阅读说明：本技术 电化学氧化合成4-磺酸取代异喹啉酮衍生物的方法 (Method for synthesizing 4-sulfonic acid substituted isoquinolone derivative through electrochemical oxidation ) 是由 张振兴 董茹 李刚 秦丙昌 于 2019-10-31 设计创作，主要内容包括：电化学氧化合成4-磺酸取代异喹啉酮衍生物的方法,采用N-取代的苯甲酰胺与磺化学试剂在不分室的电解槽中进行电解制取,述的电解温度为25-80℃,电解用的阳极为石墨片电极或玻碳电极或铂网电极；电解用的阴极为石墨片电极或铝片电极或铁片电极或铜片电极或锌片电极本方法采用电化学氧化合成4-苯磺酸取代异喹啉酮衍生物。并且使用不分室的反应器,对设备要求低,不需要质子膜,无需金属催化剂和氧化剂,降低了产物中金属离子的含量。无需额外添加化学氧化剂,避免了化学氧化剂使用产生的废弃物污染,很适合工业化生产。(The electrochemical oxidation process of synthesizing 4-sulfonic acid substituted isoquinolone derivative includes electrolyzing N-substituted benzamide and sulfonating chemical reagent in no-compartment electrolytic bath at 25-80 deg.c with graphite sheet electrode, glassy carbon electrode or platinum net electrode as the anode; the cathode for electrolysis is a graphite sheet electrode or an aluminum sheet electrode or an iron sheet electrode or a copper sheet electrode or a zinc sheet electrode, and the method adopts electrochemical oxidation to synthesize the 4-benzenesulfonic acid substituted isoquinolinone derivative. And a reactor without a chamber is used, so that the requirement on equipment is low, a proton membrane is not needed, a metal catalyst and an oxidant are not needed, and the content of metal ions in a product is reduced. No additional chemical oxidant is needed, so that the waste pollution caused by the use of the chemical oxidant is avoided, and the method is suitable for industrial production.)

电化学氧化合成4-磺酸取代异喹啉酮衍生物的方法

技术领域

本发明涉及合成4-磺酸取代异喹啉酮衍生物的方法，属于化学领域。

背景技术

4-磺酸取代异喹啉酮及其衍生物在药物化学和合成化学中应用广泛，因此吸引了广大化学家的注意，一直以来都是合成化学的焦点。4-磺酸取代异喹啉酮衍生物的主要合成方法如下：

一．Xiangsheng Xu等人报道了以磺酰肼为原料（Org. Biomol. Chem., 2015, 13,3308），以过氧化叔丁醇为氧化剂，在四丁基碘化铵催化下，在乙腈中80度反应6小时，以24-89%的收率得到目标产物。

二．Peipei Sun等人报道了以磺酰氯为原料（Org. Biomol. Chem., 2016, 14,9416–9422），加入过量磷酸氢钾，在金属光敏剂铱的催化下光照下，乙腈作溶剂，氩气保护下，以72-96%的收率得到目标产物。

三．Xiao-Feng Xia等人报道了以硫酚为原料（Adv. Synth. Catal. 2017, 359,859-865），在硝酸银的催化下，使用过量过硫酸钾和氧气共氧化，DMF作溶剂，80度反应18小时。以28-75%的收率得到目标产物。

上述反应方法需要含金属试剂的参与，有的还需要质子膜，产物中容易导致金属离子残留，而且不同程度的收率较低、反应时间长等缺陷。

发明内容

本发明的目的在于克服目前的4-磺酸取代异喹啉酮衍生物的合成中存在的上述问题，提供一种电化学氧化合成4-磺酸取代异喹啉酮衍生物的方法。

为实现本发明的目的，采用了下述的技术方案：电化学氧化合成4-磺酸取代异喹啉酮衍生物的方法，所述的4-磺酸取代异喹啉酮衍生物为式Ⅲ所示的结构，采用式Ⅰ所示的N-取代的苯甲酰胺与式Ⅱ所示的磺化学试剂在不分室的电解槽中进行电解制取，转化式如下：

转化式中，Ar为含取代基和不含取代基的芳环；R1表示烷基或杂原子或芳基或酰基；R2表示H或烷基；R3表示烷基或芳基或或酰基；R4表示烷基或酰基或芳基；R5表示烷基或杂原子或芳基或酰基。

