、缓冲剂、润滑剂、助流剂、释放控制剂(例如释放延缓或延迟聚合物或蜡)、粘合剂、造粒剂、颜料、增塑剂、抗氧化剂、防腐剂、调味剂、掩味剂、张力调节剂以及包衣剂。
本领域技术人员将具有选择用于制剂中的适当量的成分的专业知识。举例来说，片剂和胶囊通常含有0％-20％的崩解剂、0％-5％的润滑剂、0％-5％的助流剂和/或0％-99％(w/w)的填充剂/或增量剂(这取决于药物剂量)。它们还可以含有0％-10％(w/w)的聚合物粘合剂、0％-5％(w/w)的抗氧化剂、0％-5％(w/w)的颜料。缓慢释放片剂另外将含有0％-99％(w/w)的聚合物(这取决于剂量)。片剂或胶囊的膜包衣通常含有0％-10％(w/w)的释放控制(例如延迟)聚合物、0％-3％(w/w)的颜料、和/或0％-2％(w/w)的增塑剂。
肠胃外制剂通常含有0％-20％(w/w)的缓冲剂、0％-50％(w/w)的共溶剂、和/或0％-99％(w/w)的注射用水(WFI)(这取决于剂量以及是否冷冻干燥)。用于肌内贮库的制剂还可以含有0％-99％(w/w)的油。
用于口服施用的药物组合物可以通过将活性成分与固体载体组合，如果需要的话，将所得混合物造粒，并且如果需要或必要的话，在添加适当的赋形剂之后将所述混合物加工成片剂、糖衣丸核心或胶囊来获得。也可能将它们并入允许活性成分以所测量的量扩散或释放的聚合物或蜡质基质中。
本发明的化合物也可以被配制成固体分散体。固体分散体是两种或更多种固体的均匀的极细的分散相。固溶体(分子分散体系)是一种类型的固体分散体，对于用于制药技术中是公知的(参见Chiou和Riegelman，J.Pharm.Sci.，60，1281-1300(1971))并且可用于提高难溶于水的药物的溶解速率并且提高所述药物的生物利用度。
本发明还提供了包含本文所述的固溶体的固体剂型。固体剂型包括片剂、胶囊、咀嚼片剂以及可分散或泡腾片剂。已知的赋形剂可以与固溶体共混以提供所期望的剂型。举例来说，胶囊可以含有与以下各项共混的固溶体：(a)崩解剂和润滑剂；或(b)崩解剂、润滑剂以及表面活性剂。此外，胶囊可以含有增量剂，如乳糖或微晶纤维素。片剂可以含有与至少一种崩解剂、润滑剂、表面活性剂、增量剂以及助流剂共混的固溶体。咀嚼片剂可以含有与增量剂、润滑剂、以及如果需要的话，另外的甜味剂(如人工甜味剂)、以及合适的调味剂共混的固溶体。固溶体也可以通过将药物和合适的聚合物的溶液喷涂到惰性载体，如糖珠粒(‘糖丸’)的表面上来形成。随后可以将这些珠粒填充到胶囊中或压制成片剂。
药物制剂可以在“患者包装”中呈现给患者，所述“患者包装”在单个包装(通常是泡罩包装)中含有整个治疗过程。患者包装相对于其中药剂师从批量供应中分配患者的药物供应的传统处方具有优势，这是因为患者始终可以使用患者包装中所含的包装插页，这在患者处方中通常是缺少的。已经证实包括包装插页会提高患者对医师的指示的依从性。
用于局部使用和经鼻递送的组合物包括软膏剂、乳膏剂、喷雾剂、贴剂、凝胶剂、液体滴剂、以及***物(例如眼内***物)。这样的组合物可以根据已知的方法来配制。
用于经直肠或***内施用的制剂的实例包括子宫托和栓剂，它们可以例如由含有活性化合物的成型的可模塑的或蜡质的材料形成。活性化合物的溶液也可以用于经直肠施用。
用于通过吸入施用的组合物可以采用可吸入粉末组合物或液体或粉末喷雾剂的形式，并且可以使用粉末吸入器装置或气溶胶分配装置以标准形式施用。这样的装置是公知的。对于通过吸入施用，粉末制剂通常包含活性化合物以及惰性固体粉状稀释剂，如乳糖。
本发明的化合物一般将以单位剂型存在并且因而，通常将含有足够的化合物以提供所期望的水平的生物活性。举例来说，制剂可以含有1纳克至2克的活性成分，例如1纳克至2毫克的活性成分。在这些范围内，化合物的特定子范围是0.1毫克至2克的活性成分(更通常是10毫克至1克，例如50毫克至500毫克)、或1微克至20毫克(例如1微克至10毫克，例如0.1毫克至2毫克的活性成分)。
对于口服组合物，单位剂型可以含有1毫克至2克，更通常10毫克至1克，例如50毫克至1克，例如100毫克至1克的活性化合物。
将以足以实现所期望的治疗作用的量向有需要的患者(例如人类或动物患者)施用活性化合物。
包含SGI-110的制剂
合适制剂可以是于溶剂或溶剂混合物中的化合物溶液或悬浮液。合适溶剂的非限制性实施例包括丙二醇、甘油、乙醇以及前述溶剂的任何组合。制剂可以以非水性制剂形式制备。制剂可以是无水的或实质上无水的。
以质量或体积计，溶剂混合物可以含有一定百分比的丙二醇。在一些实施方案中，丙二醇百分比可以是至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％或至少约50％。在一些实施方案中，丙二醇百分比可以是至多90％、至多80％、至多70％、至多60％、至多约90％、至多约80％、至多约70％或至多约60％。在一些实施方案中，丙二醇百分比可以是30％至90％、45％至85％、55％至75％、60％至70％、约30％至约90％、约45％至约85％、约55％至约75％或约60％至约70％。在一些实施方案中，丙二醇百分比可以是30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％或约90％。
以质量或体积计，溶剂混合物可以含有一定百分比的甘油。在一些实施方案中，甘油百分比可以是至少5％、至少10％、至少15％、至少25％、至少30％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约25％或至少约30％。在一些实施方案中，甘油百分比可以是至多70％、至多60％、至多50％、至多40％、至多30％、至多约70％、至多约60％、至多约50％、至多约40％或至多约30％。在一些实施方案中，甘油百分比可以是0％至50％、5％至45％、15％至35％、20％至30％、0％至约50％、约5％至约45％、约15％至约35％或约20％至约30％。在一些实施方案中，甘油百分比可以是0％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％或约50％。
以质量或体积计，溶剂混合物可以含有一定百分比的乙醇。在一些实施方案中，乙醇百分比可以是至少1％、至少3％、至少5％、至少10％、至少15％、至少约1％、至少约3％、至少约5％、至少约10％或至少约15％。在一些实施方案中，乙醇百分比可以是至多30％、至多25％、至多20％、至多15％、至多10％、至多约30％、至多约25％、至多约20％、至多约15％或至多约10％。在一些实施方案中，乙醇百分比可以是0％至30％、0％至25％、0％至20％、5％至15％、0％至约30％、0％至约25％、0％至约20％或约5％至约15％。在一些实施方案中，乙醇百分比可以是0％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％或约15％。
在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物包含45％至85％丙二醇、5％至45％甘油以及0％至30％乙醇。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物包含约45％至约85％丙二醇、约5％至约45％甘油以及0％至约30％乙醇。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物基本上由45％至85％丙二醇、5％至45％甘油以及0％至30％乙醇组成。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物基本上由约45％至约85％丙二醇、约5％至约45％甘油以及0％至约30％乙醇组成。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物是45％至85％丙二醇、5％至45％甘油以及0％至30％乙醇。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物是约45％至约85％丙二醇、约5％至约45％甘油以及0％至约30％乙醇。
在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物包含55％至75％丙二醇、15％至35％甘油以及0％至20％乙醇。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物包含约55％至约75％丙二醇、约15％至约35％甘油以及0％至约20％乙醇。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物基本上由55％至75％丙二醇、15％至35％甘油以及0％至20％乙醇组成。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物基本上由约55％至约75％丙二醇、约15％至约35％甘油以及0％至约20％乙醇组成。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物是55％至75％丙二醇、15％至35％甘油以及0％至20％乙醇。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物是约55％至约75％丙二醇、约15％至约35％甘油以及0％至约20％乙醇。
在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物包含60％至70％丙二醇；20％至30％甘油；以及5％至15％乙醇。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物包含约60％至约70％丙二醇；约20％至约30％甘油；以及约5％至约15％乙醇。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物基本上由60％至70％丙二醇；20％至30％甘油；以及5％至15％乙醇组成。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物基本上由约60％至约70％丙二醇；约20％至约30％甘油；以及约5％至约15％乙醇组成。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物是60％至70％丙二醇；20％至30％甘油；以及5％至15％乙醇。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物是约60％至约70％丙二醇；约20％至约30％甘油；以及约5％至约15％乙醇。
在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物包含65％丙二醇；25％甘油；以及10％乙醇。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物包含约65％丙二醇；约25％甘油；以及约10％乙醇。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物基本上由65％丙二醇；25％甘油；以及10％乙醇组成。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物基本上由约65％丙二醇；约25％甘油；以及约10％乙醇组成。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物是65％丙二醇；25％甘油；以及10％乙醇。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物是约65％丙二醇；约25％甘油；以及约10％乙醇。
