阅读说明：本技术 一种芳香胺类化合物的二氟甲基化合成方法 (Difluoromethylation synthesis method of aromatic amine compound ) 是由 汪忠华 陈秀萍 韩杰 吴范宏 冉剑雄 胡银杰 李云芳 王祥聪 于 2019-09-05 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种芳香胺类化合物的二氟甲基化合成方法,本发明以胺类化合物和二氟碘代酮类化合物为原料,在乙腈和水作溶剂,室温条件下进行反应,薄板层析跟踪反应直至反应完全,经后处理得到含二氟甲基的化合物。本发明提供了一种合成方法,反应条件温和,反应时间短,所制备的化合物可用于医药农药领域药物的合成。(The invention relates to a difluoromethylation synthesis method of aromatic amine compounds, which takes amine compounds and difluoroiodoketone compounds as raw materials, carries out reaction at room temperature by taking acetonitrile and water as solvents, carries out thin-plate chromatography tracking reaction until the reaction is complete, and obtains compounds containing difluoromethyl by post-treatment. The invention provides a synthesis method, which has mild reaction conditions and short reaction time, and the prepared compound can be used for synthesizing medicaments in the field of medicines and pesticides.)

一种芳香胺类化合物的二氟甲基化合成方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，尤其是涉及一种芳香胺类化合物的二氟甲基化合成方法。

背景技术

由于生物系统中氢键的广泛存在及其在实现各种生理功能中的不可或缺的作用，在药物化学中，使用二氟甲基(-CF₂H)作为生物活性分子中氨基的结构模拟物也引起了相当大的关注，在氨基上引入二氟甲基的传统方法通常反应条件苛刻，反应时间较长，并且官能团兼容性较差。

近年来，含氟药物在临床治疗药物中占有很大的比重，在小分子药物中引入氟原子或含氟基团，是改善药物活性的重要策略之一。引入氟原子可显著改善有机分子的生物学特性，含氟分子通常具有卓越的亲脂性、生物利用度和代谢稳定性(与它们的非氟化对应物相比)，因此，含氟分子在药物、农药和生命科学领域具有巨大潜力。

发明内容

本发明的目的就是为了解决上述问题而提供一种芳香胺类化合物的二氟甲基化合成方法，本方法反应条件温和，反应时间短，所制备的化合物可用于医药农药领域药物的合成。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

一种芳香胺类化合物的二氟甲基化合成方法，以式(3)或(4)所示的芳香胺类化合物和式(5)所示的二氟碘代酮类化合物为原料，在溶剂中，于室温条件下进行反应，得到的反应液经浓缩、纯化处理，分别得到式(1)或(2)所示的二氟甲基化的化合物，具体反应式为：

或，

其中：

R₁、R₂、R₃、R₆为C₁-C₁₀烷基、苯基、萘基、C₁-C₁₀烷氧基、氨基、硝基、羟基、氰基、三氟甲基或卤素中的一种或几种，或取代苯基，取代苯基中的取代基选自C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、氨基、硝基、轻基、氰基、三氟甲基或卤素中的一种或几种；

X为C时，R₄为C₁-C₁₀烷基、苯基、萘基、C₁-C₁₀烷氧基、氨基、硝基、羟基、氰基、三氟甲基或卤素中的一种或几种，或取代苯基，取代苯基中的取代基选自C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基氨基、硝基、羟基、三氟甲基或卤素中的一种或几种；

X为N时，R₄为H，Y为N，R₅为H；

Y为C时，R₅为C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、氨基、硝基、羟基、氰基、三氟甲基或卤素中的一种或几种；

Y为N时，R₅为H。

优选地，所述溶剂为乙腈和水。

优选地，反应时间为5-60min，反应时间为10-40min。

优选地，所述芳香胺类化合物和二氟碘代酮类化合物的摩尔比为1：2。

优选地，纯化处理时，将浓缩物以体积比石油醚：乙酸乙酯＝10-1：1为展开剂，进行柱层析分离。

优选地，反应时，以薄板层析跟踪反应。

本发明采用不同的二氟碘类化合物在苯胺类化合物的氨基上进行二氟甲基化，从而引入二氟甲基(-CF₂H)，其方法简单，反应时间短且反应条件温和，本发明通过引入氟原子为新药的设计与开发提供一条新的思路。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

