阅读说明：本技术 链式药物结构及其制备装置和储存装置 (Chain medicine structure and preparation facilities and storage device thereof ) 是由 董永华 董睿 于 2018-03-26 设计创作，主要内容包括：本发明提供了链式药物组合物(结构或剂型),包括像火车车厢一样线性串联的分段。当药物组合物被施加于患者身体,部分分段可以借助仪器“可见”,但是另外一部分却不可见。然而,这些“不可见”分段可以从“可见”的分段来估计,推断,计算或推测。这些“不可见”分段可以用于结合糖缺乏对瘤内乳酸酸中毒进行中和以控制肿瘤,以及其他应用。(The present invention provides chained pharmaceutical compositions (structures or dosage forms) comprising segments linearly connected in series like a railway car. When the pharmaceutical composition is applied to the patient's body, part of the segments may be "visible" by the instrument, but another part may not be visible. However, these "invisible" segments can be estimated, inferred, calculated, or inferred from "visible" segments. These "invisible" segments can be used to neutralize intratumoral lactic acidosis in conjunction with sugar deficiency to control tumors, among other applications.)

链式药物结构及其制备装置和储存装置

相关专利申请的交叉引用

本申请明确要求，于2017年3月27日申请的第62/476,993号名称为“链式药物结构及其方法(Train-like Pharmaceutical Configuration and Method Thereof)”的美国临时申请的所有巴黎公约和相关优先权。其全部内容以引用的方式并入本申请。

技术领域

本发明涉及链式药物组合物(结构或剂型)，用于制备药物组合物的医疗装置，以及用于密封和储存药物组合物的医学储存装置。尽管本发明举例说明的是，例如为了诊断和治疗诸如栓塞和癌症的目的，将链式药物组合物释放到血管腔内，再例如为了控制肿瘤，以结合该肿瘤的糖缺乏对瘤内乳酸酸中毒进行中和(neutralizing intratumoral lacticacidosis combined with glucose deprivation)；应该理解，本发明也可以应用于其他技术领域。

发明背景

硬化疗法是用于治疗血管或血管畸形(血管畸形)以及淋巴系统的方法。硬化症是血管壁的增厚并中断血流。在泡沫硬化疗法中，用一对注射器将“泡沫硬化剂”注入血管，一个注射器内是硬化剂，另一个注射器内是气体，如空气。诸如十四烷基硫酸钠或聚多卡醇的硬化剂与空气或生理气体(例如二氧化碳)在注射器中或通过机械泵进行混合。

例如，动静脉畸形(AVM)是动脉和静脉之间，绕过毛细血管系统的异常连接。乙醇是一种非常适合治疗AVM的硬化剂。乙醇会使血管内皮细胞(endothelial lining)硬化，使内皮蛋白质变性，并激活凝血系统以引起血液凝块。然而，在X光造影引导下的硬化疗法中，乙醇给药不易监测和控制。因此，注射到患者体内的乙醇可能失控并流到一些区域，导致该区域组织受损。

因此，需要克服上述问题，也需要方便且精确地将碱性化学制剂送至肿瘤，以结合该肿瘤的糖缺乏对瘤内乳酸酸中毒进行中和。有利地，本发明提供了链式药物组合物(结构或剂型)，其表现出许多技术优点，例如精确控制患者体内“隐形”化学制剂，最大化的和安全的肿瘤控制和硬化作用等。

发明内容

本发明的一方面提供了一种链式药物组合物(结构或剂型)，其包括头部分段和主体分段。头部分段和主体分段线性排列像火车的两个相邻车厢一样串联。当将药物组合物施用到患者体内时，人可以借助仪器观察头部分段的位置。然而，在同一仪器的帮助下，人不能观察到主体分段的位置。利用本发明，可以基于观察到的头部分段位置来估计，推断，计算或推断出主体分段的位置。

本发明的另一方面提供了一种医疗装置，用于将上述链式药物组合物组装和传送到血管腔中。该装置至少包括(1)头部分段的原料源(material source)，(2)头部材料管(例如导管内的通道)，用于将头部分段材料从所述头部分段材料源直接输送到血管腔中，(3)主体分部原料源，及(4)主体材料管(例如导管内的通道)，用于将主体分段材料从所述主体分段材料源直接输送到血管腔中。

