阅读说明：本技术 一种反式常山酮氢溴酸盐及其中间体的制备方法 (Preparation method of trans-halofuginone hydrobromide and intermediate thereof ) 是由 江涛 张海霖 尹瑞娟 刘璐 钟滕江 于 2019-10-21 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种反式常山酮氢溴酸盐及其中间体的制备方法,所述制备方法包括如下步骤：<Image he="380" wi="700" file="DDA0002241295950000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(1)式(V)化合物与式(IV)化合物,于甲醇溶液中,在碳酸钠作用下,反应得到中间体(III)；(2)将中间体(III)加入HBr水溶液中,加热至100～115℃反应2～3小时后,将反应液冷却至70～80℃,加入HBr水溶液,加热至100～115℃反应1-3小时后,得到中间体(II)；(3)将中间体(II)分散于醇溶液中,加热至70～85℃,搅拌反应即可得到式(I)化合物。(The invention relates to a preparation method of trans-halofuginone hydrobromide and an intermediate thereof, which comprises the following steps: (1) reacting the compound of the formula (V) with the compound of the formula (IV) in a methanol solution under the action of sodium carbonate to obtain an intermediate (III); (2) adding the intermediate (III) into an HBr aqueous solution, heating to 100-115 ℃, reacting for 2-3 hours, cooling the reaction liquid to 70-80 ℃, adding the HBr aqueous solution, heating to 100-115 ℃, and reacting for 1-3 hours to obtain an intermediate (II); (3) dispersing the intermediate (II) in an alcohol solution, heating to 70-85 ℃, and stirring for reaction to obtain the compound of the formula (I).)

一种反式常山酮氢溴酸盐及其中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种反式常山酮氢溴酸盐及其中间体的制备方法。

背景技术

常山酮(Halofuginone)又名卤夫酮，属于喹唑啉酮类物质，化学名7-溴-6- 氯-3-[3-(3-羟基-2-哌啶基)-2-氧丙基(丙酮基)]-4(3H)-喹唑啉酮，具有较高的杀灭球虫活性，是一种广谱抗球虫药，该药具有用量小，无交叉耐药性等优点。常山酮的哌啶环上有2,3-位两个手性中心，存在两对对映异构体，即一对反式常山酮 (trans-Halofuginone，即通常所说的常山酮，Halofuginone)和一对顺式常山酮 (cis-Halofuginone，即异常山酮，Isohalofuingone)，共四种手性结构，其中反式常山酮的生物活性远高于顺式常山酮。

作为商品销售的常山酮抗寄生虫药多为常山酮氢溴酸盐，商品名速丹(Stenorol)，其最初由美国Cyanamid公司合成并取得专利，后转移到德国 Hoechst-Roussel Agri-Vet公司生产并销售。1991年，由FDA批准用于治疗禽类球虫病的氢溴酸常山酮(速丹，Stenorol)，其支持文件中明确显示了该药活性成分为一对反式常山酮氢溴酸盐的对映异构混合物。

目前常山酮氢溴酸盐的制备方法，存在所用的试剂及介质不够经济，后处理一般要经历长时间的高温浓缩，能耗较高，且产物易发生分解导致收率下降等缺陷。为克服现有技术中的缺陷，本发明提供一种由易得到的顺式溴代哌啶片段的对映异构混合体为原料，高效制备反式常山酮氢溴酸盐，整个工艺路线操作简便、反应条件易于实现、所用溶剂、试剂廉价易得，非常适合规模化生产。

发明内容

本发明提供一种式(I)所示的反式常山酮氢溴酸盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)式(V)化合物与式(IV)化合物，于甲醇溶液中，在碳酸钠作用下，反应得到中间体(III)；

(2)将中间体(III)加入HBr水溶液中，加热至100～115℃反应2～3小时后，将反应液冷却至70～80℃，加入HBr水溶液，加热至100～115℃反应1-3小时后，得到中间体(II)；

