一种烯丙基砜类化合物及其制备方法与应用
阅读说明：本技术 一种烯丙基砜类化合物及其制备方法与应用 (Allyl sulfone compound and preparation method and application thereof ) 是由 解沛忠 孙作恋 罗德平 于 2019-10-16 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种烯丙基砜类化合物及其制备方法与应用。本发明通过在惰性气体氛围下,将烯丙醇、亚磺酸、四(三苯基膦)钯、双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺钙依次加入到反应溶剂中,30℃条件下搅拌反应12～48h；其中,所述烯丙醇、亚磺酸、四(三苯基膦)钯、双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺钙的当量比为1：(1.5～2)：(1％～3％)：(5％～10％)；将反应液中的反应溶剂除去后再进行纯化,得到烯丙基砜类化合物。本发明制备方法经济性高、适用的底物范围广泛；并且,所得烯丙基砜类化合物有潜在的药物活性和生物活性,是在生物和药物活性分子中广泛存在的重要骨架。(The invention discloses an allyl sulfone compound and a preparation method and application thereof. Sequentially adding allyl alcohol, sulfinic acid, palladium tetrakis (triphenylphosphine) and calcium bis (trifluoromethylsulfonyl) imide into a reaction solvent in an inert gas atmosphere, and stirring and reacting for 12-48 h at the temperature of 30 ℃; wherein the equivalent ratio of allyl alcohol, sulfinic acid, tetrakis (triphenylphosphine) palladium and calcium bis (trifluoromethylsulfonyl) imide is 1: (1.5-2): (1-3%): (5-10%); and removing the reaction solvent in the reaction liquid, and then purifying to obtain the allyl sulfone compound. The preparation method has high economy and wide applicable substrate range; in addition, the obtained allyl sulfone compound has potential pharmaceutical activity and biological activity and is an important skeleton widely existing in biological and pharmaceutical active molecules.)
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，尤其涉及一种烯丙基砜类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
砜在有机合成中起着重要作用，并且还广泛存在于许多具有生物活性的天然产物以及一些畅销的药物中(例如依立曲坦([2H]-SB-3CT)，用于治疗偏头痛)，MMP-9抑制剂用于治疗***癌)。
此外，烯丙基砜骨架在生物学和药学活性分子(例如抗癌剂，半胱氨酸蛋白酶抑制剂，抗菌剂，除草剂)中的广泛分布也引起了相当大的关注。所以，关于烯丙基砜的合成方法的发展引起了合成界的极大关注。现有合成方法包括通过使用高反应性烯丙基底物和亚磺酰基亲核试剂，使用过渡金属催化的(氧化)-交叉偶联反应和加氢硫化。但是，从环境和经济的角度，利用无毒，廉价，易于获得且对环境相对无害的原料以开发节能高效的绿色合成方法是极具有吸引力的，特别是直接使用烯丙醇作原料，水作为副产品的方法尤为有吸引力。
发明内容
本发明的目的在于提供一种烯丙基砜类化合物。
本发明的再一目的在于提供上述烯丙基砜类化合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述烯丙基砜类化合物的应用。
本发明是这样实现的，一种烯丙基砜类化合物，该化合物的化学结构式如下式(Ⅰ)所示：