本发明引入二氟碘代酮类化合物作为二氟甲基化试剂，使用乙腈和水作溶剂，在室温条件下进行反应，反应时间只有15min左右，而以往的反应条件均要加热至50-80℃不等，且反应时间也是2-8h不等，因此，本发明在反应时间及反应温度上有极大地优势，并且条件温和，可相应的节约时间和能源，所制备的化合物可为新药的设计与开发提供一条新的思路，可用于医药农药领域药物的合成。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细说明，但绝不是对本发明的限制。

实施例1

1-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑的制备

称取1H-苯并[d]咪唑(118mg 1mmol)置于10mL圆底烧瓶中，再加入2,2-二氟-2-碘-1-苯基乙烷-1-酮(564mg 1mmol)，磁力搅拌器上，反应15min，TLC监测反应完全；旋干，加水，乙酸乙酯萃取3次，浓缩，层析分离(PE:EA(v/v)＝2:1)，得到淡黄色油状物(收率77％)。

经检测分析为¹H NMR(500MHz，CDCl₃):8.13(s,1H)，7.86-7.82(m,1H)，7.62-7.59(m,1H)，7.42-7.36(m,2H),7.33(t,J＝60.30Hz,1H)；ESI-HRMS(m/z):calculated forC₈H₆F₂N₂(M+H)⁺:168.0543.2839,found:168.0547。

实施例2

5-溴-1-(二氟甲基)-1H-吲唑的制备

与实施例1不同之处在于：所使用的苯胺类化合物为5-溴-1H-吲唑，其他反应条件步骤与实施例1相同，于室温条件下反应15min，一个循环后得到淡黄色油状物(收率69％)。

经检测分析为¹H NMR(500MHz，CDCl₃):8.27(s,1H)，7.84(d,J＝1Hz,1H)，7.60(d,J＝9.25Hz,1H)，7.44(t,J＝60.48Hz,1H),7.39(dd,J＝9.2Hz,1H)；ESI-HRMS(m/z):calculated for C₈H₅BrF₂N₂(M+H)⁺:245.9633,found:245.9638。

实施例3

1-(1-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙-1-酮的制备

与实施例1不同之处在于：所使用的苯胺类化合物为5-溴-1H-吲唑，其他反应条件步骤与实施例1相同，于室温条件下反应15min，一个循环后得到淡黄色油状物(收率81％)。

经检测分析为¹H NMR(500MHz，CDCl₃):8.42-8.36(m,1H)，7.92(s,1H)，7.56-7.52(m,1H)，7.39-7.34(m,2H),7.33(t,J＝60.68Hz,1H)；ESI-HRMS(m/z):calculated forC₁₁H₉F₂NO(M+H)⁺:209.0718,found:209.0714。

实施例4

N-(二氟甲基)-N-甲基苯胺的制备

与实施例1不同之处在于：所使用的苯胺类化合物为N-甲基苯胺，其他反应条件步骤与实施例1相同，于室温条件下反应15min，一个循环后得到淡黄色油状物(收率89％)。

经检测分析为¹H NMR(500MHz，CDCl₃):8.47(s,1H)，7.41(t,J＝7.93Hz,2H)，7.28(d,J＝7.45Hz,1H)，7.18-7.15(m,2H),；ESI-HRMS(m/z):calculated for C₈H₉F₂N(M+H)⁺:157.0759,found:157.0752。

实施例5

1-(二氟甲基)-6-硝基-1H-吲哚的制备

与实施例1不同之处在于：所使用的苯胺类化合物为N-甲基苯胺，其他反应条件步骤与实施例1相同，于室温条件下反应15min,一个循环后得到淡黄色油状物(收率92％)。

经检测分析为¹H NMR(500MHz，CDCl₃):8.52(s,1H)，8.13(dd,J＝6.85Hz,1H)，7.71(d,J＝8.75Hz,1H)，7.56(d,J＝3.50Hz,1H),7.34(t,J＝60.38Hz,1H),6.75(d,J＝1.73Hz,1H)；ESI-HRMS(m/z):calculated for C₈H₉F₂N(M+H)⁺:212.0439,found:212.0433。

实施例6

1-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]***的制备

与实施例1不同之处在于：所使用的苯胺类化合物为N-甲基苯胺，其他反应条件步骤与实施例1相同，于室温条件下反应15min，一个循环后得到淡黄色油状物(收率95％)。

经检测分析为¹H NMR(500MHz，CDCl₃):8.12(dt,J＝8.40Hz,1H)，7.86(t,J＝58.50Hz,1H)，7.81(d,J＝8.30Hz,1H)7.63-7.59(m,1H),7.50-7.46(m,1H)；ESI-HRMS(m/z):calculated for C₈H₉F₂N(M+H)⁺:169.0542,found:169.0547。

上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。