(3)将中间体(II)分散于醇溶液中，加热至70～85℃，搅拌反应即可得到式(I)化合物；

式(V)化合物、中间体(III)、中间体(II)结构中两个键表示同时指向纸面里和/或同时指向纸面外式(I)化合物结构中两个键，任一个表示指向纸面里则另一个表示指向纸面外

步骤(1)中所述甲醇溶液浓度为50％～60％的甲醇水溶液，优选为53％-58％的甲醇水溶液；式(V)化合物、式(IV)化合物、碳酸钠的摩尔比为1.0-1.1： 1.0：1.0-1.1，优选1.02:1.0:1.05。步骤(1)反应结束后，优选经如下后处理操作：将反应液减压浓缩回收甲醇后，向浓缩液中加入等体积的水，搅拌0.5小时后，过滤、滤饼依次以15％甲醇水溶液和水洗涤、干燥。

步骤(2)中所述HBr水溶液优选浓度为40％～48％的HBr水溶液。步骤(2) 反应结束后，优选经如下后处理操作：将反应液减压浓缩蒸干后，依次加入乙醇、***(乙醇、***的体积比为2:1)，搅拌1小时后，过滤、滤饼用乙醇/***(乙醇、***的体积比为1:1)混合液洗涤、干燥。

步骤(3)中所述醇水溶液优选甲醇水溶液、乙醇水溶液和异丙醇水溶液，所述醇水溶液的浓度为60％～70％；进一步优选浓度为60％甲醇水溶液、70％乙醇水溶液、66％异丙醇水溶液。步骤(3)反应结束后，优选经如下后处理操作：将反应液减压浓缩蒸去1/2-2/3体积的溶剂，将浓缩液冷却至10～15℃，过滤、滤饼以乙醇/***混合液(乙醇、***的体积比为3:2)洗涤、干燥。

本发明的另一实施方案优选一种式(I)所示的反式常山酮氢溴酸盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)室温下，将Na₂CO₃(66.9g,0.631mol,1.05eq)和式(IV)化合物(7- 溴-6-氯-4(3H)-喹唑啉酮，156.0g,0.601mol,1.0eq)，加入58％甲醇水溶液(1.72 L)中，于室温下搅拌1小时后，加入式(V)化合物(2,3-顺式-2-溴丙酮基-3- 甲氧基-1-哌啶甲酸烯丙酯，204.9g,0.613mol,1.02eq)，室温下继续搅拌反应6 小时后，将反应液于40～45℃减压浓缩蒸去0.8～0.81L溶剂，搅拌下加入水(0.52 L)稀释并搅拌0.5小时后，过滤、滤饼依次以15％甲醇水溶液(0.12L×2)洗涤两次和水(0.1L)洗涤一次、干燥，得到白色固体(302.3g,收率98.1％，纯度99.1％)，即为中间体(III)；

(2)将中间体(III)(145.0g,0.283mol)悬浮于48％的HBr水溶液(0.72 L)中，加热至100～102℃反应2小时后，将反应液冷却至80℃，再次加入48％的HBr水溶液(0.14L)，并加热至110～112℃反应2小时后，停止加热，将反应液于75～80℃减压浓缩蒸去0.81～0.82L溶剂，搅拌下依次加入乙醇(0.2L) 和***(0.1L)，继续搅拌1小时后，过滤、滤饼用乙醇/***(0.1L,V:V＝1:1) 洗涤、干燥，得到固体(129.3g,收率92.2％，纯度96.2％)，即为中间体(II)；

(3)将中间体(II)(60g,0.121mol)分散于60％甲醇水溶液(0.34L)，升温至70～72℃搅拌至反应完毕(TLC检测)，减压浓缩蒸去1/2-2/3体积的溶剂，将浓缩液冷却至10～15℃，过滤、滤饼以乙醇/***混合液(0.1L,V:V＝3:2)洗涤、干燥，得到灰白色固体(56.0g，收率93.3％，纯度97.0％)，即得式(I)所示的反式常山酮氢溴酸盐。

本发明的另一实施方案提供一种用于制备反式常山酮氢溴酸盐的中间体(II) 的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