用于本发明组合中的制剂可以以无水或实质上无水形式制备、储存、输送以及处理。溶剂可以在制备制剂之前干燥，并且化合物可以例如通过冻干来干燥。可以在制备、储存、输送或处理期间使用干燥剂或除湿剂以调节含水量。干燥剂的非限制性实施例包括硅胶、硫酸钙、氯化钙、磷酸钙、氯化钠、碳酸氢钠、硫酸钠、磷酸钠、蒙脱石、分子筛(珠粒或粉末状)、氧化铝、二氧化钛、氧化锆以及焦磷酸钠。干燥剂可以直接接触制剂，以具有可渗透膜的封包形式***制剂中，或与制剂一起储存在例如除湿器的密封环境中，以使得干燥剂和制剂同时暴露于同一种受控气氛。可以例如通过过滤或套管***术从制剂中去除干燥剂。另外，制剂可以储存在处于基本上由氮气或氩气组成或增浓于氮气或氩气中的受控气氛内的密封容器中。
无水或实质上无水条件在周围温度和降低温度两者下皆有益于本文所公开的制剂的保存期。这有益于降低与制剂储存、输送以及变质相关的成本，提高储存和处理便利性，并且避免施用冷制剂的需要，由此改善受试者对本发明的制剂方案的耐受性和相容性。
制剂可以进一步包括药学上可接受的赋形剂。赋形剂的非限制性实施例包括甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、右旋糖以及环糊精。可以添加赋形剂以调节制剂的密度、流变性、均匀性以及粘度。
制剂可以包括酸性赋形剂或碱性赋形剂以调节制剂的酸性或碱性。适合于提高制剂酸性的酸的非限制性实施例包括氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、草酸、甲酸、苯磺酸、苯甲酸、马来酸、谷氨酸、琥珀酸、天冬氨酸、泛影酸以及乙酸。适合于提高制剂碱性的碱的非限制性实施例包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸钾、乙酸钠、苯甲酸钠、乙酸四丁铵、苯甲酸四丁铵以及三烷基胺。例如乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐的多功能赋形剂也可以用于调节酸性或碱性。
如上文所定义的SGI-110可以以任何量存在于制剂中。在一些实施方案中，化合物的存在浓度是1mg/mL至130mg/mL、10mg/mL至130mg/mL、40mg/mL至120mg/mL、80mg/mL至110mg/mL、约1mg/mL至约130mg/mL、约10mg/mL至约130mg/mL、约40mg/mL至约120mg/mL或约80mg/mL至约110mg/mL。在一些实施方案中，化合物的存在浓度是10mg/mL、20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL、110mg/mL、120mg/mL、130mg/mL、140mg/mL、150mg/mL、160mg/mL、170mg/mL、180mg/mL、190mg/mL、200mg/mL、约10mg/mL、约20mg/mL、约30mg/mL、约40mg/mL、约50mg/mL、约60mg/mL、约70mg/mL、约80mg/mL、约90mg/mL、约100mg/mL、约110mg/mL、约120mg/mL、约130mg/mL、约140mg/mL、约150mg/mL、约160mg/mL、约170mg/mL、约180mg/mL、约190mg/mL或约200mg/mL。在一些实施方案中，化合物的存在浓度是100mg/mL。在一些实施方案中，化合物的存在浓度是约100mg/mL。
制剂可以通过使本文所描述的化合物与溶剂或溶剂混合物接触来制备。或者，化合物可以与单一溶剂接触，并且其它溶剂可以随后以混合物形式添加，或依次添加。当最终制剂是溶液时，可以在切实可用于制造的任何方法步骤实现完全溶剂化。可以在切实可用于制造的任何步骤将任选的赋形剂添加至制剂中。
制剂制备可以任选地通过搅动、加热或延长溶解时段来促进。搅动的非限制性实施例包括摇晃、声波处理、混合、搅拌、涡旋以及其组合。
在一些实施方案中，制剂任选地被灭菌。灭菌技术的非限制性实施例包括过滤、化学杀菌、照射以及加热。
在用于SGI-110制剂的制剂制备中使用DMSO作为溶剂准许减少散装溶液和填充体积(散装和填充体积两者皆可以减小至在含水系统情况下使用的体积的1/5)，并且按比例减少时间和温度限制。此外，使用实质上无水DMSO大大提高稳定性：渐增水浓度与稳定性降低相关(如WO 2013/033176的图4中所示，其显示当在25℃/60％RH下储存于DMSO或DMSO/水(注射用水，“WFI”)中持续24小时时，式I-1的化合物的钠盐的总相关物质中的变化％)。
任何DMSO源可以根据本发明使用。在一些实施方案中，DMSO源适用于医疗和药物递送应用，例如符合USP或Ph.Eur专论，并且根据cGMP和API准则制造。例如无水或药物溶剂的级别可以根据本发明使用。
根据本发明使用的DMSO可以具有呈极低量的杂质，例如根据KF，＜0.2％水，＜0.01％非挥发性残余物以及＜0.1％相关化合物。
在一些实施方案中，DMSO可以包括其电子等排体，确切地说，包括DMSO电子等排体，其中一个或多个原子被同源同位素置换，例如氢被氘置换。
可以通过本领域中已知的方法向受试者施用合适剂量的制剂，并且示例性剂量和施用参数描述于WO2007/041071中，所述案的传授内容以引用的方式整体并入在此。
因此，施用方法的非限制性实施例包括皮下注射、静脉内注射以及输注。在一些实施方案中，受试者需要或想要制剂。在一些实施方案中，施用是皮下施用。
治疗有效量的SGI-110可以表示为mg化合物/kg受试者体重。在一些实施方案中，治疗有效量是1-1,000mg/kg、1-500mg/kg、1-250mg/kg、1-100mg/kg、1-50mg/kg、1-25mg/kg或1-10mg/kg。在一些实施方案中，治疗有效量是5mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、150mg/kg、200mg/kg、250mg/kg、300mg/kg、400mg/kg、500mg/kg、600mg/kg、700mg/kg、800mg/kg、900mg/kg、1,000mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约25mg/kg、约50mg/kg、约75mg/kg、约100mg/kg、约150mg/kg、约200mg/kg、约250mg/kg、约300mg/kg、约400mg/kg、约500mg/kg、约600mg/kg、约700mg/kg、约800mg/kg、约900mg/kg或约1,000mg/kg。
治疗有效量的SGI-110也可以表示为mg化合物/平方米受试者身体区域。在一些实施方案中，本发明的组合可以以一定范围的剂量皮下施用，所述一定范围的剂量例如1至1500mg(0.6至938mg/m2)或2至800mg(1.25至500mg/m2)或5至500mg(3.1至312mg/m2)或2至200mg(1.25至125mg/m2)或10至1000mg(6.25至625mg/m2)，剂量的特定实施例包括10mg(6.25mg/m2)、20mg(12.5mg/m2)、50mg(31.3mg/m2)、80mg(50mg/m2)、100mg(62.5mg/m2)、200mg(125mg/m2)、300mg(187.5mg/m2)、400mg(250mg/m2)、500mg(312.5mg/m2)、600mg(375mg/m2)、700mg(437.5mg/m2)、800mg(500mg/m2)、900mg(562.5mg/m2)以及1000mg(625mg/m2)。
SGI-110可以每天施用一次或超过一次。SGI-110通常连续施用(即每天服用而不中断，持续治疗方案持续时间)。
在一些实施方案中，治疗有效量可以每周施用1-35次、每周施用1-14次或每周施用1-7次。在一些实施方案中，治疗有效量可以每天施用1-10次、每天施用1-5次、每天施用1次、每天施用2次或每天施用3次。
在一些实施方案中，本发明的物质可以根据以下给药方案来施用：(a)一周施用一次、两次、三次、四次、五次、六次或七次；或(b)每天施用，持续5、6、7、8、9或10天；或(c)每天施用，持续至多10天；或(d)每天施用，持续5天到10天之间；或(e)每天施用，持续5天，紧接着后面是两个无剂量日，并且接着每天施用，持续下一个5天。在一些实施方案中，施用是皮下施用。
在一个实施方案中，SGI-110在皮下制剂中配制。
确切地说，将SGI-110溶解于包含约45％至约85％丙二醇、约5％至约45％甘油以及0％至约30％乙醇的实质上无水溶剂中。在所述实施方案中，所述溶剂可以包含约65％至约70％丙二醇、约25％至约30％甘油以及0％至约10％乙醇，例如：(a)65％至70％丙二醇和25％至30％甘油，任何余量是乙醇；(b)约65％丙二醇、约25％甘油以及约10％乙醇；(c)65％丙二醇、25％甘油以及10％乙醇；(d)约70％丙二醇和约30％甘油，乙醇不存在；(e)45％至85％丙二醇、5％至45％甘油以及0％至30％乙醇；(f)65％至70％丙二醇、25％至30％甘油以及0％至10％乙醇。制剂可进一步包含DMSO，任选地以2∶1、1∶1、0.5∶1、0.3∶1或0.2-0.3∶1的DMSO∶化合物比包含DMSO。组合可以适用于通过皮下注射来施用。
当作为制剂部分存在时，SGI-110的存在浓度可以是约80mg/mL至约110mg/mL，任选地约100mg/mL。
在一些实施方案中，本发明提供一种试剂盒，其包含：
(a)含有SGI-110或其盐的第一容器；
(b)含有如本文所描述的实质上无水溶剂的第二容器；以及
(c)一种或多种辅助治疗组分。
化合物可以以实质上无水粉末(例如被冻干)形式存在于试剂盒中。在一些实施方案中，第一容器可以含有约80mg至约110mg SGI-110，例如约100mg SGI-110，并且可以进一步包含用于通过皮下注射进行施用的说明书。
在一些实施方案中，本发明提供用于制备药物组合物的方法，所述方法包含将如上文所定义的SGI-110或其盐溶解于也如上文所定义的实质上无水溶剂中，并且接着组合所溶解的化合物与也如上文所定义的一种或多种辅助治疗组分。在一些实施方案中，所述方法进一步包含以下基本步骤：
(a)将SGI-110溶解于DMSO中以产生于DMSO中的所述化合物溶液；和
(b)冻干步骤(a)的所述溶液以得到呈实质上无水粉末状的所述化合物。
在一些实施方案中，本发明提供用于产生呈实质上无水粉末形式的包含如上文所定义的SGI-110或其盐的药物组合物的方法，所述方法包含将SGI-110溶解于DMSO中以产生于DMSO中的溶液，冻干所述溶液以得到呈实质上无水粉末状的SGI-110，并且接着组合粉末与一种或多种辅助治疗组分。在一些实施方案中，所述实质上无水粉末包含残余DMSO，例如：(a)以≤2000或约0.1至约2000mg/g所述化合物的量存在；或(b)以≤1000或约0.1至约1000mg/g、≤600或约0.1至约600mg/g、≤500或约0.1至约500mg/g、≤400或约0.1至约400mg/g、≤300或约0.1至约300mg/g、或约200-约300mg/g所述化合物的量存在；或(c)以200-300mg/g所述化合物的量存在。
在一些实施方案中，本发明提供基本上由如上文所定义的SGI-110或其盐和DMSO与如上文所定义的一种或多种辅助治疗组分的组合组成的实质上无水粉末，所述DMSO以≤200或约0.1％w/w至约200％w/w的量存在。在所述实施方案中，DMSO以≤100％w/w或约0.1％w/w至约100％w/w、≤60％w/w或约0.1％w/w至约60％w/w、≤50％w/w或约0.1％w/w至约50％w/w、≤40％w/w或约0.1％w/w至约40％w/w、或≤30％w/w或约0.1％w/w至约30％w/wDMSO/化合物的量存在，例如以约20％w/w-约30％w/w DMSO/化合物的量存在。
特定SGI-110制剂公开于WO2017/004538和WO2017/004538中，所述案的内容整体并入本文。
综述
在一个实施方案中，以适用于经口施用的方式配制式(Io)的化合物。
在一个实施方案中，以适用于I.V.施用的方式配制式(Io)的化合物。
在一个实施方案中，以适用于皮下施用的方式配制SGI-110。
治疗方法