上式(Ⅰ)中，R1为芳基或烷基；R2～R5为包括氢基、芳基和烷基在内的任一种。
本发明进一步公开了上述烯丙基砜类化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)在惰性气体氛围下，将烯丙醇、亚磺酸、四(三苯基膦)钯、双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺钙依次加入到反应溶剂中，30℃条件下搅拌反应12～48h；其中，所述烯丙醇、亚磺酸、四(三苯基膦)钯、双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺钙的当量比为1：(1.5～2)：(1％～3％)：(5％～10％)；
(2)将反应液中的反应溶剂除去后再进行纯化，得到烯丙基砜类化合物。
优选地，在步骤(1)中，所述惰性气体为氩气；
所述烯丙醇包括一级肉桂醇类烯丙醇、二级烯丙醇、三级烯丙醇；
所述亚磺酸为苯基亚磺酸、3-甲基苯基亚磺酸、甲基亚磺酸、环己烷亚磺酸、樟脑亚磺酸以及苄基亚磺酸中的任意一种；
所述反应溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃以及N,N-二甲基乙酰胺中的任意一种。
优选地，所述烯丙醇为肉桂醇、对甲基肉桂醇、对氟肉桂醇、反式-2-辛烯-1-醇、1-苯基丙-2-烯-1-醇、2-甲基-1-苯基-2-丙烯-1-醇以及2-苯基丁-3-烯-2-醇中的任意一种。
优选地，所述烯丙醇为1-苯基丙-2-烯-1-醇。
优选地，所述1-苯基丙-2-烯-1-醇的合成方法包括以下步骤：
A、在室温条件下，将苯甲醛加入到四氢呋喃溶剂中，得到溶液1；在0℃条件下，将乙烯基格式试剂加入到溶液1中，搅拌2h得到反应混合物；其中，所述苯甲醛、乙烯基格式试剂、四氢呋喃溶剂的量的比为10mmol：(15～20)mmol：(10～20)mL；
B、将所述反应混合物加入到饱和氯化铵中淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂，通过柱硅胶色谱法用石油醚和乙酸乙酯(PE/EA＝50:1～10:1)纯化残余物，得到淡黄色液体1-苯基丙-2-烯-1-醇。
优选地，所述亚磺酸为亚磺酸为苯基亚磺酸；所述反应溶剂为N,N-二甲基乙酰胺。
优选地，所述苯基亚磺酸的合成方法包括以下步骤：
A、将苯亚磺酸钠溶于水中，加入叔丁基甲基醚，在2分钟内缓慢加入质量分数为36～38％的盐酸，将混合物再搅拌10分钟；其中，所述苯亚磺酸钠、盐酸、水、叔丁基甲基醚的量的比为17.5mmol：(1～2)mL：(10～15)mL：(5～10)mL；
B、将混合液移至分液漏斗中，除去水层，将有机层在旋转蒸发仪上浓缩至溶剂消失，并将获得的白色固体真空干燥，得到苯亚磺酸。
优选地，在步骤(2)中，反应溶剂除去的方法是采用EA萃取(50mL*3次)后真空旋转蒸发；所述纯化采用的是薄层层析法，即将体系混合物均匀涂在硅胶板上，用吹风机吹干，放到含有展开剂PE/EA＝2:1～3:1的展缸中，等到溶剂到达溶剂前沿时，在紫外灯的检测下，将产物位置的硅胶粉刮下来，用EA(60mL*3次)在砂芯漏斗仪器中冲洗下来，得产物，展开剂体系为石油醚/乙酸乙酯(PE/EA＝2:1～3:1)。
本发明进一步公开了上述烯丙基砜类化合物在作为生物和药物活性分子的骨架中的应用。
本发明公开了一种制备烯丙基砜类化合物及其制备方法与应用。本发明将烯丙醇原料、亚磺酸、四(三苯基膦)钯，双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺钙依次加入到反应溶剂中，在氩气和30℃条件下搅拌进行催化反应，将得到的反应液除去反应溶剂后再进行纯化后得到烯丙基砜类化合物。本发明的合成方法经济性高、适用的底物范围广泛，所得到的烯丙基砜类化合物有潜在的药物活性和生物活性，是在生物和药物活性分子中广泛存在的重要骨架。
相比于现有技术的缺点和不足，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明方法所用的原料一部分是价格低廉的市售肉桂醇类原料，所得副产物只有水，原子经济性高，绿色环保；
(2)本发明方法所需要的条件不十分苛刻，底物适用范围广，如烯丙醇上可以是各种取代苯基、杂环、烷基；
(3)本发明方法适用于不同类型烯丙醇；
(4)本发明烯丙基砜类化合物在生物学和药学活性分子(例如抗癌剂，半胱氨酸蛋白酶抑制剂，抗菌剂，除草剂)有广泛的应用前景。
附图说明
图1是是(肉桂基磺酰基)苯的核磁共振氢谱；
图2是是(肉桂基磺酰基)苯的核磁共振碳谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
(1)在室温条件下下，将10mmol苯甲醛加入到10mL四氢呋喃溶剂中，得到溶液1；在0℃条件下，将15mmol乙烯基格式试剂缓慢加入到溶液1中，搅拌2h，得到反应混合物；反应方程式为：