将中间体(III)加入HBr水溶液中，加热至100～115℃反应2～3小时后，将反应液冷却至70～80℃，加入HBr水溶液，加热至100～115℃反应1-3小时后，得到中间体(II)。所述HBr水溶液优选浓度为40％～48％的HBr水溶液；反应结束后，优选经如下后处理操作：将反应液减压浓缩蒸干后，依次加入乙醇、*** (乙醇、***的体积比为2:1)，搅拌1小时后，过滤、滤饼用乙醇/***(乙醇、***的体积比为1:1)混合液洗涤、干燥。

本发明所述的醇水溶液(甲醇、乙醇、异丙醇等)的浓度为体积百分数、所述HBr水溶液的浓度为质量百分数。

与现有技术相比本发明的优点在于：本发明提供了一种简洁高效制备反式常山酮氢溴酸盐的工艺方法，从顺式溴代哌啶中间体出发，使用简便的操作手段和价格低廉的试剂及反应介质，以3步合成反应、大于82％的总收率，制得反式纯度高于97％的常山酮氢溴酸盐。与现有文献报道相比，步骤(1)缩合反应以廉价易得的Na₂CO₃作碱，条件更为温和，副产物少，以甲醇与水的混合液作溶剂，大大减少了有机溶剂的用量；步骤(2)通过中途添加一定量氢溴酸水溶液，实现去保护操作，同时生成半缩酮环；再经步骤(3)构型转换，获得更高纯度的反式常山酮氢溴酸盐。本发明所提供的反式常山酮氢溴酸盐的制备方法，在制备总收率明显提高的同时，大大降低了试剂成本和能耗，简化了反应和后处理步骤，溶剂体系易于回收套用，工艺更环保，产品纯度高，有利于实现规模化生产。

附图说明

图1是本发明制备的反式常山酮氢溴酸盐(I)的¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆) 图；

图2是本发明制备的反式常山酮氢溴酸盐(I)的一维NOE(500MHz, DMSO-d₆)差谱图；

图3是本发明制备的反式常山酮氢溴酸盐(I)的¹H NMR与一维NOE差谱叠加图；

图4是本发明制备的反式常山酮氢溴酸盐(I)的质谱图；

图5是本发明制备的反式常山酮氢溴酸盐(I)的HPLC图。

具体实施方式

为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。

本发明实施例1中式(V)化合物、中间体(III)、中间体(II)结构中两个键表示同时指向纸面里和/或同时指向纸面外即式(V) 化合物、中间体(III)、中间体(II)均为2,3-顺式混合物；式(I)化合物结构中两个键，任一个表示指向纸面里则另一个表示指向纸面外即式(I)化合物为2,3-反式混合物。

实施例1中间体(III)的制备

制备举例(1)

取式(V)化合物(2,3-顺式-2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶甲酸烯丙酯，197.0 g,0.589mol,1.02eq)与式(IV)化合物(7-溴-6-氯-4(3H)-喹唑啉酮，150.0g,0.578 mol,1.0eq)、Na₂CO₃(64.3g,0.607mol,1.05eq)室温下加入53％甲醇水溶液(1.65 L)中，室温下搅拌反应6小时后，减压浓缩回收甲醇后，向浓缩液中加入等体积的水，搅拌0.5小时后，过滤、滤饼依次以15％甲醇水溶液和水洗涤、干燥，得到白色固体(267.1g,收率90.1％，纯度95.2％)，即为中间体(III)；

MS(ESI):calcd for[C₂₁H₂₃BrClN₃O₅+H]⁺512.06,514.06,found 511.87,513.93；calcd for[C₂₁H₂₃BrClN₃O₅+Na]⁺534.04,536.04,found 533.95,535.87；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.32(s,1H),8.02(s,1H),7.95(br s,1H),5.90(m, 1H),5.35-5.24(m,1H),5.21(dq,J＝10.5,1.3Hz,1H),5.18-4.69(m,3H),4.57(d,J ＝3.3Hz,2H),4.15-3.91(m,1H),3.38(s,3H),3.32(br s,1H),3.17-2.73(m,2H), 2.73-2.40(m,1H),2.02-1.92(m,1H),1.80-1.72(m,1H),1.53-1.37(m,2H).

