阅读说明：本技术 选择性地形成取代的吡嗪的方法 (Process for selectively forming substituted pyrazines ) 是由 M·F·杜贝 W·M·科尔曼三世 于 2018-03-23 设计创作，主要内容包括：提供了选择性形成取代的吡嗪的方法。本发明的方法可以包括接收包含至少一种碳源和至少一种氮源的反应溶液,将该反应溶液加热至反应温度,并将该反应溶液在反应温度下保持足以生成包含至少一种取代的吡嗪的反应产物的时间。所述碳源可以选自羟基酮、用至少一种缓冲剂处理的糖以及它们的组合。还提供了掺有取代的吡嗪的烟草产品。(Methods of selectively forming substituted pyrazines are provided. The methods of the present invention can include receiving a reaction solution comprising at least one carbon source and at least one nitrogen source, heating the reaction solution to a reaction temperature, and maintaining the reaction solution at the reaction temperature for a time sufficient to produce a reaction product comprising at least one substituted pyrazine. The carbon source may be selected from the group consisting of hydroxyketones, sugars treated with at least one buffer, and combinations thereof. Tobacco products incorporating the substituted pyrazines are also provided.)

选择性地形成取代的吡嗪的方法

发明领域

本发明涉及形成取代的吡嗪的方法。特别感兴趣的是选择性地形成针对性的取代的吡嗪的方法。

发明背景

吡嗪是通过碳源与含氮化合物(例如，氨基酸和碱(例如，磷酸二铵(DAP)、NaOH))的反应(例如，美拉德(Maillard))制得。在旨在制备吡嗪的许多常规反应途径中，糖(例如，果糖、葡萄糖、果糖/葡萄糖混合物、鼠李糖)被用作碳源。迄今为止，加热时生成富含吡嗪制剂的绝大多数模型反应和强化天然产物已使用糖(例如，果糖、葡萄糖、果糖/葡萄糖混合物、以及鼠李糖)作为所述制剂的碳源组分。这些糖已显示出可作为形成吡嗪芳环结构的碳源。参见如下内容：例如，Coleman的美国专利第2004/0173228号，Coleman等人的美国专利第2010/0037903号，Dube等人的美国专利第2012/0152265号，Coleman等人的美国专利第2012/0260929号，Dube等人的美国专利第2013/0125907号，Anuradha的美国专利第2013/0337418号，Dube等人的美国专利第2015/0040922号和Chen等人的美国专利第2015/0122271号；Anderson等人的美国专利第5258194号；Coleman的美国专利第6298858号；Coleman的美国专利第6,325,860号，Dube等人的美国专利第6,440,223号，Coleman的美国专利第6,499,489号；White等人的美国专利第6,591,841号，Dube等人的美国专利第6,695,924号，Chen等人的美国专利第8,434,496号；Brinkley等人的美国专利第8,944,072号；Coleman等人的美国专利第8,955,523号；Chen等人的美国专利第8,991,403号；Dube等人的美国专利第9,010,339号；Byrd等人的美国专利第9,254,001号；Junker等人的美国专利第9,265,284号和Coleman等人的美国专利第9,402,415号，和Coleman III的“关于富含吡嗪的水性制剂的合成和特性(On the synthesis and characteristics of aqueousformulations rich in pyrazines)”，在《香精香料和气味分析(Flavor Fragrance andOdor Analysis)》中，第二版，Ray Marsili编辑，第7章，第135-182页，CRC出版社，博卡拉顿，2012年；它们中的每一个均通过引用整体并入本文。

最常见的是，这些使用糖和氮源的反应采用氢氧化铵和/或游离氨基酸作为氮源，在吡嗪结构中提供氮键。参见例如“时间、温度和反应物比率对模型系统中吡嗪形成的影响(Effect of time,temperature,and reactant ratio on pyrazine formation in modelsystem)”，T.Shibamoto，R.A.Bernhard，J.Agric，《食物化学(Food Chem.)》，24，(1976)，第847页。该反应生成许多取代的吡嗪的复杂混合物。当糖作为反应中唯一的碳源生成吡嗪时，吡嗪分子和甲基吡嗪分子是所生成的主要吡嗪，通常占吡嗪总产率的60％以上。即使当尝试将游离氨基酸用作共试剂以减少所生成的吡嗪分子和甲基吡嗪分子的量时，这种趋势也明显。

