一种骨组织工程梯度多孔镁基金属构件体及其制备方法
阅读说明：本技术 一种骨组织工程梯度多孔镁基金属构件体及其制备方法 (Bone tissue engineering gradient porous magnesium-based metal component body and preparation method thereof ) 是由 刘辰 柏关顺 徐永东 朱秀荣 任政 庞松 王军 邵志文 于 2019-09-11 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种骨组织工程梯度多孔镁基金属构件体,其特征在于：至少包括内核预制体、位于内核预制体外围且呈环状的外层预制体及位于内核预制体和外层预制体之间且呈环状的中间层预制体,所述内核预制体、中间层预制体及外层预制体均具有孔隙,且三者的孔隙均相连通,并且所述内核预制体、中间层预制体及外层预制体的孔隙率依次减小。本发明还涉及一种制备方法。在植入人体后能满足不同时期对降解速率和力学性能之间动态匹配的不同需求。(The invention relates to a gradient porous magnesium-based metal component body for bone tissue engineering, which is characterized in that: the composite material at least comprises an inner core preform, an outer layer preform which is positioned at the periphery of the inner core preform and is annular, and an intermediate layer preform which is positioned between the inner core preform and the outer layer preform and is annular, wherein the inner core preform, the intermediate layer preform and the outer layer preform are provided with pores, the pores of the inner core preform, the pores of the intermediate layer preform and the pores of the outer layer preform are communicated, and the porosity of the inner core preform, the porosity of the intermediate layer preform and the porosity of the outer layer preform are reduced in sequence. The invention also relates to a preparation method. After being implanted into a human body, the material can meet different requirements of dynamic matching between degradation rate and mechanical property in different periods.)
技术领域
本发明涉及骨科内植入医疗器械技术领域，尤其涉及一种骨组织工程梯度多孔镁基金属构件体及其制备方法。
背景技术
骨缺损是骨科医学临床常见的病症之一，尺寸的骨缺损可自行愈合，而尺寸较大的骨缺损通常难以自动愈合，需要通过骨移植或者替代物植入进行治疗。