制备举例(2)

室温下，将Na₂CO₃(66.9g,0.631mol,1.05eq)和式(IV)化合物(7-溴-6- 氯-4(3H)-喹唑啉酮，156.0g,0.601mol,1.0eq)，加入58％甲醇水溶液(1.72L) 中，于室温下搅拌1小时后，加入式(V)化合物(2,3-顺式-2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶甲酸烯丙酯，204.9g,0.613mol,1.02eq)，室温下继续搅拌反应6小时后，将反应液于40～45℃减压浓缩蒸去0.8～0.81L溶剂，搅拌下加入水(0.52L) 稀释并搅拌0.5小时后，过滤、滤饼依次以15％甲醇水溶液(0.12L×2)洗涤两次和水(0.1L)洗涤一次、干燥，得到白色固体(302.3g,收率98.1％，纯度99.1％)，即为中间体(III)。

制备举例(3)

室温下，Na₂CO₃(64.3g,0.607mol,1.05eq)和式(IV)化合物(7-溴-6- 氯-4(3H)-喹唑啉酮，150.0g,0.578mol,1.0eq)加入53％MeOH水溶液(1.65L)，于室温下搅拌1小时后，加入式(V)化合物(2,3-顺式2-溴丙酮基-3-甲氧基-1- 哌啶甲酸烯丙酯，197.0g,0.589mol,1.02eq)，室温下继续搅拌反应6小时后，将反应液于40～45℃减压浓缩蒸去0.77～0.78L溶剂，搅拌下加入水(0.5L)稀释并搅拌0.5小时后，过滤、滤饼依次以15％甲醇水溶液(0.12L×2)和水(0.1 L)洗涤、干燥，得到白色固体(288.1g,收率97.2％，纯度99.3％)，即为中间体(III)。

实施例2中间体(II)的制备

制备举例(1)

将中间体(III)(142.0g,0.277mol)加入40％的HBr水溶液(0.71L)中，加热至100～102℃反应2小时后，将反应液冷却至80℃，再次加入40％的HBr 水溶液(0.14L)，并加热至113～115℃反应2小时后，停止加热，将反应液减压浓缩蒸干后，依次加入乙醇(0.2L)和***(0.1L)，搅拌1小时后，过滤、滤饼用乙醇/***(0.1L,V:V＝1:1)混合液洗涤、干燥，得到固体(116.8g,收率85.1％，纯度89.9％)，即为中间体(II)；

TLC:R_f＝0.48(展开剂CH₂Cl₂/MeOH/NH₃H₂O＝160:20:1,V:V:V)；

MS(ESI):calcd for[C₁₆H₁₇BrClN₃O₃+H]⁺414.02,416.02,found 413.92,415.84；calcd for[C₁₆H₁₇BrClN₃O₃-OH]⁺396.01,398.01,found 395.87,397.80；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.45(br s,1H),8.32-8.26(m,1H),8.23(s, 1H),8.19(s,1H),5.55(dd,J＝25.6,4.5Hz,1H),5.12-5.01(m,2H),3.83(m,1H), 3.63-3.54(m,1H),3.17-3.09(s,2H),3.00-2.93(m,1H),2.90-2.78(m,1H),1.95-1.81 (m,1H),1.80-1.72(m,1H),1.71-1.61(m,1H),1.59-1.48(m,1H).