进一步的；所述的电解温度为25-80℃。

进一步的；电解用的阳极为石墨片电极或玻碳电极或铂网电极；电解用的阴极为石墨片电极或铝片电极或铁片电极或铜片电极或锌片电极。

本方法采用电化学氧化合成4-苯磺酸取代异喹啉酮衍生物。并且使用不分室的反应器，对设备要求低，不需要质子膜，无需金属催化剂和氧化剂，降低了产物中金属离子的含量。无需额外添加化学氧化剂，避免了化学氧化剂使用产生的废弃物污染，很适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。

实施例1：2,4-二甲基-4-苯磺酰亚甲基异喹啉-1,3-二酮的合成

依次向装有搅拌子的反应管中加入N-甲基-甲基丙烯酰基苯甲酰胺（0.3 mmol），苯亚磺酸钠(1mmol)和溴化铵(0 .03mmol)，3mL二氧六环和3mL H2O，溶液中***两个石墨电极，石墨电极分别连接电源IKA Electrasyn 2.0的正极和负极，然后将反应混合物在室温下搅拌，恒定电流5mA电解，LC（液相色谱仪）检测反应结束。反应结束后，将反应混合物在减压下除去溶剂，通过乙酸乙酯将混合物转移至125 mL分液漏斗中，加入40mL乙酸乙酯和40mL水萃取三次，合并有机相，减压除去溶剂，通过柱色谱法纯化，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体积比2:1的混合溶液，得到所需产物2,4-二甲基-4-苯磺酰亚甲基异喹啉-1,3-二酮，产率82%。

2,4-dimethyl-4-((phenylsulfonyl)methyl)isoquinoline-1,3(2H,4H)-dione

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 7.18 (d, J =7.5 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.42 (s,3H), 1.60 (s, 3H).

¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 174.30，163.75，140.16 , 139.02 , 133.43, 129.29 , 129.08 , 128.14 , 127.57 , 125.78 , 124.76 , 64.75 , 45.38 , 31.58, 27.57

实施例2：2,4-二甲基-4-对甲苯磺酰亚甲基异喹啉-1,3-二酮的合成

依次向装有搅拌子的反应管中加入N-甲基-甲基丙烯酰基苯甲酰胺（0.3 mmol），对甲苯亚磺酸钠(1mmol)和溴化铵(0 .03mmol)，3mL二氧六环和3mL H2O，溶液中***两个石墨电极，石墨电极分别连接电源IKA Electrasyn 2.0的正极和负极，然后将反应混合物在室温下搅拌，恒定电流5mA电解，LC检测反应结束。反应结束后，将反应混合物在减压下除去溶剂，通过乙酸乙酯将混合物转移至125 mL分液漏斗中，加入40mL乙酸乙酯和40mL水萃取三次，合并有机相，减压除去溶剂，通过柱色谱法纯化，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体积比2:1的混合溶液，得到所需产物2,4-二甲基-4-对甲苯磺酰亚甲基异喹啉-1,3-二酮，产率85%。

实施例3：2,4，6-三甲基-4-苯磺酰亚甲基异喹啉-1,3-二酮的合成

依次向装有搅拌子的反应管中加入N-甲基-甲基丙烯酰基对甲基苯甲酰胺（0.3mmol），苯亚磺酸钠(1mmol)和溴化铵(0 .03mmol)，3mL二氧六环和3mL H2O，溶液中***两个石墨电极，石墨电极分别连接电源IKA Electrasyn 2.0的正极和负极，然后将反应混合物在室温下搅拌，恒定电流5mA电解，LC检测反应结束。反应结束后，将反应混合物在减压下除去溶剂，通过乙酸乙酯将混合物转移至125 mL分液漏斗中，加入40mL乙酸乙酯和40mL水萃取三次，合并有机相，减压除去溶剂，通过柱色谱法纯化，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体积比2:1的混合溶液，得到所需产物2,4，6-三甲基-4-苯磺酰亚甲基异喹啉-1,3-二酮，产率78%。

实施例4：2,4，6-三甲基-4-对甲基苯磺酰亚甲基异喹啉-1,3-二酮的合成

依次向装有搅拌子的反应管中加入N-甲基-甲基丙烯酰基对甲基苯甲酰胺（0.3mmol），苯亚磺酸钠(1mmol)和溴化铵(0 .03mmol)，3mL二氧六环和3mL H2O，溶液中***两个石墨电极，石墨电极分别连接电源IKA Electrasyn 2.0的正极和负极，然后将反应混合物在室温下搅拌，恒定电流5mA电解，LC检测反应结束。反应结束后，将反应混合物在减压下除去溶剂，通过乙酸乙酯将混合物转移至125 mL分液漏斗中，加入40mL乙酸乙酯和40mL水萃取三次，合并有机相，减压除去溶剂，通过柱色谱法纯化，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体积比2:1的混合溶液，得到所需产物2,4，6-三甲基-4-对甲基苯磺酰亚甲基异喹啉-1,3-二酮，产率75%。