从感官的角度看，吡嗪分子和甲基吡嗪分子既不具有所需的感官特征，也不具有用于烟草制品的可接受的挥发性特征。因此，它们在吡嗪混合物中的存在对于某些应用来说是不希望的存在。

因此，期待提供可用于更大量且选择性地制备某些需要的取代的吡嗪的方法。

发明概述

本发明提供选择性形成某些取代的吡嗪的方法。一种选择性生产吡嗪的方法包括接受包含至少一种烟草衍生的碳源(例如，羟基酮和/或至少一种用缓冲剂处理过的糖)和至少一种烟草衍生的氮源(例如，蛋白质和/或氨基酸)的反应溶液，并将所述反应溶液加热至反应温度，并将所述反应溶液在所述反应温度下保持一段足以生成包含至少一种取代的吡嗪的反应产物的时间。所述氮源可以选自氨基酸、铵离子及其组合。

在不同的实施方式中，所述至少一种取代的吡嗪选自下组：2,6-二甲基吡嗪；2,5-二甲基吡嗪；2-乙基-5-甲基吡嗪；2-乙基-6-甲基吡嗪；2,3,5-三甲基吡嗪；2-乙基-3,5-二甲基吡嗪；2-乙基-2,5-二甲基吡嗪；2,3,5,6-三甲基吡嗪；2,3,5-三甲基-6-乙基吡嗪；2,6-二甲基-3-丙基吡嗪；2,5-二乙基-3,6-二甲基吡嗪；2,6-二甲基-3-(2-甲基丁基)吡嗪；2,5-二甲基-3-(2-甲基丁基)吡嗪；2,5-二甲基-3-(3-甲基丁基)吡嗪；2,5-二甲基-3-丙基吡嗪；2,5-二甲基-3-顺-丙烯基吡嗪；2-异丙烯基-3,6-二甲基吡嗪；2-(2-甲基丙基)-3,5-二甲基吡嗪；2,6-二甲基-3-异丁基吡嗪；2-(2-甲基丙基)-3,5,6-三甲基吡嗪；2,3-二甲基吡嗪；三甲基吡嗪；二甲羟基呋喃酮，2,5-二甲基-3-乙基吡嗪；四甲基吡嗪；2,3-二乙基-5-甲基吡嗪；2,5-二甲基-3-丙烯基吡嗪；2,3,5-三甲基-6-异丙基吡嗪；2-乙酰基-4,5-二甲基吡嗪；3,5-二甲基-2-甲基丙基吡嗪；2,6-二乙基吡嗪；2,5-二乙基吡嗪；2-乙基-3,5,6-三甲基吡嗪；3,5(3,6-二甲基)-2，N-丙基吡嗪；2,5-二乙基-3-甲基吡嗪；2,3-二乙基-5,6-二甲基吡嗪；反式-3-甲基-2，n-丙基-6(1-丁烯基)吡嗪；2,5,7-三甲基-6,7-二氢-5H-环戊吡嗪；和2，5-二甲基-3-乙基吡嗪；及其组合。

在某些实施方式中，所述至少一种取代的吡嗪是二取代、三取代或者四取代。在某些实施方式中，所述至少一种取代的吡嗪包含至少一种具有2个以上碳原子的取代基。在不同的实施方式中，所述至少一种取代的吡嗪包含至少一种具有3个以上碳原子的取代基。

在不同的实施方式中，选择性形成某些取代的吡嗪的方法还包括从所述反应产物中分离所述至少一种取代的吡嗪。从所述反应产物中分离所述至少一种烟草衍生的吡嗪的步骤包括以下至少一种：所述反应产物的液-液萃取、所述反应产物的液-固萃取、以及所述反应产物的简单蒸馏。