现有的骨缺损治疗方法是采用镁基金属材料制成的支架材料，支架材料作为组织工程骨的基本构件，镁基金属材料具有良好的生物相容性以及在人体内可降解吸收等特点，是一类极具临床应用前景的新型生物可降解(吸收)金属材料。由于镁基金属所具有金属材料的特性，其强度、塑性等都要远优于现已开始临床应用的陶瓷和高分子类可吸收材料，同时其弹性模量和密度更接近人体骨组织，并且具有促成周围新骨生成的能力等优势，因而其作为可吸收骨植入器件的应用具有巨大的潜力及市场竞争力。而将镁基金属材料制备成多孔结构，具有较低的弹性模量，适当的强度，优异的生物相容性等特点，能为细胞提供三维生长空间，其本身具有生物活性，能够诱导成骨细胞的分化、增殖及血管的长入，以达到修复骨损伤和骨重建功能的目的，因此镁基金属材料被认为是一种理想的骨组织工程材料。
骨缺损修复一般可分为三个阶段：第一周左右为炎症期，然后是修复期，根据不同修复部位约需要3-6个月，最后为重建期。理想的骨组织工程多孔镁金属支架材料应在前两个阶段有较低的降解速率以保持足够的力学强度，来实现固定支撑功能。而在骨重建阶段，其力学性能应逐渐下降并将载荷转移到骨组织，同时保持较快的降解速率，最后实现在骨组织愈合时材料完全降解。因此对骨组织工程支架用镁合金材料的降解速率和力学性能之间的匹配关系有一定的要求。而目前采用不同方法制备的大多数多孔镁支架均为单一结构材料，无法满足材料植入后不同时期对降解速率和力学性能之间动态匹配的不同需求，因此开发梯度多孔镁金属支架材料制备方法至关重要。
目前多孔镁的制备方法主要有精密铸造法、固/气共晶凝固法、渗流铸造、激光打孔法和粉末冶金法等。上述方法存在的问题是，制备出的多孔镁结构单一，难以制备梯度多孔镁金属支架结构，无法满足植入不同时期对多孔镁支架材料性能使用需求，严重影响骨修复效果。而粉末冶金法是将金属粉末单独或金属粉末和造孔剂(使材料中产生孔洞结构的添加剂)按一定比例均匀混合后，在一定的压力下压制成型获得坯体，之后通过烧结和脱除造孔剂，制备出多孔金属材料。该方法具有力学性能佳、孔隙率与孔径尺寸调节方便等特点，在制备梯度多孔金属材料方面具有潜在的应用价值。目前使用粉末冶金法制备梯度多孔镁金属材料主要是通过调节粉末冶金过程中施加压力、金属粉末和造孔剂间的混合比例等途径。其中，外加压力的载荷和加载方式需要准确控制，因此对压力设备的依赖度较高；而通过调节金属粉末和造孔剂间的混合比例的方法制备梯度多孔镁时，易造成烧结产物中造孔剂残留，对植入物周围细胞生长产生不利影响。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是针对现有技术的现状，提供一种满足不同时期对降解速率和力学性能之间动态匹配的不同需求的骨组织工程梯度多孔镁基金属构件体。
本发明所要解决的第二个技术问题是针对现有技术的现状，提供一种无需引入造孔剂的骨组织工程梯度多孔镁基金属构件的制备方法。
本发明解决上述第一个技术问题所采用的技术方案为：一种骨组织工程梯度多孔镁基金属构件体，其特征在于：至少包括内核预制体、位于内核预制体***且呈环状的外层预制体及位于内核预制体和外层预制体之间且呈环状的中间层预制体，所述内核预制体、中间层预制体及外层预制体均具有孔隙，且三者的孔隙均相连通，并且所述内核预制体、中间层预制体及外层预制体的孔隙率依次减小。
为了使得内核预制体获得较大的孔隙率，所述内核预制体采用球磨后的镁粉压制而成的预制体，且所述内核预制体的球磨镁粉颗粒度介于500μm-1000μm。采用球磨镁粉颗粒度小于500μm时，内核预制体获得孔隙率相对较小，在球磨镁粉颗粒大于1000μm时，较难获得微观的孔隙，在球磨镁粉颗粒度介于500μm-1000μm能够容易地获得所需的较大的孔隙率。
为了方便获得孔隙率小于内核预制体的孔隙率，优选地，所述中间层预制体的镁粉采用球磨后的球磨镁粉和气雾化后的气雾化镁粉相混合后的混合粉压制而成的预制体，且所述中间层预制体的球磨镁粉的颗粒度为200μm-500μm、气雾化镁粉的颗粒度为50μm-200μm。如此，内核预制体的孔隙率与中间层预制体的孔隙率形成梯度变化。
为了方便获得孔隙率小于中间层预制体的孔隙率，所述外层预制体的镁粉也采用球磨镁粉和气雾化镁粉的混合粉压制而成的预制体，且所述外层预制体的球磨镁粉的颗粒度为100μm-200μm、气雾化镁粉的颗粒度为1μm-50μm。如此，内核预制体的孔隙率、中间层预制体的孔隙率及外层预制体的孔隙率形成梯度变化。