如本文所定义的组合在预防或治疗多种疾病状态或病况中可能是有用的。这样的疾病状态和病况的实例阐述于上文中。
一般向需要这样的施用的受试者施用所述组合，所述受试者例如人类或动物患者，通常是人类。
所述组合通常将以治疗上或预防上有用的并且一般无毒的量施用。然而，在某些情况下(例如在危急生命的疾病的情况下)，施用组合的益处可能超过了任何毒性作用或副作用的缺点，在这种情况下，可能认为期望施用与毒性程度有关的量的化合物。
所述组合可以长期施用以维持有益的治疗作用或可以仅施用一段短的时间。或者，它们可以连续的方式或以提供间歇给药的方式(例如脉冲方式)施用。
组合的化合物可以同时或依次施用。当依次施用时，其可以以小间距间隔(例如在5-10分钟时段内)或以更长间隔(例如相隔1、2、3、4或更多小时，或甚至更长时段，例如1、2、3、4、5、6或7天，视需要相隔)施用，精确剂量方案与一种或多种治疗剂特性相称。在依次施用的情况下，施用第二(或额外)活性成分中的延时不应损失具有活性成分的组合的有效效果的有利益处。另外，通常定时施用第二(或额外)活性成分中的延时以便允许第一化合物的任何不良副作用消退至投与第二化合物之前的可接受水平，但不损失具有活性成分的组合的有效效果的有利益处。
化合物可以以单独变化的剂量排程并且经过相同或不同途径来给予。
举例来说，一种化合物可以通过口服途径来施用，而另一种化合物通过非经肠施用(例如通过注射(例如i.v.)或输注进行的施用)来施用。在替代方案中，两种化合物皆可以通过注射或输注来施用。在另一个替代方案中，两种化合物皆可以经口给予。在一个特定实施方案中，一种化合物通过注射或输注来施用，而另一种化合物经口施用。
当在不同时间施用时，组合的一种组分的施用可以与另一种组分的施用交替或相间，或组合的组分可以在序列块疗法中施用。如上文所指示，组合的组分的施用可以适时地间隔开，例如间隔一个或多个小时或天或甚至周，其条件是其形成相同总体治疗的部分。
在本发明的一个实施方案中，如本文所定义的式(Io)的化合物和其亚组与SGI-110依次或同时施用。
在本发明的另一个实施方案中，如本文所定义的式(Io)的化合物和其亚组与SGI-110以任一种次序依次施用。
在另一个实施方案中，SGI-110在如本文所定义的式(Io)的化合物和其亚组之前施用。
在另一个实施方案中，SGI-110在如本文所定义的式(Io)的化合物和其亚组之后施用。
在本发明的另一个实施方案中，如本文所定义的式(Io)化合物和其亚组与SGI-110同时施用。
在另一个实施方案中，就单独组分而言，如本文所定义的式(Io)的化合物和其亚组与SGI-110各自以治疗有效量来施用；换句话说，如本文所定义的式(Io)的化合物和其亚组与SGI-110以即使组分不以组合形式施用但治疗上有效的量来施用。
在另一个实施方案中，就单独组分而言，如本文所定义的式(Io)的化合物和其亚组与SGI-110各自以亚治疗量来施用；换句话说，如本文所定义的式(Io)的化合物和其亚组与SGI-110以即使组分不以组合形式施用但治疗上无效的量来施用。
优选地，如本文所定义的式(Io)的化合物和其亚组与SGI-110以协同性或相加性方式相互作用。
所述组合的每种化合物的典型日剂量可以在以下范围内：每公斤体重100皮克至100毫克，更通常是每公斤体重5纳克至25毫克，并且更通常是每公斤体重10纳克至15毫克(例如10纳克至10毫克，并且更通常是每公斤体重1微克至每公斤体重20毫克，例如每公斤体重1微克至10毫克)，尽管在需要的情况下可以施用更高的或更低的剂量。式(Io)的化合物可以每天施用或例如每2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或10天、或14天、或21天、或28天重复施用。
剂量还可以被表示为相对于患者的体表面积施用的药物的量(mg/m2)。式(Io)的化合物的典型日剂量可以在以下范围内：3700pg/m2至3700mg/m2，更通常是185ng/m2至925mg/m2，并且更通常是370ng/m2至555mg/m2(例如370ng/m2至370mg/m2，并且更通常是37mg/m2至740mg/m2，例如37mg/m2至370mg/m2)，尽管在需要的情况下可以施用更高的或更低的剂量。所述化合物可以每天施用或例如每2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或10天、或14天、或21天、或28天重复施用。
所述组合的每种化合物可以一定的剂量范围口服施用，例如0.1mg至5000mg、或1mg至1500mg、2mg至800mg、或5mg至500mg，例如2mg至200mg或10mg至1000mg，剂量的具体实例包括10mg、20mg、50mg以及80mg。每种化合物可以每天一次或多于一次施用。所述化合物可以连续施用(即在治疗方案的持续时间内每天服用而不间歇)。或者，所述化合物可以间歇地施用(即在治疗方案的整个持续时间内，连续服用一段给定的时间，如一周，然后中止一段时间，如一周，然后再连续服用一段时间，如一周等)。涉及间歇施用的治疗方案的实例包括其中按以下循环施用的方案：服用一周、休息一周；或服用两周、休息一周；或服用三周、休息一周；或服用两周、休息两周；或服用四周、休息两周；或服用一周、休息三周，持续一个或多个循环，例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个或更多个循环。该不连续的治疗也可以基于天数，而不是整周。举例来说，所述治疗可以包括每天给药1天至6天、不给药1天至6天，在治疗方案期间重复该模式。其中不给予本发明的化合物的天数(或周数)不一定必须等于其中给予本发明的化合物的天数(或周数)。
在一个实施方案中，本发明的化合物可以每天3mg/m2至125mg/m2的量施用。治疗可以通过连续每天给药，或更通常由被治疗间歇隔开的治疗的多个循环组成。单一治疗循环的一个实例是5次连续的每日剂量，继而是3周不治疗。
一种特定的给药方案是每天一次(例如口服)，持续一周(例如治疗5天)，继而是1周、2周、或3周的治疗间歇。替代给药方案是每周一次(例如口服)，持续1周、2周、3周或4周。
在一种特定的给药方案中，患者将被给予每天1小时的时间的化合物的输注，持续长达十天，特别是一周长达五天，并且以所期望的时间间隔，如两周至四周，特别是每三周重复治疗。
更具体来说，患者可以被给予每天1小时的时间的化合物的输注，持续5天并且每三周重复治疗。
在另一种特定的给药方案中，患者在30分钟至1小时内被给予输注，继而是可变持续时间的维持输注，例如1小时至5小时，例如3小时。
本发明的化合物也可以通过推注或连续输注来施用。在治疗周期期间可以每天一次至每周一次、或每两周一次、或每三周一次、或每四周一次给予本发明的化合物。如果在治疗周期期间每天施用，那么该每天给药在治疗周期的数周内可以是不连续的：例如，给药一周(或数日)、不给药一周(或数日)，在治疗周期期间重复所述模式。
在另一种特定的给药方案中，患者被给予连续输注12小时至5天的时间段，特别是24小时至72小时的连续输注。
然而，最终，所施用的化合物的量和所使用的组合物的类型将与所治疗的疾病或生理病况的性质相称并且将由医师酌情决定。
单独使用本发明的组合或组合所述组合与经过不同机制起调节细胞生长而因此治疗癌症发展两个特征性特点作用的另一种药剂可以是有益的。
如本文所定义的组合可以单独施用或它们可以与一种或多种其它化合物(或治疗)一起施用以治疗特定的疾病状态，例如赘生性疾病，如上文所限定的癌症。为了治疗上述病况，本发明的组合可以有利地与一种或多种其它药剂组合使用，更具体来说，与其它抗癌剂或佐剂(治疗中的辅助剂)组合用于癌症治疗中。可以与本发明的组合一起施用(无论是同时还是以不同的时间间隔)的其它治疗剂或治疗的实例包括但不限于：
·拓扑异构酶I抑制剂
·抗代谢物
·微管蛋白靶向剂
·DNA结合剂和拓扑异构酶II抑制剂
·烷基化剂
·单克隆抗体
·抗激素剂
·信号转导抑制剂
·蛋白酶体抑制剂
·DNA甲基转移酶抑制剂
·细胞因子和类视色素
·染色质靶向治疗
·放射治疗，以及
·其它治疗剂或预防剂。
抗癌剂或佐剂(或其盐)的具体实例包括但不限于选自以下组(i)-组(xlviii)以及任选的组(xlix)的药剂中的任一种：
(i)铂化合物，例如顺铂(任选地与氨磷汀(amifostine)组合)、卡铂(carboplatin)或奥沙利铂(oxaliplatin)；
(ii)紫杉烷化合物，例如紫杉醇(paclitaxel)、紫杉醇蛋白质结合颗粒(AbraxaneTM)、多烯紫杉醇(docetaxel)、卡巴他赛(cabazitaxel)或拉洛他赛(larotaxel)；
(iii)拓扑异构酶I抑制剂，例如喜树碱化合物，例如喜树碱、伊立替康(irinotecan)(CPT11)、SN-38、或拓扑替康(topotecan)；
(iv)拓扑异构酶II抑制剂，例如抗肿瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷(etoposide)、或替尼泊苷(teniposide)；
(v)长春花生物碱，例如长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、脂质体长春新碱(Onco-TCS)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)或长春韦塞(vinvesir)；
(vi)核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶(5-FU，任选地与甲酰四氢叶酸(leucovorin)组合)、吉西他滨(gemcitabine)、卡培他滨(capecitabine)、替加氟(tegafur)、UFT、S1、克拉屈滨(cladribine)、阿糖胞苷(cytarabine)(Ara-C、胞嘧啶***糖苷)、氟达拉滨(fludarabine)、氯法拉滨(clofarabine)、或奈拉滨(nelarabine)；
(vii)抗代谢物，例如氯法拉滨、氨基蝶呤(aminopterin)、或甲氨蝶呤(methotrexate)、阿扎胞苷(azacitidine)、阿糖胞苷、氟尿苷(floxuridine)、喷司他丁(pentostatin)、硫鸟嘌呤、硫嘌呤、6-巯基嘌呤、或羟基脲(羟基碳酰二胺)；
(viii)烷基化剂，如氮芥或亚硝基脲，例如环磷酰胺(cyclophosphamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、苯达莫司汀(bendamustine)、噻替哌(thiotepa)、美法仑(melphalan)、苏消安(treosulfan)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、六甲蜜胺(altretamine)、白消安(busulfan)、达卡巴嗪(dacarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)(任选地与美司钠(mesna)组合)、哌泊溴烷(pipobroman)、丙卡巴肼(procarbazine)、链脲霉素(streptozocin)、替莫唑胺(temozolomide)、尿嘧啶、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、甲基环己基氯乙基亚硝基脲、或尼莫司汀(nimustine)(ACNU)；
(ix)蒽环霉素(anthracycline)、蒽二酮以及相关药物，例如柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)(任选地与右雷佐生(dexrazoxane)组合)、多柔比星的脂质体制剂(例如CaelyxTM、MyocetTM、DoxilTM)、伊达比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、表柔比星(epirubicin)、安吖啶(amsacrine)、或戊柔比星(valrubicin)；
