阅读说明：本技术 一种酮苯丙氨酸钙的制备方法 (Preparation method of ketophenylalanine calcium ) 是由 袁明华 章永强 洪荣川 丁东 张�雄 车瑶 罗浩 于 2019-09-25 设计创作，主要内容包括：本发明属于制药技术领域,具体涉及一种酮苯丙氨酸钙的制备方法。酮苯丙氨酸钙的制备方法,包括以下步骤：以海因、苯甲醛为原料,在相转移催化剂四丁基氯化铵的作用下“一锅法”制备粗品。再经成盐,离心,干燥,得到酮苯丙氨酸钙粗品,进一步精制得成品。本发明使用相转移催化剂,溶剂为水,大大减小环保压力,降低成本,减小反应体系体积,缩短生产周期,可得到纯度99％以上的酮苯丙氨酸钙成品。(The invention belongs to the technical field of pharmacy, and particularly relates to a method for preparing ketophenylalanine calcium. The preparation method of the ketophenylalanine calcium comprises the following steps: hydantoin and benzaldehyde are used as raw materials, and a crude product is prepared by a one-pot method under the action of a phase transfer catalyst tetrabutylammonium chloride. Salifying, centrifuging and drying to obtain crude ketophenylalanine calcium product, and further refining to obtain the final product. The invention uses phase transfer catalyst, uses water as solvent, greatly reduces environmental protection pressure, reduces cost, reduces reaction system volume, shortens production period, and can obtain ketophenylalanine calcium finished product with purity of more than 99%.)

一种酮苯丙氨酸钙的制备方法

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种酮苯丙氨酸钙的制备方法。

背景技术

酮苯丙氨酸钙(α-Ketophenylalanine Calcium)，2-氧-3-苯基-丙酸钙。酮苯丙氨酸钙是复方α-酮酸片(开同)的主要成分之一。α-酮酸及其衍生物在食品、日化和医药等方面显示出了日益广阔的应用前景。在食品应用上，可作为运动营养饮料的成分；在功能型护肤化妆品中，能起到很好的保湿、防皱、防缩、抗老化和抗过敏作用。在医疗应用上，复方α-酮酸片可治疗因慢性肾功能不全而造成的损害，并可作为治疗***的特效药。肾功能衰竭患者服用复方α-酮酸片，并配合低蛋白饮食，可减轻肾小球的高滤过，保护肾单位，对轻、中度慢性肾功能衰竭患者，可减轻症状，延缓病情进展；对重度慢性肾功能衰竭患者，则可以改善其营养不良状况，是相应的氨基酸的替代品。

酮苯丙氨酸钙的合成主要有以下几种方法：路线1：α-乙酰氨基肉桂酸水解法制备苯丙酮酸，由甘氨酸先制成乙酰甘氨酸，再和苯甲醛缩合，生成的内酯水解后得乙酰肉桂酸，酸化得苯丙酮酸，再成钙盐，该工艺制备苯丙酮酸转化率较低大约为50％。制备路线2：是以苯乙酸为原料，与氰代磷酸二乙酯反应，再经水解、氧化和成盐得到酮苯丙氨酸钙。该方法存在起始原料苯乙酸，试剂氰代磷酸二乙酯价格较高，收率低，不适合大规模生产。路线3：直接采苯丙氨酸，利用微生物发酵微生物由蜡状芽孢杆菌 CGMCC No.7433、地衣芽孢杆菌CGMCC No.6102和脱氮副球菌CGMCC No.3658 组成，三者的质量比为3-5:1-2:1。过滤除去复合微生物，滤液脱色后加入成盐助剂，得2-酮苯丙氨酸钙沉淀。该方法不宜提纯，且反应条件苛刻，时间较长，同时还有环保、污染，以及成本方面的问题。

因此，为克服以上缺陷，本发明提出了一种“一锅法”制备酮苯丙氨酸钙的方法。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种酮苯丙氨酸钙的制备方法，本发明属于“一锅法”制备酮苯丙氨酸钙的方法，使用了高活性的催化剂，环保压力低，成本低，对设备要求也较低，且反应条件温和转化率和纯度高。

为实现上述目的，本发明采用以下方案：

所述酮苯丙氨酸钙的制备方法，包括以下步骤：

1)酮苯丙氨酸钙粗品的制备：以海因、苯甲醛为原料，再加入一种反应试剂，反应后的混合液经PH调节、成钙盐反应、结晶得到酮苯丙氨酸钙粗品湿品；

2)酮苯丙氨酸钙的制备：将步骤1)的湿品溶解、过滤、析晶和干燥得酮苯丙氨酸钙；

所述反应试剂为四丁基氯化铵和20％氢氧化钠水溶液的组合物，四丁基氯化铵与20％氢氧化钠的摩尔比为0.01～2.00：2.5～3.5；所述海因和苯甲醛的摩尔比为1：1～2。

所述20％氢氧化钠还可替换为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾等碱。本发明选择20％氢氧化钠的原因在于氢氧化钠便宜易得，不产生气体，避免超压危险。