本发明解决上述第二个技术问题所采用的技术方案为：一种骨组织工程梯度多孔镁基金属构件体的制备方法，其特征在于：依次包括以下步骤：
(1)采用冷等静压机，在恒定外加压力下进行预制体的制备：
将颗粒度介于500μm-1000μm的球磨镁粉进行压制，获得孔隙率较大的内核预制体；随后将内核预制体周围加入颗粒度介于200μm-500μm的球磨镁粉和颗粒度介于50μm-200μm的气雾化镁粉，待均匀混合后，在恒定外加压力下进行第二次压制，在中间层预制体的***获得孔隙率小于内层预制体孔隙率的中间层预制体；最后中间预制体周围加入颗粒度介于100μm-200μm的球磨镁粉和颗粒度介于1μm-50μm的气雾化镁粉，待混合均匀后，在恒定外加压力下进行第三次压制，从而在中间层预制体的***制得了孔隙率小于中间层预制体的外层预制体，此时制备完成具有内层预制体、中间层预制体及外层预制体的最终预制体；
(2)将最终预制体进行真空烧结，得到具有呈梯度分布的孔隙的骨组织工程梯度多孔镁基金属构件。
为了减少操作工序，操作方便，所述内核预制体、中间层预制体及外层预制体均在同一恒定外加压力下压制而成的预制体，且所述恒定外加压力为40MPa～60MPa。在恒定外加压力小于40MPa时，预制体比较松散、且预制体的整体强度较低；而在恒定外加压力大于60MPa时，预制体被压实的程度比较高，容易破坏各层预制体的孔隙率。
优选地，在步骤(1)之前以高纯镁或镁合金粉末作为基体材料，进行气雾化镁粉和球磨镁粉的制备：
采用气雾化制粉方法制备气雾化镁粉：将基体材料进行表面清理，放入气雾化制粉设备中熔化成镁液，通过离心雾化将恒温恒速的镁液高速旋转离心甩成雾滴，经过循环惰性气体冷却形成粉末，然后通过逐级分离分别获得颗粒度介于1μm-50μm的气雾化镁粉和颗粒度介于50μm-200μm的气雾化镁粉；
采用球磨制粉方法进行球磨镁粉的制备：将基体材料进行表面清理，放入球磨机中，通入氩气进行间歇式球磨，球磨完成后自然冷却，使用筛网获得颗粒度介于500μm-1000μm、200μm-500μm、100μm-200μm的镁粉；
为了减小镁粉烧结或粘贴在球磨罐内壁上，在球磨镁粉的制备过程中的间歇式球磨为每次球磨半小时后均需停机半小时，间歇式球磨的时间共计为12小时-15小时。由于镁粉的熔点比较低，采用此种间歇式球磨的方式，能够对镁粉进行冷却，防止镁粉粘连在球磨罐内壁上。
优选地，气雾化镁粉制备中将经过循环惰性气体冷却形成的粉末为球形粉末；而在球磨镁粉制备中所制备的镁粉为不规则镁粉。
优选地，在以合金镁粉作为基体材料中的合金镁粉为二元镁合金系，或为三元镁合金系，或者为多元镁合金系。
与现有技术相比，本发明的优点在于：1、骨组织工程梯度多孔镁基金属构件体材料的内核预制体、中间层预制体及外层预制体的孔隙率依次减小，即内核预制体的孔隙率大于中间层预制体的孔隙率，中间层预制体的孔隙率大于外层预制体的孔隙；三者孔隙率的不同，在植入人体后能满足不同时期对降解速率和力学性能之间动态匹配的不同需求，其中，在骨缺损修复前两个阶段(炎症反应期、骨修复期)，外层孔隙率低的区域降解较慢，力学性能较高，则保持在修复前两个阶段具有足够的力学强度，实现固定支撑的功能；在骨缺损修复的第三个阶段(骨重建阶段)，内层孔隙率高的区域降解加快，其力学性能逐渐下降并将载荷转移到骨组织，同时保持较快的降解速率，最后实现在骨组织愈合时对构件进行完全降解；
2、本发明的制备方法是在恒定外加压力且无需引入造孔剂等异种材料的前提下，以高纯镁或镁合金作为基体材料，通过调节镁粉末的颗粒度和不同颗粒度镁粉的混合比例制备预制体，然后在真空烧结工艺条件下，制备梯度多孔镁基金属构件材料，可降低对压力设备的依赖度，而且能避免造孔剂残留对人体细胞生长产生的不利影响。
附图说明
图1为本发明实施例的结构示意图。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例一：