本发明的方法还包括将所述至少一种取代的吡嗪混入烟草产品中。在某些实施方式中，所述烟草产品是吸烟制品。在某些实施方式中，所述烟草产品是无烟烟草产品。

在本发明的不同的实施方式中，提供一种形成吡嗪的方法，该方法接收包含至少一种α-羟基酮和至少一种氮源的反应物溶液(a reactant solution)；和将所述反应物溶液加热至反应温度，并将所述反应物溶液在所述反应温度下保持一段足以生成包含至少一种取代的吡嗪的反应产物的时间。本方法的不同的实施方式还包括从所述反应产物中分离所述至少一种取代的吡嗪。在某些实施方式中，所述至少一种羟基酮包括羟基丙酮，并且所述至少一种取代的吡嗪选自下组：2，3-二甲基吡嗪；2,6-二甲基吡嗪；2-乙基-6-甲基吡嗪；2-乙基-5-甲基吡嗪；三甲基吡嗪；二甲羟基呋喃酮；2,5-二甲基-3-乙基吡嗪；2-乙基-3,5-二甲基吡嗪；四甲基吡嗪；2,5-二甲基-3-丙烯基吡嗪；2,3,5-三甲基-6-异丙基吡嗪；2-乙酰基-4,5-二甲基吡嗪；3，5-二甲基-2-甲基丙基吡嗪及其组合。在某些实施方式中，所述至少一种羟基酮包含乙偶姻，并且所述至少一种取代的吡嗪是四甲基吡嗪。在不同实施方式中，所述至少一种羟基酮包含1-羟基-2-丁酮，并且所述至少一种取代的吡嗪选自下组：2,6-二乙基吡嗪；2,5-二乙基吡嗪；2-乙基-3,5,6-三甲基吡嗪；3,5(3,6-二甲基)-2，N-丙基吡嗪；2,5-二乙基-3-甲基吡嗪；2,3-二乙基-5-甲基吡嗪；2,3-二乙基-5,6-二甲基吡嗪；反式-3-甲基-2，n-丙基-6(1-丁烯基)吡嗪；2,5-二甲基-3-乙基吡嗪；及其组合。

在本发明的不同的实施方式中，所述方法还包括将游离的氨基酸添加到所述的包含至少一种α-羟基酮和至少一种氮源的反应溶液中。在某些实施方式中，所述方法将至少一种醛添加到所述的包含至少一种α-羟基酮和至少一种氮源的反应溶液中。

在本发明的不同的实施方式中，提供一种形成吡嗪的方法，所述方法包括接收包含至少一种糖和至少一种缓冲剂的碳源溶液，以从所述的至少一种糖中提供优化数量的至少一种羟基酮；将所述碳源溶液与至少一种氮源混合以形成反应溶液；和将所述反应溶液加热至反应温度，并将所述反应溶液在所述反应温度下保持一段足以生成包含至少一种取代的吡嗪的反应产物的时间。此处的方法的不同的实施方式还包括从所述反应产物中分离所述至少一种取代的吡嗪。所述至少一种糖选自葡萄糖、果糖、鼠李糖及其组合。在某些实施方式中，所述缓冲剂选自下组：氢氧化钠、磷酸盐缓冲剂及其组合。在某些实施方式中，所述缓冲剂在pH约6.5至约7.5的范围内缓冲。本发明的方法还包括将铵离子添加到包含碳源的所述的反应溶液中，所述碳源包含至少一种糖和至少一种缓冲剂。

本发明包括但不限于以下实施方式：

实施方式1：一种形成吡嗪的方法，该方法包括接收包含至少一种α-羟基酮和至少一种氮源的反应溶液；和将所述反应溶液加热至反应温度，并将所述反应溶液在所述反应温度下保持一段足以生成包含至少一种取代的吡嗪的反应产物的时间。

实施方式2：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种羟基酮包括羟基丙酮。

实施方式3：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪选自下组：2,3-二甲基吡嗪；2,6-二甲基吡嗪；2-乙基-6-甲基吡嗪；2-乙基-5-甲基吡嗪；三甲基吡嗪；二甲羟基呋喃酮；2,5-二甲基-3-乙基吡嗪；2-乙基-3,5-二甲基吡嗪；四甲基吡嗪；2,5-二甲基-3-丙烯基吡嗪；2,3,5-三甲基-6-异丙基吡嗪；2-乙酰基-4,5-二甲基吡嗪；3，5-二甲基-2-甲基丙基吡嗪、及其组合。

实施方式4：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种羟基酮包含乙偶姻。

实施方式5：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪是四甲基吡嗪。

实施方式6：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种羟基酮包含1-羟基-2-丁酮。

实施方式7：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪选自下组：2,6-二乙基吡嗪；2,5-二乙基吡嗪；2-乙基-3,5,6-三甲基吡嗪；3,5(3,6-二甲基)-2，N-丙基吡嗪；2,5-二乙基-3-甲基吡嗪；2,3-二乙基-5-甲基吡嗪；2,3-二乙基-5,6-二甲基吡嗪；反式-3-甲基-2，n-丙基-6(1-丁烯基)吡嗪；2,5-二甲基-3-乙基吡嗪；及其组合。