(x)埃博霉素(epothilone)，例如伊沙匹隆(ixabepilone)、帕妥匹隆(patupilone)、BMS-310705、KOS-862和ZK-EPO、埃博霉素A、埃博霉素B、脱氧埃博霉素B(也被称为埃博霉素D或KOS-862)、氮杂埃博霉素B(也被称为BMS-247550)、奥利马德(aulimalide)、异洛利马德(isolaulimalide)、或洛塞罗宾(luetherobin)；
(xi)DNA甲基转移酶抑制剂，例如替莫唑胺、氮杂胞苷(azacytidine)或地西他滨(decitabine)；
(xii)抗叶酸剂，例如甲氨蝶呤、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、或雷替曲塞(raltitrexed)；
(xiii)细胞毒性抗生素，例如放线菌素D(antinomycin D)、博莱霉素(bleomycin)、丝裂霉素C(mitomycin C)、更生霉素(dactinomycin)、洋红霉素(carminomycin)、道诺霉素(daunomycin)、左旋咪唑(levamisole)、普卡霉素(plicamycin)、或光神霉素(mithramycin)；
(xiv)微管蛋白结合剂，例如考布他汀(combrestatin)、秋水仙碱(colchicine)或诺考达唑(nocodazole)；
(xv)信号转导抑制剂，如激酶抑制剂，例如受体酪氨酸激酶抑制剂(例如EGFR(上皮生长因子受体)抑制剂、VEGFR(血管内皮生长因子受体)抑制剂、PDGFR(血小板衍生生长因子受体)抑制剂、Axl抑制剂、MTKI(多靶点激酶抑制剂)、Raf抑制剂、ROCK抑制剂、mTOR抑制剂、MEK抑制剂或PI3K抑制剂)，例如甲磺酸伊马替尼、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、达沙替尼(dasatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、多韦替尼(dovotinib)、阿西替尼(axitinib)、尼罗替尼(nilotinib)、凡德他尼(vandetanib)、瓦他拉尼(vatalinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、替西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)(RAD 001)、威罗菲尼(vemurafenib)(PLX4032或RG7204)、达拉菲尼(dabrafenib)、安拉菲尼(encorafenib)、司美替尼(selumetinib)(AZD6244)、曲美替尼(trametinib)(GSK121120212)、达托利司(dactolisib)(BEZ235)、布帕利司(buparlisib)(BKM-120；NVP-BKM-120)、BYL719、考泮利司(copanlisib)(BAY-80-6946)、ZSTK-474、CUDC-907、阿帕利司(apitolisib)(GDC-0980；RG-7422)、皮克利司(pictilisib)(皮瑞利司(pictrelisib)、GDC-0941、RG-7321)、GDC-0032、GDC-0068、GSK-2636771、艾代拉利司(idelalisib)(原称为CAL-101、GS 1101、GS-1101)、MLN1117(INK1117)、MLN0128(INK128)、IPI-145(INK1197)、LY-3023414、依帕他塞(ipatasertib)、埃瑞塞替(afuresertib)、MK-2206、MK-8156、LY-3023414、LY294002、SF1126或PI-103、索诺利司(sonolisib)(PX-866)、或AT13148；
(xvi)极光激酶抑制剂，例如AT9283、巴拉塞替(barasertib)(AZD1152)、TAK-901、MK0457(VX680)、塞尼塞替(cenisertib)(R-763)、达努塞替(danusertib)(PHA-739358)、阿立塞替(alisertib)(MLN-8237)、或MP-470；
(xvii)CDK抑制剂，例如AT7519、罗可嘌呤(roscovitine)、塞利西尼(seliciclib)、阿伏西地(alvocidib)(夫拉平度(flavopiridol))、地那西尼(dinaciclib)(SCH-727965)、7-羟基-星形孢菌素(UCN-01)、JNJ-7706621、BMS-387032(也被称为SNS-032)、PHA533533、ZK-304709、或AZD-5438并且包括CDK4抑制剂，如帕博西尼(palbociclib)(PD332991)和瑞博西尼(ribociclib)(LEE-011)；
(xviii)PKA/B抑制剂和PKB(akt)途径抑制剂，例如AT13148、AZ-5363、塞马氟瑞(Semaphore)、SF1126以及MTOR抑制剂，如雷帕霉素(rapamycin)类似物、AP23841和AP23573、调钙蛋白抑制剂(叉头易位抑制剂)、API-2/TCN(曲西立滨(triciribine))、RX-0201、盐酸恩扎妥林(enzastaurin HCl)(LY317615)、NL-71-101、SR-13668、PX-316、或KRX-0401(哌立福新(perifosine)/NSC 639966)；
(xix)Hsp90抑制剂，例如奥那立斯匹(onalespib)(AT13387)、除莠霉素(herbimycin)、格尔德霉素(geldanamycin)(GA)、17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17-AAG)，例如NSC-330507、Kos-953以及CNF-1010、17-二甲基氨基乙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素盐酸盐(17-DMAG)，例如NSC-707545和Kos-1022、NVP-AUY922(VER-52296)、NVP-BEP800、CNF-2024(BIIB-021，一种口服嘌呤)、詹特斯匹(ganetespib)(STA-9090)、SNX-5422(SC-102112)或IPI-504；
(xx)单克隆抗体(未缀合或与放射性同位素、毒素或其它药剂缀合)、抗体衍生物以及相关药剂，如抗CD抗体、抗VEGFR抗体、抗HER2抗体或抗EGFR抗体，例如利妥昔单抗(rituximab)(CD20)、奥法木单抗(ofatumumab)(CD20)、替坦异贝莫单抗(ibritumomabtiuxetan)(CD20)、GA101(CD20)、托西莫单抗(tositumomab)(CD20)、依帕珠单抗(epratuzumab)(CD22)、林妥珠单抗(lintuzumab)(CD33)、吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)(CD33)、阿仑单抗(alemtuzumab)(CD52)、加利昔单抗(galiximab)(CD80)、曲妥珠单抗(trastuzumab)(HER2抗体)、帕妥珠单抗(pertuzumab)(HER2)、曲妥珠单抗-DM1(HER2)、厄马索单抗(ertumaxomab)(HER2和CD3)、西妥昔单抗(cetuximab)(EGFR)、帕尼单抗(panitumumab)(EGFR)、奈昔木单抗(necitumumab)(EGFR)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)(EGFR)、贝伐单抗(bevacizumab)(VEGF)、卡妥索单抗(catumaxumab)(EpCAM和CD3)、阿巴伏单抗(abagovomab)(CA125)、法利珠单抗(farletuzumab)(叶酸受体)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)(CS1)、地诺单抗(denosumab)(RANK配体)、芬妥木单抗(figitumumab)(IGF1R)、CP751,871(IGF1R)、马帕木单抗(mapatumumab)(TRAIL受体)、metMAB(met)、米妥莫单抗(mitumomab)(GD3神经节苷脂)、那妥莫单抗酯(naptumomab estafenatox)(5T4)、或司妥昔单抗(siltuximab)(IL6)或免疫调节剂，如CTLA-4阻断抗体和/或针对PD-1和PD-L1和/或PD-L2的抗体，例如伊匹单抗(ipilimumab)(CTLA4)、MK-3475(派姆单抗(pembrolizumab)，原称为莱博珠单抗(lambrolizumab)，抗PD-1)、纳武单抗(nivolumab)(抗PD-1)、BMS-936559(抗PD-L1)、MPDL320A、AMP-514或MEDI4736(抗PD-L1)、或替西木单抗(tremelimumab)(原称为替立木单抗(ticilimumab)、CP-675,206，抗CTLA-4)；
(xxi)***受体拮抗剂或选择性***受体调节剂(SERM)或***合成抑制剂，例如他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、法斯罗德(faslodex)、或雷洛昔芬(raloxifene)；
(xxii)芳香酶抑制剂和相关药物，如依西美坦(exemestane)、阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrazole)、睾内酯、氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)或伏氯唑(vorozole)；
(xxiii)抗雄激素剂(即雄激素受体拮抗剂)和相关药剂，例如比卡鲁胺(bicalutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、氟他米特(flutamide)、环丙孕酮(cyproterone)、或酮康唑(ketoconazole)；
(xxiv)激素和其类似物，如甲羟孕酮、己烯雌酚(diethylstilbestrol)(也被称为二乙基己烯雌酚)或奥曲肽(octreotide)；
(xxv)类固醇，例如丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、诺龙(nandrolone)(癸酸酯、苯丙酸酯)、氟***(fluoxymestrone)或棉子酚；
(xxvi)类固醇细胞色素P450 17α-羟化酶-17，20-裂解酶抑制剂(CYP17)，例如阿比特龙(abiraterone)；
(xxvii)***释放激素激动剂或拮抗剂(GnRA)，例如阿巴瑞克(abarelix)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸组胺瑞林(histrelin acetate)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、曲普瑞林(triptorelin)、布舍瑞林(buserelin)、或地洛瑞林(deslorelin)；
(xxviii)糖皮质激素，例如***(prednisone)、***龙(prednisolone)、***(dexamethasone)；
(xxix)分化剂，如类视色素、维甲酸类、维生素D或视黄酸和视黄酸代谢阻断剂(RAMBA)，例如异维甲酸(accutane)、阿利维甲酸(alitretinoin)、蓓萨罗丁(bexarotene)、或维甲酸(tretinoin)；
(xxx)法呢基转移酶抑制剂，例如替吡法尼(tipifarnib)；