如图1所示，本发明实施例的骨组织工程梯度多孔镁基金属构件体包括内核预制体1、中间预制体2及外层预制体3，其中，中间预制体2位于内核预制体1的***，且呈环状；外层预制体3位于中间预制体2的***且呈环状；上述内核预制体1、中间层预制体及外层预制体3均具有孔隙，且内核预制体1、中间层预制体2及外层预制体3通过各自的孔隙相连通，孔隙率指散粒状材料表观体积中材料内部的孔隙占总体积的比例，本实施例中的内核预制体1、中间层预制体2及外层预制体3的孔隙率依次减小，也即是，内核预制体1的孔隙率大于中间层预制体2的孔隙率，中间层预制体2的孔隙率大于外层预制体3的孔隙6，三者孔隙率的不同。如此，在植入人体后能满足不同时期对降解速率和力学性能之间动态匹配的不同需求，其中，在骨缺损修复前两个阶段(炎症反应期、骨修复期)，外层孔隙率低的区域降解较慢，力学性能较高，则保持在修复前两个阶段具有足够的力学强度，实现固定支撑的功能；在骨缺损修复的第三个阶段(骨重建阶段)，内层孔隙率高的区域降解加快，其力学性能逐渐下降并将载荷转移到骨组织，同时保持较快的降解速率，最后实现在骨组织愈合时对构件进行完全降解。
本发明实施例中制备上述骨组织工程梯度多孔镁基金属构件体的制备方法，依次包括以下步骤：
首先制备气雾化镁粉4和球磨镁粉5，其中，气雾化镁粉采用气雾化制粉方法进行制备：以高纯镁作为基体材料，高纯镁为纯镁的纯度大于99.99％，将基体材料进行表面清理，放入气雾化制粉设备中熔化成镁液，通过离心雾化将恒温恒速的镁液高速旋转离心甩成雾滴，经过循环惰性气体冷却形成球形粉末，然后通过逐级分离分别获得颗粒度介于1μm-50μm的气雾化镁粉4和颗粒度介于50μm-200μm的气雾化镁粉4；
球磨镁粉采用球磨制粉方法进行制备：以高纯镁作为基体材料，高纯镁为纯镁的纯度大于99.99％，将基体材料进行表面清理，放入球磨机中，通入氩气进行间歇式球磨，间歇式球磨即在镁粉球磨过程中进行间歇式冷却，防止球磨后的镁粉粘连在球磨罐内壁上，本实施例中的间歇式球磨为每次球磨半小时后均需停机半小时，间歇式球磨的时间共计为12小时-15小时；球磨完成后自然冷却，使用筛网获得颗粒度介于500μm-1000μm、200μm-500μm、100μm-200μm的不规则镁粉。上述镁粉的制备可以先进行气雾化镁粉的制备，再进行球磨镁粉的制备，或者，先进行球磨镁粉的制备，再进行气雾化镁粉的制备，或者两者同时分别进行。
其次采用冷等静压机，在恒定外加压力下进行预制体的制备：采用电动冷等静压机，调节恒定外加压力为40MPa，将颗粒度介于500μm-1000μm的球磨镁粉5进行压制，获得孔隙率较大的内核预制体1；随后将内核预制体1周围加入颗粒度介于200μm-500μm的球磨镁粉5和颗粒度介于50μm-200μm的气雾化镁粉4，待均匀混合后，在恒定外加压力40MPa下进行第二次压制，在中间层预制体的***获得孔隙率小于内层预制体孔隙率的中间层预制体；最后在中间预制体2的周围加入颗粒度介于100μm-200μm的球磨镁粉5和颗粒度介于1μm-50μm的气雾化镁粉4，待混合均匀后，在恒定外加压力40MPa下进行第三次压制，从而在中间层预制体的***制得孔隙率小于中间层预制体的外层预制体3，此时制备完成了具有内层预制体、中间层预制体及外层预制体3的最终预制体；
最后，进行真空烧结：将最终预制体放入烧结炉中，打开水循环及抽真空系统阀门，当真空度为10-3Pa时，冲入高纯氩气，真空度达到10Pa时停止充入氩气，开始升温对预制体进行真空烧结，设置的温度为600℃，保温时间5h，之后随炉冷却至室温，得到具有呈梯度分布的孔隙的骨组织工程梯度多孔镁基金属支架材料。
如此，如图1所示，上述的内核预制体1采用球磨后的镁粉压制而成的预制体，且内核预制体1的球磨镁粉5颗粒度介于500μm-1000μm，球磨镁粉5呈不规则形状，内核预制体1的孔隙6为各个球磨镁粉5之间形成的间隙。中间层预制体2的镁粉采用球磨后的球磨镁粉5和气雾化后的气雾化镁粉4相混合后的混合粉压制而成的预制体，且中间层预制体的球磨镁粉5的颗粒度为200μm-500μm、气雾化镁粉4的颗粒度为50μm-200μm，中间层预制体2中的孔隙6为镁粉之间形成的间隙，也即是相邻球磨镁粉之间、相邻气雾化镁粉之间以及球磨镁粉和气雾化之间所形成的间隙。外层预制体3的镁粉也采用球磨镁粉5和气雾化镁粉4的混合粉压制而成的预制体，且外层预制体3的球磨镁粉5的颗粒度为100μm-200μm、气雾化镁粉4的颗粒度为1μm-50μm，外层预制体3中的孔隙6为镁粉之间所形成的间隙，也即是相邻球磨镁粉之间、相邻气雾化镁粉之间以及球磨镁粉和气雾化之间所形成的间隙。