本发明的又一方面提供了一种药物储存装置，其包括用于储存上述链式药物组合物的管体。

本发明的另一方面提供了治疗血管和血管周围细胞的方法。该方法包括(i)提供如上所述的链式药物组合物；(ii)将药物组合物施用于患者体内；(iii)借助仪器观察头部分段的位置；(iv)根据观察到的头部分段位置估计，推断，计算或推断出主体分段的位置，其中主体分段的位置不能由人在同一仪器的帮助下直接观察到。

通过下述对实现本发明的最佳实施例的详细描述，结合附图，本发明的上述特征和优点以及其他特征和优点就很明显了。

附图说明

本发明通过附图中的示例得以表示，这些示例并不构成对本发明的限制，并且其中相同的附图标记表示相似的元件。所有附图只是示意性地并且常规地显示出了阐明本发明所必需的部分。为了表述的简单和清楚，附图中所示并在后文讨论的元件不一定按比例绘制。公知的结构和装置以简化、省略或仅仅是暗示的形式示出，以避免不必要地混淆本发明。

图1示意性地显示了根据本发明的实施例给予患者施用的链式药物组合物。

图2示意性地显示了根据本发明的第一实施例的医药装置，其用于组装和传送链式药物组合物到血管腔。

图3示意性地显示了根据本发明第二实施例的医药装置，其用于组装和传送链式药物组合物到血管腔。

图4示意性地显示了根据本发明第三实施例的医药装置，其用于组装和传送链式药物组合物到血管腔。

图5示意性地显示了根据本发明实施例的医学储存装置的两种方案，该医学储存装置包括用于储存链式药物组合物的管体。

图6示意性地显示了根据本发明实施例的治疗血管和血管周围细胞的方法。

具体实施方式

在以下描述中，出于解释的目的，阐述了许多具体细节以便透彻理解本发明。然而，很明显，本领域普通技术人员可以在没有这些具体细节或使用等同设计的情况下实践本发明。

在本文中公开数值范围的情况下，除非另有说明，否则这样的范围是连续的，包括范围中的最小值和最大值，以及该最小值和最大值之间的每个值。此外，在范围值指整数的情况下，仅包括从该范围的最小值到最大值(含)的整数。另外，在提供多个范围值来描述某个技术特征的情况下，这些范围值可以相互组合。

还应理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施例，并不构成对本发明的范围的限制。例如，当一个元件被称为“在……之上”，“连接到”或“耦合到”另一个元件时，它可以直接在另一个元件之上，直接连接或耦合到另一个元件，也可以存在中间元件。相反，当一个元件被称为“直接在……上”，“直接连接到”或“直接耦合到”另一个元件时，则不存在中间元件。

如图1所示，链式药物组合物包括头部分段1和主体分段2，主体分段2与头部分段1像火车的两个相邻车厢串联一样线性排列。或者，药物组合物可称为链式药物结构，或链式药物剂型。当将药物组合物施用到患者P的身体中时，可以借助于仪器10，由人观察到头部分段1的位置(例如，在显示器11上)。然而，主体分段2的位置，借助于相同的仪器10，不能被人观察到或者不能被足够清楚地观察到。根据本发明，可以从被观察到的头部分段1的位置来估计或推断出主体分段2的位置。链式药物组合物可以进一步包括尾部分段3，在器械10的帮助下，其可以被人观察到。主体分段2夹在头部分段I和尾部分段3之间。头部分段1，主体分段2，尾部分段3线性排列，像火车的三个连续车厢一样串联在一起。因此，可以从观察到的头部分段1的位置和/或尾部分段3的位置，来估计或推导出主体分段2的位置。

上述头部分段1和主体分段2的布置可重复一次或多次，以形成(体-头)n的结构或简化的(B-H)n的结构。B或体，代表主体分段2；H或头，代表头部1；n是整数且n≥2。因此，总共有2n个头部分段/主体分段可以像火车的2n个连续车厢一样串联布置。在部分实施例中，该链式药物组合物可以进一步包括一个尾部分段3，其可以由人在仪器10的帮助下观察到，以形成尾-(体-头)n的结构或简化的T-(B-H)n结构，其中T或者尾部代表尾部分段；n是整数，n是整数且n≥2。因此，2n+1个头部分段/主体分段/尾部分段像火车的2n+1个连续车厢一样串联排列。如图1所示，位于两个主体分段2之间的头部分段1/尾部分段3，可以被视为前一个主体分段2的尾部分段3，或者被视为后一个主体分段2的头部分段1。