(xxxi)染色质靶向治疗，如组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，例如丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、缩肽(FR 901228)、达西司特(dacinostat)(NVP-LAQ824)、R306465/JNJ-16241199、JNJ-26481585、曲古抑菌素A(trichostatin A)、伏立诺他(vorinostat)、克米多肽(chlamydocin)、A-173、JNJ-MGCD-0103、PXD-101、或阿佩西丁(apicidin)；
(xxxii)靶向泛素-蛋白酶体途径的药物，包括蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米、卡非佐米(carfilzomib)、CEP-18770、MLN-9708、或ONX-0912；NEDD8抑制剂；HDM2拮抗剂和去泛素化酶(DUB)；
(xxxiii)光动力药物，例如卟吩姆钠(porfimer sodium)或替莫泊芬(temoporfin)；
(xxxiv)海洋生物体源性抗癌剂，如曲贝替定(trabectidin)；
(xxxv)用于放射免疫治疗的放射性标记药物，例如用发射β粒子的同位素(例如碘-131、钇-90)或发射α粒子的同位素(例如铋-213或锕-225)，例如替伊莫单抗(ibritumomab)或碘托西莫单抗或α镭223；
(xxxvi)端粒酶抑制剂，例如端粒抑素(telomestatin)；
(xxxvii)基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他(batimastat)、马立马司他(marimastat)、普利诺司他(prinostat)或美他司他(metastat)；
(xxxviii)重组干扰素(如干扰素-γ和干扰素α)和白细胞介素(例如白细胞介素2)，例如阿地白介素(aldesleukin)、地尼白介素2(denileukin diftitox)、干扰素α2a、干扰素α2b、或聚乙二醇化干扰素α2b；
(xxxix)选择性免疫应答调节剂，例如沙利度胺(thalidomide)或来那度胺(lenalidomide)；
(xl)治疗性疫苗，如司普吕塞-T(sipuleucel-T)(普罗文奇(Provenge))或OncoVex；
(xli)细胞因子激活剂，包括溶链菌(Picibanil)、罗莫肽(Romurtide)、西佐喃(Sizofiran)、维如利金(Virulizin)、或胸腺素(Thymosin)；
(xlii)三氧化二砷；
(xliii)G蛋白偶联受体(GPCR)抑制剂，例如阿曲生坦(atrasentan)；
(xliv)酶，如L-天冬酰胺酶、培加帕酶(pegaspargase)、拉布立酶(rasburicase)、或培加酶(pegademase)；
(xlv)DNA修复抑制剂，如PARP抑制剂，例如奥拉帕尼(olaparib)、维拉帕尼(velaparib)、印尼帕尼(iniparib)、INO-1001、AG-014699、或ONO-2231；
(xlvi)死亡受体(例如TNF相关细胞凋亡诱导配体(TRAIL)受体)激动剂，如马帕木单抗(mapatumumab)(原称为HGS-ETR1)、可那木单抗(conatumumab)(原称为AMG 655)、PRO95780、来沙木单抗(lexatumumab)、度拉纳明(dulanermin)、CS-1008、阿泊单抗(apomab)或重组TRAIL配体，如重组人类TRAIL/Apo2配体；
(xlvii)免疫治疗，如免疫检查点抑制剂；癌症疫苗和CAR-T细胞治疗；
(xlviii)细胞死亡(细胞凋亡)的调节剂，包括Bcl-2(B细胞淋巴瘤2)拮抗剂，如维尼克拉(venetoclax)(ABT-199或GDC-0199)、ABT-737、ABT-263、TW-37、萨布克拉(sabutoclax)、奥巴克拉(obatoclax)、以及MIMl和1AP拮抗剂，包括LCL-161(诺华公司(Novartis))、Debio-1143(Debiopharma/Ascenta公司)、AZD5582、比瑞那帕(Birinapant)/TL-32711(TetraLogic公司)、CUDC-427/GDC-0917/RG-7459(基因泰克公司(Genentech))、JPl201(Joyant公司)、T-3256336(武田公司(Takeda))、GDC-0152(基因泰克公司)或HGS-1029/AEG-40826(HGS/Aegera公司)；
(xlix)预防剂(助剂)；即减少或缓解与化学治疗剂相关的副作用中的一些的药剂，例如
-止吐剂；
-预防化学治疗相关的中性粒细胞减少症或缩短化学治疗相关的中性粒细胞减少症的持续时间以及预防由血小板、血红细胞或白细胞的水平降低所引起的并发症的药剂，例如白细胞介素-11(例如奥普瑞白介素(oprelvekin))、***(EPO)和其类似物(例如达依泊汀α(darbepoetin alfa))、集落刺激因子类似物，如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)(例如沙格司亭(sargramostim))、以及粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和其类似物(例如非格司亭(filgrastim)、培非格司亭(pegfilgrastim))；
-抑制骨骼再吸收的药剂，如地诺单抗(denosumab)或双膦酸盐，例如唑来膦酸盐(zoledronate)、唑来膦酸(zoledronic acid)、帕米膦酸盐(pamidronate)以及伊班膦酸盐(ibandronate)；
-抑制炎症反应的药剂，如***、***、以及***龙；
-用于降低患有肢端肥大症或其它罕见的产生激素的肿瘤的患者的生长激素和IGF-I(以及其它激素)的血液水平的药剂，如激素生长抑素的合成形式，例如醋酸奥曲肽；
-降低叶酸水平的药物的解毒剂，如甲酰四氢叶酸、或亚叶酸；
-用于疼痛的药剂，例如阿片制剂，如***(morphine)、二乙酰***(diamorphine)以及芬太尼(fentanyl)；
-非类固醇抗炎药(NSAID)，如COX-2抑制剂，例如塞内昔布(celecoxib)、依他昔布(etoricoxib)以及罗美昔布(lumiracoxib)；
-用于粘膜炎的药剂，例如帕利夫明(palifermin)；
-用于治疗包括厌食、恶病质、浮肿或血栓栓塞事件的副作用的药剂，如醋酸甲地孕酮。
本发明的组合中存在的化合物中的每一种可以按照单独变化的剂量方案并且经由不同的途径给予。因而，所述两种或更多种药剂中的每一种的剂量学可能不同：每一种可以同时或在不同的时间被施用。本领域技术人员将经由他的或她的普通常识知道待使用的给药方案和联合治疗。举例来说，本发明的化合物可以与一种或多种其它药剂组合使用，所述一种或多种其它药剂是根据它们现有的组合方案施用的。标准组合方案的实例提供于下文中。
紫杉烷化合物有利地以每疗程每平方米体表面积50mg至400mg(mg/m2)的剂量施用，例如每疗程75mg/m2至250mg/m2，特别是对于紫杉醇来说，以每疗程约175mg/m2至250mg/m2的剂量并且对于多烯紫杉醇来说，以每疗程约75mg/m2至150mg/m2的剂量。
喜树碱化合物有利地以每疗程每平方米体表面积0.1mg至400mg(mg/m2)的剂量施用，例如每疗程1mg/m2至300mg/m2，特别是对于伊立替康来说，以每疗程约100mg/m2至350mg/m2的剂量并且对于拓扑替康来说，以每疗程约1mg/m2至2mg/m2的剂量。
抗肿瘤鬼臼毒素衍生物有利地以每疗程每平方米体表面积30mg至300mg(mg/m2)的剂量施用，例如每疗程50mg/m2至250mg/m2，特别是对于依托泊苷来说，以每疗程约35mg/m2至100mg/m2的剂量并且对于替尼泊苷来说，以每疗程约50mg/m2至250mg/m2的剂量。
抗肿瘤长春花生物碱有利地以每疗程每平方米体表面积2mg至30mg(mg/m2)的剂量施用，特别是对于长春花碱来说，以每疗程约3mg/m2至12mg/m2的剂量，对于长春新碱来说，以每疗程约1mg/m2至2mg/m2的剂量，并且对于长春瑞滨来说，以每疗程约10mg/m2至30mg/m2的剂量。
抗肿瘤核苷衍生物有利地以每疗程每平方米体表面积200mg至2500mg(mg/m2)的剂量施用，例如每疗程700mg/m2至1500mg/m2，特别是对于5-FU来说，以每疗程200mg/m2至500mg/m2的剂量，对于吉西他滨来说，以每疗程约800mg/m2至1200mg/m2的剂量并且对于卡培他滨来说，以每疗程约1000mg/m2至2500mg/m2的剂量。
诸如氮芥或亚硝基脲的烷基化剂有利地以每疗程每平方米体表面积100mg至500mg(mg/m2)的剂量施用，例如每疗程120mg/m2至200mg/m2，特别是对于环磷酰胺来说，以每疗程约100mg/m2至500mg/m2的剂量，对于苯丁酸氮芥来说，以每疗程约0.1mg/kg至0.2mg/kg的剂量，对于卡莫司汀来说，以每疗程约150mg/m2至200mg/m2的剂量，并且对于洛莫司汀来说，以每疗程约100mg/m2至150mg/m2的剂量。
抗肿瘤蒽环霉素衍生物有利地以每疗程每平方米体表面积10mg至75mg(mg/m2)的剂量施用，例如每疗程15mg/m2至60mg/m2，特别是对于多柔比星来说，以每疗程约40mg/m2至75mg/m2的剂量，对于柔红霉素来说，以每疗程约25mg/m2至45mg/m2的剂量，并且对于伊达比星来说，以每疗程约10mg/m2至15mg/m2的剂量。
抗***剂有利地以每天约1mg至100mg的剂量施用，这取决于具体的药剂和所治疗的病况。他莫昔芬有利地以5mg至50mg(通常是10mg至20mg)的剂量每天两次口服施用，持续治疗足够的时间以实现和维持治疗作用。托瑞米芬有利地以约60mg的剂量每天一次口服施用，持续治疗足够的时间以实现和维持治疗作用。阿那曲唑有利地以约1mg的剂量每天一次口服施用。屈洛昔芬有利地以约20mg-100mg的剂量每天一次口服施用。雷洛昔芬有利地以约60mg的剂量每天一次口服施用。依西美坦有利地以约25mg的剂量每天一次口服施用。
抗体有利地以每平方米体表面积约1mg至5mg(mg/m2)的剂量施用，或如本领域已知的那样(如果不同的话)。曲妥珠单抗有利地以每疗程每平方米体表面积1mg至5mg(mg/m2)，特别是2mg/m2至4mg/m2的剂量施用。
在所述组合在联合治疗中与一种、两种、三种、四种或更多种其它治疗剂(通常是一种或两种，更通常是一种)一起施用的情况下，所述化合物可以同时或依次施用。在后一种情况下，所述两种或更多种化合物将在一段时间内并且以一定的量和方式施用，所述时间以及量和方式足以确保实现有利效应或协同效应。当依次施用时，它们可以紧密隔开的时间间隔(例如在5分钟-10分钟的时间内)或以更长的时间间隔(例如相隔1小时、2小时、3小时、4小时或更长时间、或甚至在必要的情况下相隔更长的时间)施用，精确的给药方案与一种或多种治疗剂的特性相称。这些剂量可以每疗程施用例如一次、两次或更多次，这可以例如每7天、14天、21天或28天重复一次。
应当了解的是，组合的每一种组分的典型的施用方法和施用顺序以及对应的剂量和方案将取决于所施用的具体的其它药剂和本发明的化合物、它们的施用途径、所治疗的具体肿瘤以及所治疗的具体宿主。最佳的施用方法和施用顺序以及剂量和方案可以容易地由本领域技术人员，使用常规方法并且鉴于本文所述的信息来确定。
在作为组合给予时根据所述组合的每种化合物与一种或多种其它抗癌剂的重量比可以由本领域技术人员确定。所述比率和确切的剂量以及施用频率取决于所使用的具体的根据本发明的化合物和一种或多种其它抗癌剂、所治疗的具体病况、所治疗的病况的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、饮食、施用时间以及一般身体状况、施用方式以及个体可能正服用的其它药物，如本领域技术人员公知的那样。此外，显然的是，有效的每日量可以降低或增加，这取决于所治疗的受试者的反应和/或取决于开立本发明的化合物的医师的评价。本发明的式(Io)的化合物与另外的抗癌剂的具体重量比可以在1/10至10/1，更特别是1/5至5/1，甚至更特别是1/3至3/1的范围内。