(2)将反应混合物中加入到饱和氯化铵溶液中淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂，通过柱硅胶色谱法用石油醚和乙酸乙酯(PE/EA＝50:1～10:1)纯化残余物，得到淡黄色液体1-苯基丙-2-烯-1-醇。
实施例2
本实施例与上述实施例1基本相同，差别之处在于，在步骤(1)中，将10mmol苯甲醛加入到20mL四氢呋喃溶剂中，得到溶液1；在0℃条件下，将20mmol乙烯基格式试剂缓慢加入到溶液1中。
实施例3
(1)将17.5mmol苯亚磺酸钠溶于10mL水中，加入5mL叔丁基甲基醚，在2分钟内缓慢加入1.6mL质量分数为36～38％的浓盐酸，将混合物再搅拌30分钟，得到反应混合物；反应方程式为：
(2)将混合液移至分液漏斗中，除去水层；将有机层在旋转蒸发仪上浓缩至溶剂消失，并将获得的白色固体真空干燥，得到苯亚磺酸。
实施例4
本实施例与上述实施例3基本相同，差别之处在于，在步骤(1)中，将17.5mmol苯亚磺酸钠溶于15mL水中，加入10mL叔丁基甲基醚，在2分钟内缓慢加入2mL质量分数为36～38％的浓盐酸，将混合物再搅拌30分钟，得到反应混合物。
实施例5
(1)在10mL史莱克管中，在氩气环境下，加入1-苯基丙-2-烯-1-醇(0.3mmol)，苯亚磺酸(0.45mmol)，四(三苯基膦)钯(1mol％)，双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺钙(5mol％)加入N,N-二甲基乙酰胺(2mL)，30℃下搅拌反应，反应方程式为：
(2)TLC监测反应完全后，采用EA萃取(50mL*3次)将反应液萃取，用真空旋转蒸发器除去溶剂；
将体系混合物均匀涂在硅胶板上，用吹风机吹干，放到含有展开剂PE/EA＝(2～3)：1的展缸中，等到溶剂到达溶剂前沿时，在紫外灯的检测下，将产物位置的硅胶粉刮下来，用EA(60mL*3次)在砂芯漏斗仪器中冲洗下来，即得产物，展开剂体系为石油醚/乙酸乙酯(PE/EA＝2:1～3:1)，产物为白色固体(肉桂基磺酰基)苯，收率68％。
实施例6
(1)在10ml史莱克管中，在氩气环境下，加入肉桂醇(0.3mmol)，苯亚磺酸(0.45mmol)，四(三苯基膦)钯(1mol％)，双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺钙(5mol％)，再加入N,N-二甲基乙酰胺(2ml)，30℃下搅拌反应，反应方程式为：
(2)TLC监测反应完全后，将反应液萃取，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系，产物为白色固体(肉桂基磺酰基)苯，收率93％。
将本实施例制得的产物(肉桂基磺酰基)苯进行核磁共振试验，如图1～2所示，图1是(肉桂基磺酰基)苯的核磁共振氢谱，图2是(肉桂基磺酰基)苯的核磁共振碳谱。
实施例7
(1)该实施例与实施例5～6的不同之处在于：所用的烯丙醇原料为1-(4-(三甲基甲硅烷基)苯基)丙-2-烯-1-醇，反应方程式为：
(2)TLC监测反应完全后，将反应液萃取，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系，产物为白色固体(E)-三甲基(4-(3-(苯磺酰基)丙-1-烯-1-基)苯基)硅烷，收率80％。
在申请人所提供的技术方案中，明确表明，本申请所制备得到的(肉桂基磺酰基)苯具有潜在的药物活性和生物活性。
应用实施例1
该实施例与上述实施例6相同，不同之处在于，在50mL反应管中加入肉桂醇(6mmol)，4-乙炔基苯甲醚(7.5mmol)，四(三苯基膦)钯(1mol％)，双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺钙(5mol％)再加入N,N-二甲基乙酰胺(10ml)，得到(肉桂基磺酰基)苯1.3g，收率85％。
应用实施例2
本发明上述实施例7中所制得烯丙基砜化合物具有潜在的药物活性和生物活性，再加之用有药物活性的医药原料齐多夫定加以修饰，合成同时含有硫、氮杂原子的大分子骨架。
(1)将上述实施例7中所得产物用TBAF试剂进行脱硅基反应，向所得的端基炔(0.2mmol)，齐多夫定(0.22mmol)的叔丁醇溶液(1.5mL)中加入五水硫酸铜(0.1mmol)，抗坏血酸钠(0.1mmol)的水溶液(1.5mL)，室温搅拌2小时。方程式为：
(2)将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤得到化白色固体，产率85％。
应用实施例3
本发明所制得的烯丙基砜类化合物是生物和药物活性分子中广泛存在的重要骨架，例如有半胱氨酸蛋白酶抑制剂，结构式如下：
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。