制备举例(2)

将中间体(III)(145.0g,0.283mol)悬浮于48％的HBr水溶液(0.72L) 中，加热至100～102℃反应2小时后，将反应液冷却至80℃，再次加入48％的 HBr水溶液(0.14L)，并加热至110～112℃反应2小时后，停止加热，将反应液于75～80℃减压浓缩蒸去0.81～0.82L溶剂，搅拌下依次加入乙醇(0.2L)和***(0.1L)，继续搅拌1小时后，过滤、滤饼用乙醇/***(0.1L,V:V＝1:1) 洗涤、干燥，得到固体(129.3g,收率92.2％，纯度96.2％)，即为中间体(II)。实施例3反式常山酮氢溴酸盐(I)的制备

制备举例(1)

将中间体(II)(60g,0.121mol)分散于60％甲醇水溶液(0.34L)，升温至70～72℃搅拌至反应完毕(TLC检测)，减压浓缩蒸去1/2-2/3体积的溶剂，将浓缩液冷却至10～15℃，过滤、滤饼以乙醇/***混合液(0.1L,V:V＝3:2)洗涤、干燥，得到灰白色固体(56.0g，收率93.3％，纯度97.0％)，即得式(I)所示的反式常山酮氢溴酸盐(谱图见说明书附图)。

TLC:R_f＝0.28(展开剂CH₂Cl₂/MeOH/NH₃H₂O＝160:20:1,V:V:V)；

MS(ESI):calcd for[C₁₆H₁₇BrClN₃O₃+H]⁺414.02,416.02,found 413.88,415.83；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.67-8.63(br m,2H),8.28(s,1H),8.23(s, 1H),8.18(s,1H),5.12(d,J＝17.9Hz,1H),5.07(d,J＝17.9Hz,1H),3.50(td,J＝ 9.4,3.8Hz,1H),3.35-3.29(m,1H),3.23(dd,J＝17.6,5.6Hz,1H),3.18-3.13(m, 1H),2.93-2.86(m,2H),1.95-1.90(m,1H),1.84-1.78(m,1H),1.67-1.58(m,1H), 1.49-1.41(m,1H).

上述式(I)化合物核磁共振氢谱与文献“Shaun Smullen,Paul Evans.Tetrahedron 2017,73 5493-5499”所报道的反式常山酮氢溴酸盐的核磁氢谱(¹H NMR((CD₃)₂SO,500MHz):δ1.42-1.50(m,1H),1.56-1.68(m,1H),1.78-1.86(m, 1H),1.90-1.96(m,1H),2.83-2.96(m,2H),3.13-3.20(m,1H),3.24(dd,J＝17.5,5.5 Hz,1H),3.28-3.36(m,1H),3.46-3.53(m,1H),5.06(d,J＝18.0Hz,1H),5.11(d,J＝ 18.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.23(s,1H),8.28(s,1H),8.54-8.70(m,2H)ppm)一致。

另外，以一维NOE谱对式(I)化合物做进一步构型确认，由于互为对映异构体的式(I)化合物具有相同的一维核磁共振氢谱，此处以(2R,3S)-反式常山酮 (结构如下式所示)举例说明，选择其哌啶环“指向纸面外的”3-H(td峰，3.50 ppm)作为被照射对象，发现与其同侧4-H_a(m峰，1.95-1.90ppm)和3’-H_a(dd 峰，3.23ppm)出现正峰相关信号，而哌啶环上与其相邻“指向纸面内的”2-H (m峰，3.18-3.13ppm)未出现相关信号，说明3-H与2-H分别指向纸面两侧，该化合物为反式构型。

制备举例(2)

将中间体(II)(67g,0.135mol)分散于70％乙醇水溶液(0.38L)，升温至79～81℃搅拌至反应完毕(TLC检测)，减压浓缩蒸去1/2-2/3体积的溶剂，将浓缩液冷却至10～15℃，过滤、滤饼以乙醇/***混合液(0.12L,V:V＝3:2)洗涤、干燥，得到灰白色固体(62.2g，收率92.9％)，即得式(I)所示的反式常山酮氢溴酸盐。

制备举例(3)

将中间体(II)(75g,0.151mol)分散于66％异丙醇水溶液(0.50L)，升温至80～82℃搅拌至反应完毕(TLC检测)，减压浓缩蒸去1/2-2/3体积的溶剂，将浓缩液冷却至10～15℃，过滤、滤饼以乙醇/***混合液(0.14L,V:V＝3:2)洗涤、干燥，得到灰白色固体(70.3g，收率93.8％)，即得式(I)所示的反式常山酮氢溴酸盐。