本发明的组合还可以与非化学治疗性治疗联合施用，如放射治疗、光动力治疗、基因治疗；手术和控制饮食。放射治疗可以用于实现根治、姑息、辅助、新辅助或预防的目的。
本发明的组合还具有使肿瘤细胞对放射治疗和化学治疗敏感的治疗应用。因此，本发明的组合可以用作“放射增敏剂”和/或“化学增敏剂”或可以与另外的“放射增敏剂”和/或“化学增敏剂”组合给予。在一个实施方案中，本发明的组合用作化学增敏剂。
术语“放射增敏剂”被定义为以治疗有效量向患者施用以提高细胞对电离辐射的敏感性和/或促进对可用电离辐射治疗的疾病的治疗的分子。
术语“化学增敏剂”被定义为以治疗有效量向患者施用以提高细胞对化学治疗的敏感性和/或促进对可用化学治疗剂治疗的疾病的治疗的分子。
许多癌症治疗方案目前使用放射增敏剂与X射线的放射联合。X射线活化的放射增敏剂的实例包括但不限于以下各项：甲硝唑(metronidazole)、迷索硝唑(misonidazole)、脱甲基迷索硝唑、哌莫硝唑(pimonidazole)、依他硝唑(etanidazole)、尼莫拉唑(nimorazole)、丝裂霉素C、RSU 1069、SR 4233、EO9、RB 6145、烟酰胺、5-溴脱氧尿苷(BUdR)、5-碘脱氧尿苷(IUdR)、溴脱氧胞苷、氟脱氧尿苷(FudR)、羟基脲、顺铂、以及其治疗有效的类似物和衍生物。
癌症的光动力治疗(PDT)使用可见光作为增敏剂的放射活化剂。光动力放射增敏剂的实例包括但不限于以下各项：血卟啉衍生物、光卟啉、苯并卟啉衍生物、锡初卟啉、脱镁叶绿酸-a、细菌叶绿素-a、萘酞菁、酞菁、锌酞菁、以及其治疗有效的类似物和衍生物。
放射增敏剂可以与治疗有效量的一种或多种其它化合物联合施用，包括但不限于：促进放射增敏剂掺入到靶细胞中的化合物；控制治疗剂、营养素、和/或氧向靶细胞的流动的化合物；在存在或不存在另外的放射的情况下作用于肿瘤的化学治疗剂；或用于治疗癌症或其它疾病的其它治疗有效化合物。
化学增敏剂可以与治疗有效量的一种或多种其它化合物联合施用，包括但不限于：促进化学增敏剂掺入到靶细胞中的化合物；控制治疗剂、营养素、和/或氧向靶细胞的流动的化合物；作用于肿瘤的化学治疗剂；或用于治疗癌症或其它疾病的其它治疗有效化合物。发现钙拮抗剂，例如维拉帕米(verapamil)可与抗赘生物剂组合用于在对所接受的化学治疗剂具有抗性的肿瘤细胞中建立化学敏感性并且增强这些化合物在药物敏感性恶性肿瘤中的功效。
实施例
现在将通过参考以下实施例中所述的具体实施方案来说明本发明，但本发明不限于此。化合物是使用自动命名软件包，如AutoNom(MDL公司)或ChemAxon Structure toName来命名的或如由化学品供应商所命名。
其中cyc是苯基的以下第一组实施例可以如国际专利申请案编号PCT/GB2016/053042中所描述来制备，所述专利申请案在2017年06月04日作为WO 2017/055860公开：
其中cyc是Het的以下第二组实施例可以如国际专利申请案编号PCT/GB2016/053041中所描述来制备，所述专利申请案在2017年06月04日作为WO 2017/055859公开：
制备(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(氧杂环己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸
步骤1：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-5-[(1S)-1-羟基-1-(氧杂环己-4-基)丙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸丙-2-烯-1-基酯
向于DMF(15mL)中的(S)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯甲酸(制备52)(0.686g，1.6mmol)、(2S，3S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸丙-2-烯-1-基酯(制备62)(0.54g，2.12mmol)以及二异丙基乙胺(0.83mL，4.8mmol)溶液中添加HATU(0.91g，2.4mmol)，并且将反应混合物搅拌2小时。添加水，并且用乙酸乙酯萃取。用饱和NaHCO3、盐水洗涤有机相，干燥并蒸发溶剂。通过色谱法纯化粗产物，获得标题化合物(0.75g，72％)。MS：[M-H]-＝654。
步骤2：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(氧杂环己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸丙-2-烯-1-基酯
以与制备10中所描述的方式类似的方式但使用MeOH代替1，1-双(羟甲基)环丙烷由(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-5-[(1S)-1-羟基-1-(氧杂环己-4-基)丙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸乙酯和甲醇制备标题化合物。通过手性SFC分离非对映异构体，标题化合物是更快的洗脱异构体。MS：[M+H]+＝670。
步骤3：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(氧杂环己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸
以与实施例90步骤4中所描述的方式类似方式由(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(氧杂环己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸丙-2-烯-1-基酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.56-12.00(1H，m)，7.71(1H，s)，7.42(1H，d)，7.02(4H，d)，6.88(3H，d)，4.91(1H，s)，4.23(1H，d)，3.99-3.85(2H，m)，3.75(1H，dd)，3.25-3.10(5H，m)，2.02-1.90(1H，m)，1.90-1.78(2H，m)，1.67(1H，d)，1.43-1.17(6H，m)，0.95(1H，d)，0.58(3H，t)。MS：[M+H]+＝630。
(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(氧杂环己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(三(羟甲基)氨基甲烷盐)
将以上化合物溶解于EtOH中，并且添加1mol.eq.三(羟甲基)氨基甲烷。在真空中去除溶剂，得到无色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.69(s，1H)，7.39(d，J＝10.7Hz，1H)，7.01(宽s，4H)，6.96-6.88(m，4H)，4.92(宽s，1H)，4.34-4.22(m，1H)，3.88(dd，J＝10.9，4.2Hz，1H)，3.74(dd，J＝11.1，4.2Hz，1H)，3.71-3.61(m，1H)，3.29(s，6H)，3.33-3.22(m，1H)，3.21-3.14(m，1H)，3.13(s，3H)，1.94(tt，J＝12.2，3.6Hz，1H)，1.89-1.78(m，2H)，1.66(d，J＝12.8Hz，1H)，1.41-1.24(m，2H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，0.93(d，J＝13.2Hz，1H)，0.57(t，J＝7.3Hz，3H)。MS：[M+H]+＝630。
制备SGI-110的钠盐
如US 7700567(所述案的内容以引用的方式并入在此)中所描述制备式(1)的化合物的钠盐。
在存在60％0.3M苄硫基四唑活化剂(于乙腈中)的情况下使受保护的2′-脱氧鸟苷连接的CpG固体载体(其中R1＝叔丁基苯氧基乙酰基)与2-2.5当量的苯氧基乙酰基地西他滨氨基磷酸酯(其中R1＝苯氧基乙酰基)偶合10分钟。用20mL于甲醇中的50mM K2CO3处理含有受保护的DpG二核苷酸的CpG固体载体持续1小时20分钟。氧化偶合产物，去除保护基，并且将所得化合物洗涤、过滤并通过具有Gemini C18制备型管柱(菲罗门(Phenomenex))、250×21.2mm 10μm具有保护管柱(菲罗门)、50×21.2mm 10μm具有于超纯水(流动相A)中的50mM乙酸三乙铵(pH 7)和于超纯水中的80％乙腈(流动相B)的探测器100 HPLC来纯化，其中流动相B管柱体积是2％至20％/25％。
以下DpG二核苷酸(SGI-110)的ESI-MS(-ve)：
其中X+＝三乙铵(中性化合物C18H24N9O10P的所计算的准确质量是557.14)，展现m/z556.1[M-H]-和[2M-H]- 1113.1(参见US 7700567的图31中的质谱)。
通过将三乙铵盐再溶解于4mL水、0.2mL 2M NaClO4溶液中来获得其中X+＝钠的SGI-110的钠盐。当添加36mL丙酮时，沉淀二核苷酸。将溶液保持在-20℃下数小时并且在4000rpm下离心20分钟。丢弃上清液，并且用30mL丙酮洗涤固体，随后在4000rpm下再离心20分钟。溶解于水中并冷冻干燥的沉淀物展现m/z 556.0[M-H]-(参见US 7700567的图36中的质谱)。
生物测定
式(Io)的化合物
使用96孔板结合测定(ELISA)的MDM2-p53相互作用
在链霉亲和素包被的板中进行ELISA测定，将所述板与每孔200μl的1μg ml-1生物素化的IP3肽一起预孵育。在用PBS洗涤所述板之后，所述板准备用于MDM2结合。
在室温(例如20℃)下以最终2.5％-5％(v/v)DMSO浓度将在96孔板中等分的于DMSO中的化合物和对照溶液与优化浓度的体外翻译的MDM2的190μl等分部分一起预孵育20分钟，之后将MDM2-化合物的混合物转移到b-IP3链霉亲和素板中，并且在4℃孵育90分钟。在用PBS洗涤三次以去除未结合的MDM2之后，在20℃将每一个孔与一级小鼠单克隆抗MDM2抗体(Ab-5，Calbiochem公司，以1/10000或1/200稀释度使用，这取决于所使用的抗体原液)的TBS-Tween(50mM Tris(pH 7.5)；150mM NaCl；0.05％Tween 20非离子洗涤剂)缓冲溶液一起孵育1小时，然后用TBS-Tween洗涤三次，之后在20℃与山羊抗小鼠辣根过氧化物酶(HRP)缀合的二抗(以1/20000或1/2000使用，这取决于抗体原液)的TBS-Tween缓冲溶液一起孵育45分钟。通过用TBS-Tween洗涤三次来去除未结合的二抗。通过增强的化学发光(ECLTM，阿默舍姆生物科技公司(Amersham Biosciences))使用二酰基酰肼底物鲁米诺的氧化产生可定量的光信号来测量结合的HRP活性。在给定浓度下的MDM2抑制百分比被计算为[1-(在化合物处理的样品中所检测到的RLU-阴性DMSO对照的RLU)÷(DMSO阳性对照和阴性对照的RLU)]×100或(在化合物处理的样品中所检测到的RLU÷DMSO对照的RLU)×100。IC50是使用MDM2抑制％与浓度的关系图计算的并且是两次或三次独立实验的平均值。
蛋白质印迹分析