在优选实施例中，进入或施用到患者体内的链式药物组合物，优选的，其第一部分为头部分段1。换句话说，火车的第一节车厢优选是头部分段1。在极少数情况下，火车的第一节车厢可以是主体分段。

如图1所示，链式药物组合物可以被限制在具有纵长方向的管状结构8的内腔中，就像火车被限制在隧道内一样。管状结构8可以是人或动物的血管4，导管5或其组合。“组合”意指导管5被***血管4中，并且它们的管腔彼此连接，结合或延伸，从而构成可以让药物组合物通过的连续通道。血管4的示例，包括但不限于小动脉，或小动脉与其下游毛细血管之间的血管，所述毛细血管向靶细胞40(例如肿瘤细胞41)供血。如后述，医疗装置20可用于将链式药物组合物组装和传送到血管腔中。管状结构8的管腔，无论是血管4或导管5，在管腔的某个位置处具有内径(或内部最大尺寸)；并且任何分段1/2/3(头部分段，主体分段或尾部分段)受限于所述位置处均具有与所述内径(或所述内部最大尺寸)相同的直径(或外部最大尺寸)。换句话说，分段1/2/3在该位置处会填满该位置处的管腔的整个空间。对于给定体积的分段1/2/3，当管腔在某位置处较大时，在该位置处的对应的分段1/2/3则可以具有较大的直径，但在管腔的纵长方向上具有较小的长度。

仪器10的示例包括但不限于基于X射线的成像装置，用于计算机断层扫描(CT)，放射线摄影和荧光透视的；超声波仪器；磁共振成像(MRI)装置；或其任何组合。

头部分段1，主体分段2和尾部分段3可以以气体，液体，浆液或固体的形式彼此独立，只要主体分段2没有完全溶解，分散或悬浊(suspended)到头部分段1或尾部分段3中。例如，头部分段1和尾部分段3彼此独立，是诸如二氧化碳，空气，氮气，氧气，惰性气体或其混合物；是碘化造影剂的溶液(例如水溶液)，例如泛影酸盐，甲泛影酸盐(metrizoate)，碘酞酸盐和碘克酸(ioxaglate)这样的离子化合物；例如碘帕醇，碘昔兰(ioxilan)，碘普罗胺，碘克沙醇和碘佛醇这样的非离子化合物；或它们的任何混合物。本发明的药物组合物可以作为不透射线或放射线透明的对比剂注入到血管中，用于使用诸如荧光透视这样的基于X射线技术的成像技术。血管造影术或动脉造影术是一种医学成像技术，用于使血管和身体器官的内部或内腔可视化，特别是动脉，静脉和心室。

本发明的药物组合物可以用作放射性对比剂，一种医学造影剂，用于提高内部身体结构在基于X射线的成像技术下(例如计算机断层扫描(CT)，放射线摄影和荧光透视)的可视度。本发明的链式药物结构可以包括碘或钡化合物，并且可以改善区域的可见性，称为“对比增强”。

二氧化碳通常用于血管造影术。CO2血管造影可广泛用于血管成像和血管内手术。CO2是低风险的，因为它是一种天然的，不会造成过敏。然而，最好在横隔膜下方使用CO2，因为在神经血管手术中存在栓塞的风险。CO2是一种负性造影剂，因为它被注射到血管内时会取代血液。二氧化碳(CO2)气体也可用作静脉循环中的造影剂，以描绘(declineate)右心以评估疑似心包积液。利用外周静脉注射可确保二氧化碳的安全性和耐受性。CO2可用作动脉内造影剂。通过数字减影血管造影(DSA)，CO2血管造影是一种很有用的诊断工具，特别是对碘化造影剂过敏或者肾功能受损的患者。此外，CO2可用于引导各种血管介入手术，包括血管成形术和支架置入，经导管栓塞和血管内腹主动脉瘤(AAA)修复。因为CO2的溶解性比氧气大约高20倍，所以应根据实际需求来调整气体量。当被注入到容器时，CO2气泡在2-3分钟内会完全溶解；因此需要更大量的CO2。如果气体被困在大的腹部动脉瘤中，它可能会持续存在，从而允许血液中的CO2和氮气进行气体交换；因此需要更少量的CO2。由于肠系膜下动脉栓塞，这种交换可能导致肠缺血。气泡的局部积聚可能产生严重的气体栓塞，特别是在肺动脉中。