实施方式8：如前述任意实施方式的方法，其中，所述氮源选自氨基酸、铵离子及其组合。

实施方式9：如前述任意实施方式的方法，还包括将游离的氨基酸添加到所述反应溶液中。

实施方式10：如前述任意实施方式的方法，还包括将至少一种醛添加到所述反应溶液中。

实施方式11：如前述任意实施方式的方法，还包括从所述反应产物中分离所述至少一种取代的吡嗪。

实施方式12：如前述任意实施方式的方法，其中，从所述反应产物中分离所述至少一种取代的吡嗪的步骤包括以下至少一种：所述反应产物的液-液萃取、所述反应产物的液-固萃取、以及所述反应产物的简单蒸馏。

实施方式13：如前述任意实施方式的方法，其中，所述反应温度为约90℃至约150℃。

实施方式14：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪选自下组：2,6-二甲基吡嗪；2,5-二甲基吡嗪；2-乙基-5-甲基吡嗪；2-乙基-6-甲基吡嗪；2,3,5-三甲基吡嗪；2-乙基-3,5-二甲基吡嗪；2-乙基-2,5-二甲基吡嗪；2,3,5,6-三甲基吡嗪；2,3,5-三甲基-6-乙基吡嗪；2,6-二甲基-3-丙基吡嗪；2,5-二乙基-3,6-二甲基吡嗪；2,6-二甲基-3-(2-甲基丁基)吡嗪；2,5-二甲基-3-(2-甲基丁基)吡嗪；2,5-二甲基-3-(3-甲基丁基)吡嗪；2,5-二甲基-3-丙基吡嗪；2,5-二甲基-3-顺-丙烯基吡嗪；2-异丙烯基-3,6-二甲基吡嗪；2-(2-甲基丙基)-3,5-二甲基吡嗪；2,6-二甲基-3-异丁基吡嗪；2-(2-甲基丙基)-3,5,6-三甲基吡嗪；2,3-二甲基吡嗪；三甲基吡嗪；二甲羟基呋喃酮，2,5-二甲基-3-乙基吡嗪；四甲基吡嗪；2,3-二乙基-5-甲基吡嗪；2,5-二甲基-3-丙烯基吡嗪；2,3,5-三甲基-6-异丙基吡嗪；2-乙酰基-4,5-二甲基吡嗪；3,5-二甲基-2-甲基丙基吡嗪；2,6-二乙基吡嗪；2,5-二乙基吡嗪；2-乙基-3,5,6-三甲基吡嗪；3,5(3,6-二甲基)-2，N-丙基吡嗪；2,5-二乙基-3-甲基吡嗪；2,3-二乙基-5,6-二甲基吡嗪；反式-3-甲基-2，n-丙基-6(1-丁烯基)吡嗪；2,5,7-三甲基-6,7-二氢-5H-环戊吡嗪；和2，5-二甲基-3-乙基吡嗪；及其组合。

实施方式15：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪是二取代。

实施方式16：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪是三取代。

实施方式17：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪是四取代。

实施方式18：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪包含至少一种具有2个以上碳原子的取代基。

实施方式19：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪包含至少一种具有3个以上碳原子的取代基。

实施方式20：如前述任意实施方式的方法，其中，所述反应产物基本上不包含吡嗪分子和甲基吡嗪分子。

实施方式21：如前述任意实施方式的方法，还包括将所述至少一种取代的吡嗪混入烟草产品中。

实施方式22：如前述任意实施方式的方法，其中，所述烟草产品是吸烟制品或无烟烟草产品。

实施方式23：一种形成吡嗪的方法，该方法包括接收包含至少一种糖和至少一种缓冲剂的碳源溶液；将所述碳源溶液与至少一种氮源混合以形成反应溶液；和将所述反应溶液加热至反应温度，并将所述反应溶液在所述反应温度下保持一段足以生成包含至少一种取代的吡嗪的反应产物的时间。