实施例5：2,4，8-三甲基-4-苯磺酰亚甲基异喹啉-1,3-二酮的合成

依次向装有搅拌子的反应管中加入N-甲基-甲基丙烯酰基邻甲基苯甲酰胺（0.3mmol），苯亚磺酸钠(1mmol)和溴化铵(0 .03mmol)，3mL二氧六环和3mL H2O，溶液中***两个石墨电极，石墨电极分别连接电源IKA Electrasyn 2.0的正极和负极，然后将反应混合物在室温下搅拌，恒定电流5mA电解，LC检测反应结束。反应结束后，将反应混合物在减压下除去溶剂，通过乙酸乙酯将混合物转移至125 mL分液漏斗中，加入40mL乙酸乙酯和40mL水萃取三次，合并有机相，减压除去溶剂，通过柱色谱法纯化，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体积比9:4的混合溶液，得到所需产物2,4，6-三甲基-4-苯磺酰亚甲基异喹啉-1,3-二酮，产率72%。

实施例6：2,4，8-三甲基-4-对甲苯磺酰亚甲基异喹啉-1,3-二酮的合成

依次向装有搅拌子的反应管中加入N-甲基-甲基丙烯酰基邻甲基苯甲酰胺（0.3mmol），对甲基苯亚磺酸钠(1mmol)和溴化铵(0 .03mmol)，3mL二氧六环和3mL H2O，溶液中***两个石墨电极，石墨电极分别连接电源IKA Electrasyn 2.0的正极和负极，然后将反应混合物在室温下搅拌，恒定电流5mA电解，LC检测反应结束。反应结束后，将反应混合物在减压下除去溶剂，通过乙酸乙酯将混合物转移至125 mL分液漏斗中，加入40mL乙酸乙酯和40mL水萃取三次，合并有机相，减压除去溶剂，通过柱色谱法纯化，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体积比9:4的混合溶液，得到所需产物2,4，8-二甲基-4-对甲苯磺酰亚甲基异喹啉-1,3-二酮，产率69%。

实施例7：2,4，-二甲基-6-三氟甲基-4-对甲苯磺酰亚甲基异喹啉-1,3-二酮的合成

依次向装有搅拌子的反应管中加入N-甲基-甲基丙烯酰基对三氟甲基苯甲酰胺（0.3mmol），对甲基苯亚磺酸钠(1mmol)和溴化铵(0 .03mmol)，3mL二氧六环和3mL H2O，溶液中***两个石墨电极，石墨电极分别连接电源IKA Electrasyn 2.0的正极和负极，然后将反应混合物在室温下搅拌，恒定电流5mA电解，LC检测反应结束。反应结束后，将反应混合物在减压下除去溶剂，通过乙酸乙酯将混合物转移至125 mL分液漏斗中，加入40mL乙酸乙酯和40mL水萃取三次，合并有机相，减压除去溶剂，通过柱色谱法纯化，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体积比7:3的混合溶液，得到所需产物2,4，-二甲基-6-三氟甲基-4-对甲苯磺酰亚甲基异喹啉-1,3-二酮，产率88%。

实施例8：2,4-二甲基-6-甲氧基-4-对甲苯磺酰亚甲基异喹啉-1,3-二酮的合成

依次向装有搅拌子的反应管中加入N-甲基-甲基丙烯酰基对甲氧基苯甲酰胺（0.3mmol），对甲基苯亚磺酸钠(1mmol)和溴化铵(0 .03mmol)，3mL二氧六环和3mL H2O，溶液中***两个石墨电极，石墨电极分别连接电源IKA Electrasyn 2.0的正极和负极，然后将反应混合物在室温下搅拌，恒定电流5mA电解，LC检测反应结束。反应结束后，将反应混合物在减压下除去溶剂，通过乙酸乙酯将混合物转移至125 mL分液漏斗中，加入40mL乙酸乙酯和40mL水萃取三次，合并有机相，减压除去溶剂，通过柱色谱法纯化，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体积比5:2的混合溶液，得到所需产物2,4-二甲基-6-三氟甲基-4-对甲苯磺酰亚甲基异喹啉-1,3-二酮，产率86%。