在一些实施例中，头部分段1/尾部分段3是诸如二氧化碳的气体；主体分段2是液体。这些液体优选包括乙醇，例如纯乙醇，或含有少量水的乙醇，例如少于1％，0.1％或0.01％重量的水。应当理解，当乙醇与人体或动物组织接触时，或多或少的额外体液会与水一起进入乙醇中。乙醇可能有0.0001～1毫升。

如碱性物质(basic substance)或碱性化合物(basic compound)这样的治疗剂能溶解，悬浊或分散在乙醇中。乙醇可以碱化。碱性物质或碱性试剂的实例包括但不限于乙醇钠，碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钠，乙醇钾，碳酸钾，碳酸氢钾，氢氧化钾，伯胺，仲胺，叔胺，脂族胺，芳族胺等。取决于应用和碱性物质的强度，例如碱度，碱性物质可以占乙醇的重量的0.01-20％或更高的量存在于乙醇中。当C02注入血液时，它与水结合产生碳酸。因此，碳酸就有可能中和乙醇中的碱性物质。考虑到这个因素，乙醇中就应包括更多的碱性物质，来弥补二氧化碳中和引起的这种“损失”。

碱性物质可用于杀死癌细胞40/41。例如，结合糖缺乏来中和瘤内乳酸酸中毒就提供了一种控制肿瘤的有效方法。利用将碱性物质局部输注到肿瘤中这样的方法，可以通过经动脉化学栓塞(TACE)来治疗患者。TACE是一种介入放射学的微创手术，用于限制肿瘤的血液供应。它将化疗与栓塞(化疗栓塞)相结合。例如，涂有化学治疗药物的小栓塞颗粒，通过导管，有选择地被注射到直接向肿瘤提供供给的动脉中。这些颗粒既阻断血液供应又诱导细胞毒性，以多种方式攻击肿瘤。本发明的主体分段2中的碱性乙醇与这种栓塞颗粒的功能类似，不同之处在于其用于结合葡萄糖缺乏来中和瘤内乳酸酸中毒。

应用在癌症管理时，本发明的链式组合物(CO2和/或乙醇)除了阻断肿瘤的血液供应外，还可以起到栓塞的作用，还包括一种成分，例如化学攻击肿瘤的基本物质。

应当理解，主体分段2(例如乙醇)可以携带任何合适的化学治疗药物以进行化学栓塞，例如TACE。主体分段2可以替代地或额外地携带用于未密封源放射治疗的放射性治疗，例如放射性栓塞或选择性内部放射治疗(SIRT)。栓塞是一种微创手术，可以防止血液流向身体的某个部位，并有效缩小肿瘤或阻塞动脉瘤。该过程通常由放射科医师在介入套件(interventional suite)中作为血管内手术进行。

图2示意性地提供了医疗装置21的一个示例，其用于将本发明的链式药物组合物组合并传送到血管腔中。其可以通过导丝和导管进入受治疗的器官。利用数字减影血管造影(DSA)方法来定位出给病灶部位供血的正确的动脉或静脉的位置。然后将这些图像用作放射科医师的地图，以根据周围解剖结构的“形状”，通过选择合适的导管和/或导线来进入正确的血管。一旦成功引入了本发明的人造栓塞，就可以采取另一组DSA图像来确认成功进入，除了不需要这种确认的CO2。

医疗装置21包括头部分段材料源211。头部材料管211t，例如是导管内的通道，用于将头部分段材料1从所述头部分段材料源211直接输送到血管腔内。类似地，主体管212t(例如导管内的通道)用于将主体分段材料2从主体分段材料源212直接输送到血管腔中。