实施方式24：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种糖选自葡萄糖、果糖、鼠李糖及其组合。

实施方式25：如前述任意实施方式的方法，其中，所述氮源选自氨基酸、铵离子及其组合。

实施方式26：如前述任意实施方式的方法，其中，所述缓冲剂选自下组：氢氧化钠、磷酸盐缓冲剂及其组合。

实施方式27：如前述任意实施方式的方法，其中，所述缓冲剂在pH约6.5至约7.5的范围内缓冲。

实施方式28：如前述任意实施方式的方法，还包括将铵离子添加到所述反应溶液中。

实施方式29：如前述任意实施方式的方法，还包括从所述反应产物中分离所述至少一种取代的吡嗪。

实施方式30：如前述任意实施方式的方法，其中，所述从所述反应产物中分离所述至少一种取代的吡嗪的步骤包括以下至少一种：所述反应产物的液-液萃取、所述反应产物的液-固萃取、以及所述反应产物的简单蒸馏。

实施方式31：如前述任意实施方式的方法，其中，所述反应温度为约90℃至约150℃。

实施方式32：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪选自下组：2,6-二甲基吡嗪；2,5-二甲基吡嗪；2-乙基-5-甲基吡嗪；2-乙基-6-甲基吡嗪；2,3,5-三甲基吡嗪；2-乙基-3,5-二甲基吡嗪；2-乙基-2,5-二甲基吡嗪；2,3,5,6-三甲基吡嗪；2,3,5-三甲基-6-乙基吡嗪；2,6-二甲基-3-丙基吡嗪；2,5-二乙基-3,6-二甲基吡嗪；2,6-二甲基-3-(2-甲基丁基)吡嗪；2,5-二甲基-3-(2-甲基丁基)吡嗪；2,5-二甲基-3-(3-甲基丁基)吡嗪；2,5-二甲基-3-丙基吡嗪；2,5-二甲基-3-顺-丙烯基吡嗪；2-异丙烯基-3,6-二甲基吡嗪；2-(2-甲基丙基)-3,5-二甲基吡嗪；2,6-二甲基-3-异丁基吡嗪；2-(2-甲基丙基)-3,5,6-三甲基吡嗪；2,3-二甲基吡嗪；三甲基吡嗪；二甲羟基呋喃酮，2,5-二甲基-3-乙基吡嗪；四甲基吡嗪；2,3-二乙基-5-甲基吡嗪；2,5-二甲基-3-丙烯基吡嗪；2,3,5-三甲基-6-异丙基吡嗪；2-乙酰基-4,5-二甲基吡嗪；3,5-二甲基-2-甲基丙基吡嗪；2,6-二乙基吡嗪；2,5-二乙基吡嗪；2-乙基-3,5,6-三甲基吡嗪；3,5(3,6-二甲基)-2，N-丙基吡嗪；2,5-二乙基-3-甲基吡嗪；2,3-二乙基-5,6-二甲基吡嗪；反式-3-甲基-2，n-丙基-6(1-丁烯基)吡嗪；2,5,7-三甲基-6,7-二氢-5H-环戊吡嗪；和2，5-二甲基-3-乙基吡嗪；及其组合。

实施方式33：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪是二取代。

实施方式34：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪是三取代。

实施方式35：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪是四取代。

实施方式36：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪包含至少一种具有2个以上碳原子的取代基。

实施方式37：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪包含至少一个具有3个以上碳原子的取代基。

实施方式38：如前述任意实施方式的方法，其中，所述反应产物基本上不包含吡嗪分子和甲基吡嗪分子。

实施方式39：如前述任意实施方式的方法，还包括将所述至少一种取代的吡嗪混入烟草产品中。

实施方式40：如前述任意实施方式的方法，其中，所述烟草产品是吸烟制品或无烟烟草产品。

通过结合在下文简要描述的附图来阅读以下详细描述，可使本发明的这些以及其它特征、方面和优势显而易见。本发明包括两种、三种、四种或更多种上述实施方式的结合、和两个、三个、四个或更多个本文所阐述的特征或元素的结合，无论这些特征或元素是否在本文所描述的特定实施方式中明确结合。本文旨在用于整体性阅读，所公开的方法在任何其各种方面和实施方式中的任何可分割特征或元素都应当被视为旨在成为可结合的特征或元素，除非上下文中另有明确规定。

具体实施方式

，各种改良和其它的实施方式也包括在所附权利要求书限定的范围之内。尽管本文采用了特定术语，但它们仅以一般性和描述性意义使用，而不是出于限制的目的。