进一步，所述海因、苯甲醛和四丁基氯化铵的摩尔比为 1:1.0～2.0:1.0～2.0。

本发明选用活性更高的四丁基氯化铵，相比单乙醇胺类催化剂，更经济，更环保。与所述其他相转移催化剂相比，四丁基氯化铵反应更高效，易除去，杂质较少。

进一步，步骤1)的反应溶剂为水。

进一步，步骤1)成钙盐反应使用的是氯化钙。

进一步，海因与氯化钙比为1:0.80～1.30。

进一步，步骤2)溶解使用的溶剂为水、甲醇、乙醇的一种或多种。

优选的，使用的溶剂为水。

进一步，所述海因与四丁基氯化铵摩尔比为1.0:0.01～2.00。

进一步，所述海因与氯化钙比为1:0.50～1.50。

优选的，所述海因与氯化钙比为1:0.50～1.00。

进一步，步骤1)反应后的混合溶液降温至0～30℃，调PH值至6～7，加入氯化钙，降温0～30℃，结晶1～4小时，过滤得酮苯丙氨酸钙粗品湿品。

进一步，步骤2)得到的酮苯丙氨酸钙粗品湿品加入溶剂在70～100℃溶解后，溶清后加入活性炭脱色，过滤，滤液缓慢降温至10～20℃保温析晶3～4h，过滤，溶剂洗涤滤饼，得酮苯丙氨酸钙湿品；控制温度45～70℃减压干燥8小时；得酮苯丙氨酸钙。

本发明的有益效果在于：

1)本发明的制备方法采用“一锅法”制备，反应完成后不需拿出中间体，简化了操作步骤，减少设备使用数量，减少废水排放量，适合商业化生产；

2)酮苯丙氨酸钙粗品湿品，不用单独制备出亚苄基海因，湿品不用干燥，减少了干燥过程产品的降解，终产品纯度高，无须后续再对产品进行精制；

3)本发明的工艺仅用单一的溶剂(水)，便于回收套用；

4)本发明的工艺设备使用少，便于规模化生产。

附图说明

图1为实施例1的HPLC图谱。

图2为实施例2的HPLC图谱。

图3为对比实施例1的HPLC图谱。

具体实施方式

所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

实施例1

1.酮苯丙氨酸钙粗品制备

在反应罐中加入100kg海因，108kg苯甲醛，5.5kg四丁基氯化铵，升温至70～80℃反应3.5小时，反应完后降温至30～40℃，加入100kg氢氧化钠，升温至80～90℃，水解反应2h。降温至10～20℃，调PH至6.0～7.0，再加入49.5kg氯化钙，降温至20～30℃养晶3h，离心得酮苯丙氨酸钙粗品湿品，湿重288kg。

2.酮苯丙氨酸钙制备

在反应罐中加入288kg酮苯丙氨酸钙粗品湿品，加入2900kg纯化水，升温至80～90℃溶解，溶清后加入5kg活性炭脱色，过滤，滤液缓慢降温至 20～30℃保温析晶3h，过滤，用100kg纯化水洗涤滤饼，得酮苯丙氨酸钙湿品，湿重247kg；控制温度55～65℃减压干燥8小时；得酮苯丙氨酸钙 186.1kg。摩尔收率91.6％，纯度≥99.7％。

实施例2

1.酮苯丙氨酸钙粗品制备

在反应罐中加入100kg海因，108kg苯甲醛，14.0kg四丁基氯化铵，升温至70～80℃反应3小时，反应完后降温至30～40℃，加入120kg氢氧化钠，升温至80～90℃，水解反应2h。降温至10～20℃，调PH至6.0～7.0，再加入49.5kg氯化钙，降温至20～30℃养晶3h，离心得酮苯丙氨酸钙粗品湿品，湿重281kg。

2.酮苯丙氨酸钙制备

在反应罐中加入281kg酮苯丙氨酸钙粗品湿品，加入2900kg纯化水，升温至80～90℃溶解，溶清后加入5kg活性炭脱色，过滤，滤液缓慢降温至 20～30℃保温析晶3h，过滤，用100kg纯化水洗涤滤饼，得酮苯丙氨酸钙湿品，湿重252kg；控制温度55～65℃减压干燥8小时；得酮苯丙氨酸钙 187.0kg。摩尔收率92.1％，纯度≥99.8％。

对比实施例1

1.酮苯丙氨酸钙粗品制备

在反应罐中加入100kg海因，108kg苯甲醛，61kg单乙醇胺，升温至80～ 90℃反应3小时，反应完后降温至30～40℃，加入100kg氢氧化钠，升温至 80～90℃，水解反应2h。降温至10～20℃，调PH至6.0～7.0，再加入49.5kg 氯化钙，降温至20～30℃养晶3h，离心得酮苯丙氨酸钙粗品湿品，湿重256kg。

2.酮苯丙氨酸钙制备

在反应罐中加入236kg酮苯丙氨酸钙粗品湿品，加入2900kg纯化水，升温至80～90℃溶解，溶清后加入5kg活性炭脱色，过滤，滤液缓慢降温至20～30℃保温析晶3h，过滤，用100kg纯化水洗涤滤饼，得酮苯丙氨酸钙湿品，湿重238kg；控制温度55～65℃减压干燥8小时；得酮苯丙氨酸钙174.7kg。摩尔收率86.0％，纯度≥98.2％。

本实施例与使用了不同的催化剂单乙醇胺，其用量比较大，成本高(按投料100kg海因，单乙醇胺用量61kg，61kg×15元/kg＝915元)，四丁基氯化铵催化效率高，用量少成本低(按投料100kg海因，四丁基氯化铵用量14kg，5.5kg×120元/kg＝660元)。四丁基氯化铵作催化剂，用量少，体系中除产品外其他物料很少，体系较为单一，适合一锅法。一锅法步骤少，损失少，收率相对较高。废水氨氮含量低，便于进行废水处理。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。