实施例9：2,4-二甲基-6-溴-4-对甲苯磺酰亚甲基异喹啉-1,3-二酮的合成

依次向装有搅拌子的反应管中加入N-甲基-甲基丙烯酰基对溴苯甲酰胺（0.3 mmol），对甲基苯亚磺酸钠(1mmol)和溴化铵(0 .03mmol)，3mL二氧六环和3mL H2O，溶液中***两个石墨电极，石墨电极分别连接电源IKA Electrasyn 2.0的正极和负极，然后将反应混合物在室温下搅拌，恒定电流5mA电解，LC检测反应结束。反应结束后，将反应混合物在减压下除去溶剂，通过乙酸乙酯将混合物转移至125 mL分液漏斗中，加入40mL乙酸乙酯和40mL水萃取三次，合并有机相，减压除去溶剂，通过柱色谱法纯化，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体积比2:1的混合溶液，得到所需产物2,4-二甲基-6-溴-4-对甲苯磺酰亚甲基异喹啉-1,3-二酮，产率61%。

实施例10：2,4-二甲基-6-氟-4-对甲苯磺酰亚甲基异喹啉-1,3-二酮的合成

依次向装有搅拌子的反应管中加入N-甲基-甲基丙烯酰基对氟苯甲酰胺（0.3 mmol），对甲基苯亚磺酸钠(1mmol)和溴化铵(0 .03mmol)，3mL二氧六环和3mL H2O，溶液中***两个石墨电极，石墨电极分别连接电源IKA Electrasyn 2.0的正极和负极，然后将反应混合物在室温下搅拌，恒定电流5mA电解，LC检测反应结束。反应结束后，将反应混合物在减压下除去溶剂，通过乙酸乙酯将混合物转移至125 mL分液漏斗中，加入40mL乙酸乙酯和40mL水萃取三次，合并有机相，减压除去溶剂，通过柱色谱法纯化，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体积比2:1的混合溶液，得到所需产物2,4-二甲基-6-溴-4-对甲苯磺酰亚甲基异喹啉-1,3-二酮，产率79%。

实施例11：2,4-二甲基-6-氯-4-对甲苯磺酰亚甲基异喹啉-1,3-二酮

依次向装有搅拌子的反应管中加入N-甲基-甲基丙烯酰基对氯苯甲酰胺（0.3 mmol），对甲基苯亚磺酸钠(1mmol)和溴化铵(0 .03mmol)，3mL二氧六环和3mL H2O，溶液中***两个石墨电极，石墨电极分别连接电源IKA Electrasyn 2.0的正极和负极，然后将反应混合物在室温下搅拌，恒定电流5mA电解，LC检测反应结束。反应结束后，将反应混合物在减压下除去溶剂，通过乙酸乙酯将混合物转移至125 mL分液漏斗中，加入40mL乙酸乙酯和40mL水萃取三次，合并有机相，减压除去溶剂，通过柱色谱法纯化，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体积比4:1的混合溶液，得到所需产物2,4-二甲基-6-氯-4-对甲苯磺酰亚甲基异喹啉-1,3-二酮，产率91%。

实施例12：2,4-二甲基-6-碘-4-对甲苯磺酰亚甲基异喹啉-1,3-二酮的合成

依次向装有搅拌子的反应管中加入N-甲基-甲基丙烯酰基对碘苯甲酰胺（0.3 mmol），对甲基苯亚磺酸钠(1mmol)和溴化铵(0 .03mmol)，3mL二氧六环和3mL H2O，溶液中***两个石墨电极，石墨电极分别连接电源IKA Electrasyn 2.0的正极和负极，然后将反应混合物在室温下搅拌，恒定电流5mA电解，LC检测反应结束。反应结束后，将反应混合物在减压下除去溶剂，通过乙酸乙酯将混合物转移至125 mL分液漏斗中，加入40mL乙酸乙酯和40mL水萃取三次，合并有机相，减压除去溶剂，通过柱色谱法纯化，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体积比3:1的混合溶液，得到所需产物2,4-二甲基-6-碘-4-对甲苯磺酰亚甲基异喹啉-1,3-二酮，产率37%。

申请人在12个实施例中采用了基本相同的工艺条件，反应时间在4小时左右，制备得到了不同的产物，具有可比性，说明本方法可适用4-苯磺酸取代异喹啉酮衍生物的制备。

下表为实施例1-12对应的产物结构。