例如，头部分段材料源211可以是罐状或筒状的CO2源，填充有99.99％的实验室级CO2。CO2筒内被灌注有高纯度气体，具有阀门，调节器，气体压力计和金属隔膜，以及设定为18psi的调节器。由于注有大量CO2的风险，导管不应直接连接到CO2筒，该CO2筒含有大量的高压CO2。在手动模式中，可以使用例如手持式注射器，通过输液系统(plastic bagsystem)将CO2输送到血管中。输液袋(plastic bag)可通过0.2微米过滤器连接到CO2筒。CO2筒和输液袋之间的三通旋塞允许用二氧化碳填充和排空输液袋以将残余空气从输液袋中排出。

当使用注射器时，优选直接从CO2筒填充。有时，不应将CO2吸入注射器，因为这可能会导致气体污染。当注射器内充满CO2时，应通过快速打开和关闭旋塞将其压力降至大气压。在注射前，不应将旋塞打开状态下的填充了CO2的注射器留在工作台上，因为注射器中的CO2(CO2浓度>99％)会迅速被空气替代(CO2浓度仅为0.03％)。

CO2注入速率取决于被成像或治疗的血管的直径，长度和流量。对于腹主动脉造影或下腔静脉造影，可注射30-40cc的CO2。当对主动脉分支(腹腔，肠系膜上动脉，肾动脉)或下肢动脉进行成像时，可以使用20-30cc的CO2。由于气体的低粘度，可以通过3-Fr微导管注入CO2用于选择性和超选择性的血管造影术以及用于选择性动脉栓塞。

有时，通过混合两种主体分段原料2a和2b就地生产主体分段材料2。然后，使用两个主体管212at和212bt，例如导管内的两个通道，将主体分段2a和2b从主体分段材料源212a和212b直接输送到血管腔中。两种主体分段原料2a和2b可以是可混溶的或不混溶的，因此，主体分段2可以由均质材料制成，也可以分成两个子分段2a和2b。如果需要，尾部分段材料管213t，例如导管内的通道，可用于将尾部分段材料3从尾部分段材料源213直接输送到血管腔中。控制器219控制被输送到血管腔内的材料1,2a，2b和3的输送时间(定时)和数量，使得这些分段在血管腔中串联地线性排列，如同许多火车车厢，其材料排列类似这样的顺序，>>>...3-2b-2a-l-3-2b-2a-l-3-2b-2a-l>>>，>>>...3/l-2b-2a-3/1-2b-2a-3/l-2b-2a-l>>>，或>>>...3/1-2-3/1-2-3/l-2-l>>>。

如图2所示的医疗装置21的设计可以稍作变化。参见图3，主导管218***血管腔内。头部材料管211t连接到主导管218，使得来自所述头部分段材料源211的头部分段材料1通过主导管218输送到血管腔中。类似地，主体材料管和尾部材料管(212at、212bt和213t)连接到主导管218，以使来自材料源212a，212b和213的主体分段原料2a，2b和尾部分段材料3通过主导管218输送到血管腔中。如图3所示的医疗装置21也可以稍加改变。参照图4，头部材料管21lt，主体材料管212at，212bt和尾部材料管213t中的一部分或全部可以从医疗装置中移除。一旦原料1,2a，2b和3进入主导管218，就将形成链式配置。

参照图5，医疗储存装置30包括导管31(软性或刚性，直的或弯的)，用于密封和储存如上所述的链式药物组合物。在一些实施例中，储存装置30包括一个或多个阀32，阀32位于头部分段1/尾部分段3以及主体分段2之间并将头部分段1/尾部分段3与主体分段2彼此隔开。在药物组合物的储存过程中，阀32可保持关闭。当需要时，可以自动或手动打开阀32，并且可以在导管31的一端有可控地施加压力，迫使链式药物组合物从导管31的另一端排出，并进入导管或血管的管腔。

如图6所示，本发明提供了治疗血管以及血管周围的细胞的方法。该方法包括(i)提供如上所述的链式药物组合物；(ii)将药物组合物施加于患者体内；(iii)借助仪器观察头部分段的位置；(iv)根据观察到的头部分段位置来估计，推断，计算或推测主体分段的位置，其中主体分段的位置无法在同一仪器的帮助下由人直接观察到。

在前面的说明书中，已经利用随实际应用场景而不同的诸多具体细节来描述了本发明的多个实施例。因此，说明书和附图应被视为说明性的而非限制性的。本发明保护范围的唯一和排他性指标，以及申请人意图作为本发明保护范围的内容，是本申请的权利要求书的字面及其等同范围，在于具体的权利要求及其后续修改中。