本实施例制备的骨组织工程梯度多孔镁基金属构件具有良好的生物相容性，细胞毒性评级为0级，抗压强度26Mpa，采用失重实验测得该材料在模拟体液中浸泡7天后的降解速率为0.5mm/年，浸泡15天后的降解速率为0.6mm/年。
实施例二：
本实施例与上述实施例一的区别仅在于：球磨镁粉或气雾化镁粉的基体材料不同，以及采用的恒定外加压力不同。
本实施例的制备上述骨组织工程梯度多孔镁基金属构件体的制备方法，依次包括以下步骤：
首先选用挤压态Mg-Sr二元合金作为基体材料，进行气雾化镁粉4和球磨镁粉5的制备；其中以合金为基体材料进行气雾化得到气雾化镁粉为气雾化镁合金粉，以合金为基体材料进行球磨后得到的球磨镁粉为球磨镁合金粉；其次采用电动冷等静压机，调节恒定外加压力为50MPa，将颗粒度介于500μm-1000μm的球磨镁粉进行压制，获得孔隙率较大的内核预制体1，随后将内核预制体1周围加入颗粒度介于200μm-500μm的球磨镁合金粉和颗粒度介于50μm-200μm的气雾化镁粉，待混合均匀后，在50MPa恒定外加压力下进行第二次压制，在中间层预制体的***获得孔隙率小于内层预制体孔隙率的中间层预制体；最后在中间预制体2的周围加入颗粒度介于100μm-200μm的球磨镁粉5和颗粒度介于1μm-50μm的气雾化镁粉，待混合均匀后，在恒定外加压力50MPa下进行第三次压制，从而在中间层预制体的***制得孔隙率小于中间层预制体的外层预制体3，此时制备完成了具有内层预制体、中间层预制体及外层预制体3的梯度多孔Mg-Sr合金支架构件的最终预制体；将最终预制体进行真空烧结，得到梯度多孔Mg-Sr合金构件体的材料。
本实施例制备的梯度多孔Mg-Sr合金构件材料具有良好的生物相容性，细胞毒性评级为0级，抗压强度35MPa，采用失重实验测得该材料在模拟体液中浸泡7天后的降解速率为0.4mm/年，浸泡15天后的降解速率为0.6mm/年。
实施例三：
本实施例与上述实施例一的区别仅在于：球磨镁粉或气雾化镁粉的基体材料不同，以及采用的恒定外加压力不同。
本实施例的制备上述骨组织工程梯度多孔镁基金属构件体的制备方法，依次包括以下步骤：
首先选用挤压态Mg-RE-Zr三元合金作为基体材料，进行气雾化镁粉4和球磨镁粉5的制备；其中以合金为基体材料进行气雾化得到气雾化镁粉为气雾化镁合金粉，以合金为基体材料进行球磨后得到的球磨镁粉为球磨镁合金粉；其次采用电动冷等静压机，调节恒定外加压力为60MPa，将颗粒度介于500μm-1000μm的球磨镁粉进行压制，获得孔隙率较大的内核预制体1，随后将内核预制体1周围加入颗粒度介于200μm-500μm的球磨镁合金粉和颗粒度介于50μm-200μm的气雾化镁粉，待混合均匀后，在60MPa恒定外加压力下进行第二次压制，在中间层预制体的***获得孔隙率小于内层预制体孔隙率的中间层预制体；最后在中间预制体2的周围加入颗粒度介于100μm-200μm的球磨镁粉和颗粒度介于1μm-50μm的气雾化镁粉，待混合均匀后，在恒定外加压力60MPa下进行第三次压制，从而在中间层预制体的***制得孔隙率小于中间层预制体的外层预制体3，此时制备完成了具有内层预制体、中间层预制体及外层预制体3的梯度多孔Mg-RE-Zr合金支架构件的最终预制体；将最终预制体进行真空烧结，得到梯度多孔Mg-RE-Zr合金构件体的材料。
本实施例制备的梯度多孔Mg-RE-Zr合金构件体的材料具有良好的生物相容性，细胞毒性评级为0级，抗压强度45MPa，采用失重实验测得该材料在模拟体液中浸泡7天后的降解速率为0.5mm/年，浸泡15天后的降解速率为0.8mm/年。
此外，本发明实施例中的球磨镁粉或气雾化镁粉的基体材料，还可以采用二元镁合金系中的Mg-Ca；或Mg-Zn；或Mg-Mn；或Mg-Si；或Mg-Cu；或Mg-RE；还可以采用三元镁合金系中的Mg-Zn-Ca；或Mg-Zn-Sr；或Mg-Ca-Sr；或Mg-Mn-Si；或Mg-Y-Zn；或Mg-Sr-Cu；或Mg-RE-Zn；还可以采用多元镁合金系中的Mg-Zn-Ca-X，其中x为Mn、Sn、Sr或RE；或Mg-Si-Sr-Ca；或Mg-Sr-Ca-Ag。