将SJSA细胞用于0.5％DMSO中5μM、10μM以及20μM的化合物处理6小时。将细胞以及单独0.5％DMSO对照用冰冷的磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤并且通过在SDS缓冲液(62.5mMTris(pH 6.8)；2％十二烷基硫酸钠(SDS)；10％甘油)中经由超声处理2×5秒(Soniprep150ME)以分解高分子量DNA并且降低样品的粘度来将细胞裂解以制备蛋白质提取物。使用Pierce BCA测定系统(伊利诺伊州罗克福德的皮尔斯公司(Pierce，Rockford，IL))估计样品的蛋白质浓度并且使用标准SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)和蛋白质免疫印迹程序分析蛋白质的50μg等分部分。添加β-巯基乙醇(5％)和溴酚蓝(0.05％)，然后将样品煮沸5分钟，继而短暂离心，之后加到预制的4％-20％梯度的Tris-甘氨酸缓冲的SDS-聚丙烯酰胺凝胶(英杰公司(Invitrogen))上。在每一个凝胶上包括分子量标准品(SeeBlueTM，英杰公司)并且在Novex XL槽(英杰公司)中以180伏特进行电泳90分钟。使用BioRad电泳槽以及25mM Tris、190mM甘氨酸和20％甲醇转移缓冲液以30伏特将分离的蛋白质从凝胶电泳转移到Hybond C硝化纤维素膜(阿默舍姆公司)上过夜或以70伏特电泳转移2小时。用于转移的蛋白质的免疫检测的一抗是：小鼠单克隆NCL-p53DO-7(Novocastra公司)，1∶1000；MDM2(Ab-1，克隆IF2)(Oncogene公司)，1∶500；WAF1(Ab-1，克隆4D10)(Oncogene公司)，1∶100；肌动蛋白(AC40)(西格玛公司(Sigma))，1∶1000。所使用的二抗是过氧化物酶缀合的亲和纯化的山羊抗小鼠(丹科公司(Dako))(1∶1000)。通过增强的化学发光(ECLTM，阿默舍姆公司)，通过曝光于感蓝放射自显影胶片(Super RX，富士公司(Fuji))进行光检测来进行蛋白质检测和可视化。
方案A：SJSA-1和SN40R2测定
所测试的MDM2扩增细胞系是p53野生型骨肉瘤和突变型骨肉瘤(分别是SJSA-1和SN40R2)的同基因匹配对。将所有细胞培养物培养在补充有10％胎牛血清的RPMI 1640培养基(英国佩斯利的Gibco公司(Gibco，Paisley，UK))中并且常规地测试和确认支原体感染呈阴性。使用如先前所概述的磺酰罗丹明B(sulphorhodamine B，SRB)方法测量细胞的生长和对它的抑制。将100μl的分别3×104个/毫升和2×104个/毫升的SJSA-1细胞和SN40R2细胞接种到96孔组织培养板中并且在37℃在5％CO2加湿孵育箱中孵育24小时，之后将培养基替换为含有一定范围的MDM2-p53拮抗剂浓度的100μl测试培养基并且再孵育72小时以允许细胞生长，之后添加25μL的50％三氯乙酸(TCA)以在4℃将细胞固定1小时。用蒸馏水洗掉TCA并且将100μL的SRB染料(于1％乙酸中0.4％w/v)(多塞特普尔的西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich，Poole，Dorset))添加到板的每一个孔中。在室温下与SRB染料一起孵育30分钟之后，将板用1％乙酸洗涤并且使其干燥。然后将作为孔中细胞数的量度的SRB染色的蛋白质在100μL的10mM Tris-HCl(pH 10.5)中重悬并且使用FluoStar Omega板读数器在每一个孔中测量在λ＝570nm处的吸光度。通过使用Prism v4.0统计软件非线性回归分析数据来计算GI50。
方案B：SJSA-1和SN40R2测定
CellTiter-发光细胞活力测定是基于存在的ATP的定量确定培养物中的活细胞数的一种均一的方法，所述存在的ATP标志着代谢活性细胞的存在。将SJSA-1和SN40R2这两者培养在补充有10％FBS(PAA公司，编号：A15-204)和10U/ml青霉素/链霉素的RPMI1640(生命技术公司(Life Technologies)，编号：61870)中。将75μl的2000个细胞接种到96孔板的每一个孔中并且在37℃在5％CO2加湿孵育箱中保持24小时。然后将于DMSO中一定范围的MDM2-p53拮抗剂浓度添加到细胞中达到0.3％的最终DMSO浓度，并且再孵育72小时以允许细胞生长。将100μl的CTG试剂(普洛麦格公司(Promega)，编号：G7573)添加到所有孔中并且在topcount上测量发光。使用XLfit联同Activity Base(IDBS公司；英国萨里的吉尔福德(Guildford，Surrey，UK))，通过S形4参数曲线拟合确定EC50值。
抗增殖活性
使用Alamar Blue测定(Nociari，M.M，Shalev，A.，Benias，P.，Russo，C.Journalof Immunological Methods 1998，213，157-167)测量对细胞生长的抑制。所述方法基于活细胞将刃天青还原成它的荧光产物试卤灵的能力。对于每一个增殖测定，将细胞平板接种到96孔板上并且允许恢复16小时，之后添加抑制剂化合物(于0.1％DMSO v/v中)，再持续72小时。在孵育期结束时，添加10％(v/v)Alamar Blue并且再孵育6小时，之后在535nM激发/590nM发射处测定荧光产物。本发明的化合物的抗增殖活性可以通过测量所述化合物抑制癌细胞系的生长的能力来确定，所述癌细胞系例如可从DSMZ、ECACC或ATCC所获得。
结果：第一组实施例，其中cyc是苯基
表1：从如本文所述的测定获得的生物学数据
在已经获得多于一个数据点的情况下，上表显示这些数据点的平均值(例如几何平均值或算术平均值)。
当然应当了解的是，本发明不意图限于上述实施方案的细节，这些实施方案只是通过举例方式来描述。
结果：第二组实施例，其中cyc是Het
结果
表2-从如本文所述的测定获得的生物学数据
在已经获得多于一个数据点的情况下，上表显示这些数据点的平均值(例如几何平均值或算术平均值)。
当然应当了解的是，本发明不意图限于上述实施方案的细节，这些实施方案只是通过举例方式来描述。
SGI-110
将含有100mg/mL游离碱当量的SGI-110的钠盐的二醇/甘油/乙醇(65∶25∶10)制剂施用至活动物。类似的地西他滨制剂用于比较(用水将50mg冻干地西他滨粉末小瓶复原至10mg/mL以用于注射，并且通过在输注包中稀释来作为输注物施用)。
与地西他滨(Cmax 160纳克/毫升；340纳克·小时/毫升AUC)相比，向猴(10mg/kg)施用单次剂量的制剂产生更高生理学浓度的化合物I-1(Cmax 1，130纳克/毫升；1,469纳克·小时/毫升AUC)。
在重复剂量研究中，每周3×向猴皮下给药(3mg/kg)。在第15天，全身暴露于化合物I-1(Cmax 181纳克//毫升；592纳克·小时/毫升AUC)大于全身暴露于地西他滨(Cmax 28纳克//毫升；99纳克·小时/毫升AUC)。化合物的药物动力学参数在22天观察周期内并未显著变化，并且检测到最少积聚。(参见WO 2013/033176的图1和图2)药效学特性(未示出)受监测并且可接受。定期抽吸血液样品以分析LINE-1 DNA甲基化。
观测到指示生物活性的LINE-1 DNA甲基化降低，并且继续降低直到在第22天研究终止为止。所观测到的LINE-1甲基化与在初始剂量之前观测到的甲基化水平显著不同(ρ＜0.05)(参见WO 2013/033176的图3)。
制剂在所测试的物种中具有良好耐受性。评估三个方案：a)在大鼠和兔子中每天一次皮下剂量，持续5天；b)耐受时在兔子和食蟹猕猴中每周一次皮下剂量，持续28天；以及c)耐受时在大鼠中每周两次皮下剂量，持续28天。兔子良好耐受5天方案，至多1.5mg/kg/天剂量，所述剂量等效于人体内18mg/kg/天，并且每周方案至多1.5mg/kg/周持续3周剂量。
食蟹猕猴良好耐受每周方案，至多3.0mg/kg/周持续3周剂量，所述剂量等效于36mg/kg/周。大鼠耐受更高程度的剂量：30mg/kg/天，超过5天；和20mg/kg每周两次，持续4周。
所有实验中的主要毒性是骨髓抑制。然而，所测试的皮下制剂展现较低的骨髓抑制和较快的恢复。
组合
用于细胞增殖的组合方案
可以使用以下技术评估式(Io)的化合物(化合物1)与抗癌剂(化合物II)的组合的作用。将来自人类细胞系(例如SJSA-1)的细胞分别以2.5×103个细胞/孔、6.0×103个细胞/孔、或4.0×103个细胞/孔的浓度接种到96孔组织培养板上。使细胞恢复24小时-48小时，之后如下添加一种或多种化合物或媒介物对照(0.35％-0.5％的DMSO)：
同时添加化合物，持续72小时-96小时。在化合物孵育总共72小时-96小时之后，将细胞在冰上用冰冷的10％(w/v)三氯乙酸固定1小时，然后使用板洗涤器(LabsystemsWellwash Ascent)用dH2O洗涤四次并且空气干燥。然后将细胞在室温下用于1％乙酸中的0.4％(w/v)磺酰罗丹明B(西格玛公司)染色20分钟，然后用1％(v/v)乙酸洗涤四次并且空气干燥，之后添加10mM的Tris缓冲液以溶解染料。通过在Wallac Victor2板读数器(1420多标记计数仪，珀金埃尔默生命科学公司(Perkin Elmer Life Sciences))上在Abs490 nm或Abs570 nm处读数来定量比色产物。确定在不同剂量的化合物I存在下化合物II的IC50。当在亚有效剂量的化合物I存在下IC50下降时确定协同效应。当对化合物II和化合物I一起的反应产生等同于这两种化合物单独作用的总和的作用时确定累加效应。拮抗作用被定义为引起IC50上移的那些，即其中对两种化合物的反应小于这两种化合物单独作用的总和的那些。
用于测量细胞凋亡的组合方案
以2.5×105个细胞/毫升将AML细胞系在6孔板的孔中涂铺开，并用0.1％DMSO媒剂对照、单独SGI-110、单独(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(氧杂环己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸或用SGI-110与(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(氧杂环己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸组合处理。每天添加SGI-110，持续三天。对于SGI-110与(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(氧杂环己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的组合治疗，在第三天将(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(氧杂环己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸与SGI-110并行添加，并且在CO2培育箱中在37℃下再培育24小时。在化合物治疗结束时，将细胞用PBS洗涤一次，并且在暗处在37℃下用1μM CellEvent卡斯蛋白酶-3/7绿色检测染料(赛默飞世尔科技(ThermoFisherScientific))染色30分钟。细胞凋亡百分比在Guava easyCyte HT细胞仪(密理博(Millipore))中测量为具有裂解卡斯蛋白酶-3的荧光细胞百分比。在FL1通道中记录裂解卡斯蛋白酶-3染色，其中未染色和DMSO对照孔用于设定门控染色和未染色细胞群。
表1概括在所指示的化合物治疗的情况下Molm-13、MV-4-11或ML-2中所见的细胞凋亡％。
表1：在与所指示的化合物一起培育之后的细胞凋亡百分比
用于在剂量基质中增殖的组合方案
以1×104个细胞/孔的浓度将AML细胞系一式三份接种至96孔组织培养板上。在于一定范围的浓度(0.003-3μM)下添加SGI-110之前使细胞恢复16-24小时。在与SGI-110一起培育24小时之后，在一定范围的浓度(0.001-10μtM)下添加(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(氧杂环己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸并再培育48小时。在化合物治疗结束时，添加20μl阿尔玛蓝。在于37℃下进一步培育5-6小时之后，在Spectramax Gemini读取器(分子仪器公司(Molecular Devices)；激发535nm，发射590nm)上读取板。生存力被计算为DMSO媒剂对照百分比，并且基于HAS协同作用模式鉴别各种剂量组合的SGI-110与(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(氧杂环己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸之间的协同作用。
图1显示在各种剂量组合的SGI-110与(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(氧杂环己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸下的相对于DMSO对照而言的生存力百分比。具有协同性作用的剂量组合以灰色突出显示。
图1：在SGI-110与(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(氧杂环己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸组合治疗之后相对于DMSO对照而言的生存力百分比
Molm-13：
MV-4-11：
ML-2：
药物制剂实施例
(i)片剂制剂
通过将适量的化合物(例如50mg-250mg)与适当的稀释剂、崩解剂、压制剂和/或助流剂混合来制备含有本发明的化合物的片剂组合物。一种可能的片剂包含50mg的所述化合物与197mg作为稀释剂的乳糖(BP)、和3mg作为润滑剂的硬脂酸镁并且以已知的方式压制以形成片剂。压制的片剂可以任选地包被膜衣。
(ii)胶囊制剂
通过将100mg-250mg的本发明的化合物与等量的乳糖混合并且将所得混合物填充到标准硬明胶胶囊中来制备胶囊制剂。可以根据需要包括适量的适当的崩解剂和/或助流剂。
(iii)可注射制剂I
可以通过将本发明的化合物(例如呈盐形式)溶解在含有10％丙二醇的水中以得到1.5重量％的活性化合物的浓度来制备用于通过注射施用的肠胃外组合物。然后使溶液等渗，通过过滤或通过终端灭菌来灭菌，填充到安瓿或小瓶或预填充的注射器中并且密封。
(iv)可注射制剂II
通过将本发明的化合物(例如呈盐形式)(2mg/ml)和甘露糖醇(50mg/ml)溶解在水中，将溶液无菌过滤或通过终端灭菌，并且填充到可密封的1ml小瓶或安瓿或预填充的注射器中来制备用于注射的肠胃外组合物。
(v)可注射制剂III
可以通过将本发明的化合物(例如呈盐形式)以20mg/ml溶解在水中，然后调节等渗性来制备用于通过注射或输注静脉内递送的制剂。然后将小瓶密封并且通过高压消毒来灭菌或填充到安瓿或小瓶或预填充的注射器中，通过过滤灭菌并且密封。
(vi)可注射制剂IV
可以通过将本发明的化合物(例如呈盐形式)以20mg/ml溶解在含有缓冲液(例如0.2M乙酸盐，pH 4.6)的水中来制备用于通过注射或输注静脉内递送的制剂。然后将小瓶、安瓿或预填充的注射器密封并且通过高压消毒来灭菌或通过过滤来灭菌并且密封。
(vii)皮下或肌内注射制剂
通过将本发明的化合物与医药级玉米油混合以得到5mg/ml-50mg/ml的浓度来制备用于皮下或肌内施用的组合物。将组合物灭菌并且填充到合适的容器中。
(viii)冻干制剂I
将配制的本发明化合物的等分部分放入50ml小瓶中并且冻干。在冻干期间，在(-45℃)使用单步冷冻方案来冷冻组合物。使温度升高到-10℃以缓冷，然后降低以在-45℃冷冻，继而在+25℃一次干燥约3400分钟，继而如果温度达到50℃，那么使用增加的步骤进行二次干燥。在一次干燥和二次干燥期间的压力被设定在80毫托。
(ix)冻干制剂II
将配制的如本文所定义的本发明化合物或其盐的等分部分放入50mL小瓶中并且冻干。在冻干期间，在(-45℃)使用单步冷冻方案来冷冻组合物。使温度升高到-10℃以缓冷，然后降低以在-45℃冷冻，继而在+25℃一次干燥约3400分钟，继而如果温度达到50℃，那么使用增加的步骤进行二次干燥。在一次干燥和二次干燥期间的压力被设定在80毫托。
(x)用于静脉内施用的冻干制剂III
通过将本发明的化合物溶解在缓冲液中来制备缓冲水溶液。将缓冲溶液在过滤以去除颗粒物质的情况下填充到容器(如1型玻璃小瓶)中，然后将所述小瓶部分密封(例如借助于Fluorotec塞)。如果化合物和制剂是足够稳定的，那么通过在121℃高压消毒一段合适的时间将制剂灭菌。如果制剂对于高压消毒是不稳定的，那么可以使用合适的过滤器将它灭菌并且在无菌条件下填充到无菌小瓶中。使用合适的循环将溶液冷冻干燥。在冷冻干燥循环完成时，将小瓶用氮气回填到大气压，塞住并且固定(例如使用铝卷边)。对于静脉内施用，可以将冷冻干燥的固体用药学上可接受的稀释剂，如0.9％盐水或5％右旋糖复原。所述溶液可以按原样给予，或在施用之前可以进一步稀释到输注袋(容纳药学上可接受的稀释剂，如0.9％盐水或5％右旋糖)中。
(xii)瓶中的粉剂
通过将瓶子或小瓶填充以本发明的化合物来制备用于口服施用的组合物。然后将所述组合物用合适的稀释剂，例如水、果汁、或可商购获得的媒介物，如OraSweet或Syrspend来复原。可以将复原的溶液分配到量杯或口腔注射器中以进行施用。
SGI-110：试剂盒制备
第一容器：注射用SGI-110，100mg
下式的化合物的钠盐：
(在本文中也称为“SGI-110”)是如US 7700567(所述案的内容以引用的方式并入在此-确切地说，参见第41列，最后两段)中所描述通过偶合1s(其中R1＝氨基甲酸酯保护基)与氨基磷酸酯建构嵌段1d来制备的：
在存在60％0.3M苄硫基四唑活化剂(于乙腈中)的情况下使受保护的2f-脱氧鸟苷连接的CpG固体载体1s(其中R1＝叔丁基苯氧基乙酰基)与2-2.5当量的苯氧基乙酰基地西他滨氨基磷酸酯(1d，其中R1＝苯氧基乙酰基)偶合10分钟。用20mL于甲醇中的50mM K2CO3处理含有受保护的DpG二核苷酸的CpG固体载体持续1小时20分钟。氧化偶合产物，去除保护基，洗涤、过滤并通过具有Gemini C18制备型管柱(菲罗门)、250×21.2mm 10μm具有保护管柱(菲罗门)、50×21.2mm 10μm具有于超纯水(流动相A)中的50mM乙酸三乙铵(pH 7)和于超纯水中的80％乙腈(流动相B)的探测器100 HPLC来纯化，其中流动相B管柱体积是2％至20％/25％。
DpG二核苷酸2b的ESI-MS(-ve)：
其中X+＝三乙铵(中性化合物C18H24N9O10P的所计算的准确质量是557.14)，展现m/z556.1[M-H]-和[2M-H]- 1113.1(参见US 7700567的图31中的质谱)。
通过将三乙铵盐再溶解于4mL水、0.2ml 2M NaClO4溶液中来获得式I-1的化合物(即DpG二核苷酸2b，其中X+＝钠；SGI-110)的钠盐。当添加36mL丙酮时，沉淀二核苷酸。将溶液保持在-20℃下数小时并且在4000rpm下离心20分钟。丢弃上清液，并且用30mL丙酮洗涤固体，随后在4000rpm下再离心20分钟。将沉淀物溶解于水中并冷冻干燥，展现m/z 556.0[M-H]-(参见US 7700567的图36中的质谱)。
散装制剂的混配和填充
基于SGI-110批次的分析值，计算并适当地称重SGI-110和DMSO的需要量以用于所预期的分批规模。
2.在适当设定尺寸的不锈钢(SS)容器中利用顶置式混合器将SGI-110溶解于DMSO中。
3.在将药物完全溶解于DMSO中后，使用UV或HPLC工序内方法测试散装溶液样品以判定SGI-110量是否在目标浓度的95％-105％内。
4.经过一系列DMSO可相容的双预灭菌0.2微米灭菌过滤器过滤散装溶液，并且收集至2L SS缓冲容器中。
通过视觉监测缓冲容器中填充的可用数量来连续地调整过滤速率。
将一克过滤的散装溶液填充至5cc去热源透明玻璃瓶中的每一个中，并且继续操作直到填充所有过滤的散装溶液为止。
在填充线上用涂布有氟聚合物的预灭菌氯丁基橡胶冻干塞子自动地并且部分地塞住每一个小瓶。
在无菌转移条件下将产物小瓶转移至冻干器以起始冻干循环。
冻干并加盖小瓶
使用如下循环参数冻干小瓶。
2.在完成冻干循环后，使冻干器回填充有氮气，并且完全并自动地塞住小瓶。
3.将小瓶无菌转移至隔离器，其中小瓶中的每一个自动地加盖有蓝色铝易拉盖。
4.在继续进行抽样以用于释放测试以及标记和包装操作之前视觉上检查小瓶。将小瓶保持在2℃-8℃下直到准备就绪为止。
标记和包装
根据所批准的含量标记每一个小瓶，并且在真空下单独地包装至具有除湿剂的热密封铝箔袋中。箔袋外部标记有与用于产物小瓶的标记相同的标记。将所标记并包装的小瓶储存在2℃-8℃下直到进一步分配为止。
残余DMSO
使用与上文所描述的方法相同的方法制备四批相同规模的3000个小瓶/批。将DMSO持续地去除至以下残余量，得到固体白色粉末，证实如上文所描述的从DMSO中冻干出SGI-110产生安全并且化学上稳定的SGI-110粉末：
编号
DMSO，毫克/小瓶
第1批
25
第2批
28
第3批
27
第4批
29
第二容器：用于复原的SGI-110稀释剂，3mL
散装制剂的混配和填充
将所计算的量(参见下表)的丙二醇、乙醇以及甘油以前述次序添加至适当设定尺寸的配备有顶置式混合器的不锈钢容器中。
每一种成分的％
级别
功能
丙二醇
65
NF，PhEur
溶剂
甘油
25
NF，PhEur
溶剂
醇/乙醇
10
USP，PhEur
薄化剂
2.在添加组分期间间歇性混合，随后混合至少30分钟，得到良好混合的溶液。
3.经过一系列双预灭菌0.2微米可相容灭菌过滤器过滤散装溶液，并且收集至2LSS缓冲容器中。
4.通过视觉监测缓冲容器中填充的可用数量来调整过滤速率。
将等效于3.0mL的至少3.15g过滤的散装溶液填充至5cc去热源透明玻璃瓶中的每一个中，随后使用涂布有氟聚合物的氯丁基橡胶密封件自动塞住。
将被塞住的小瓶加盖有灭菌的白色铝易拉盖。在抽样以用于释放测试和标记操作之前视觉上检查小瓶并储存在2-30℃下直到准备就绪为止。
标记和包装
根据所批准的含量标记每一个稀释剂小瓶。将所标记的小瓶储存在2℃-30℃下直到进一步分配为止。
SGI-110：冻干制剂制备
在适当设定尺寸的不锈钢(SS)容器中使用顶置式混合器将SGI-110的钠盐溶解于在所界定浓度下的DMSO中。在将药物完全溶解于DMSO中后，使用UV或HPLC工序内方法测试散装溶液样品以判定式1的化合物的钠盐量是否在目标浓度的95％-105％内。经过一系列DMSO可相容的双预灭菌0.2微米灭菌过滤器过滤散装溶液，并且收集至2L SS缓冲容器中。通过视觉监测缓冲容器中填充的可用数量来连续地调整过滤速率。随后，将一克等分试样的过滤的散装溶液填充至5cc去热源透明玻璃瓶中。在填充线上用涂布有氟聚合物的预灭菌氯丁基橡胶冻干塞子自动地并且部分地塞住每一个小瓶。在无菌转移条件下将产物小瓶转移至冻干器以起始冻干循环。所用冻干器是中试规模的冻干器Lyobeta 35 IMA-Telstar，其具有1.02m2腔室空间，冰容量是35kg，冷凝器容量是22千克/24小时。
使用下文所阐述的循环参数冻干含有溶液的小瓶：
在完成冻干循环后，使冻干器回填充有氮气，并且完全并自动地塞住小瓶。将小瓶无菌转移至隔离器，其中小瓶中的每一个自动地加盖有蓝色铝易拉盖。在继续进行抽样以用于释放测试以及标记和包装操作之前视觉上检查小瓶。将小瓶保持在2℃-8℃下直到准备就绪为止。针对每一个小瓶的含量对其进行标记。
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