具体实施方式

根据本发明的第一实施方案，提供了一种多孔生物可吸收复合支架，所述多孔生物可吸收复合支架包含聚合物组分和一种或多种生物活性组分并且具有限定互连孔网络的大致随机排列的支柱。在一个实施方案中，该支架也具有组织传导性。

该支架适用于实验室和临床应用，诸如细胞培养、组织工程、骨折和伤口愈合以及缺损填充。支架中大致随机排列的支柱显著地有助于支架沿着不同的正交和非正交轴线以成比例的应力增量来支撑大量压缩、剪切和旋转应变的能力。另一方面，相比之下，当沿着不同的正交和非正交轴线以成比例的应力增量承受大量压缩、剪切或旋转应变时，网状物或周期性重复阵列的支柱连接更容易受到屈曲不稳定性的影响。

向支架添加一种或多种生物活性组分具有许多明显的优点。首先，提供或增强了支架的生物活性。其次，它允许定制支架的降解速率和机械性质。这可以通过改变聚合物和生物活性组分的相对量来轻松实现。此外，添加生物活性组分会改变支架的物理结构，从而改变支架的降解行为和机械性质。支架的弹性模量可以定制为大致匹配软组织的模量或比软组织的模量稍硬。

在一个实施方案中，聚合物组分为聚己内酯。在另一实施方案中，聚合物组分是与一种或多种聚合物改性剂(例如聚乳酸或聚乙烯吡咯烷酮)相组合的聚己内酯。

支架具有聚合物组分是有利的，因为聚合物是相对坚韧的、可压缩的和可伸长的，并且由于其具有相对较低的玻璃化转变温度和熔化温度而易于加工。更具体地说，使用聚己内酯(PCL)是有利的，因为它被广泛认为是一种生物可吸收且软组织和硬组织相容的材料。与许多聚合物一样，其低的熔点和玻璃化转变温度使其易于加工。与类似应用中使用的其他聚合物(诸如聚乙交酯(PLGA)、聚(DL-丙交酯)(DL-PLA)、聚(L-丙交酯)(L-PLA)和聚乙醇酸(PGA))相比，聚己内酯的58-63℃的相对较低的熔点允许它在普通实验室或临床环境中在容易达到的温度下被加工。另外，PCL具有0.21-0.34MPa的相对较低的弹性模量，这可与人体皮肤所具有的0.2-3MPa的弹性模量相比。这种同等性使得它非常适合用作软组织支架中的组分，因为它减少或消除了对相邻软组织造成的创伤量。低弹性模量还减少或消除了骨骼中的应力遮挡现象。此外，PCL能够在断裂前实现大的伸长率，同时能够承受大量的剪切力和拉力。因此，PCL是一种坚韧的材料。皮肤移植物经常受到此类力的作用，并且因此PCL适用于合成皮肤置换和移植。与具有较快降解速率的材料相比，聚己内酯还具有相对较低的降解速率，使得再吸收和伤口愈合更加稳定，因为它引起较温和的炎症反应和异物反应。

有利地，引入聚合物改性剂能够使主要聚合物改性以产生更理想的降解曲线。特别是，改性聚合物通常更坚固并且具有更高的弹性模量。因此，如果由聚己内酯与一种或多种聚合物改性剂组合制成，则支架的聚合物组分将更坚固并且具有更高的弹性模量。

在一个实施方案中，孔结构在分布上相对规则并且包括大孔、介孔和纳米孔。

非常需要从大孔到纳米孔的一系列孔径存在于支架的互连多孔结构中。大孔有助于控制支架机械性质以及组织架构和血管化，并且促进细胞、血管和结缔组织渗入支架中。介孔和纳米孔会影响支架细胞界面的表面能(这继而会影响润湿、吸附、降解、离子释放和缓冲性质)，从而影响细胞的功能、附着、增殖和向支架中的迁移。

在另一实施方案中，多孔生物可吸收复合支架具有分级的孔隙率。支架的孔隙率可以被分级到不同的程度。在一个实施方案中，孔隙率通过支架被线性分级。

有利地，改变支架的孔隙率会影响其降解速率和机械性质。对于体内应用，提供具有分级孔隙率的支架支持组织转变，也就是说在将支架用于将不同类型的组织连接到其任一侧的情况下。在一个实例中，支架可以用于将真皮与一侧连接并将皮下组织或脂肪与另一侧连接。在另一实例中，支架可以用于将软骨连接到一侧并将骨骼连接到另一侧。在另一实例中，支架可以用于将肌腱连接到一侧并将骨骼连接到另一侧。对于体外应用，具有分级孔隙率的支架可以用于细胞培养以确定特定细胞类型的最佳孔隙率。

在一个实施方案中，所述一种或多种生物活性组分中的至少一种被涂覆在聚合物组分上。提供所述一种或多种生物活性组分作为涂层是有利的，因为这将生物活性直接定位在细胞界面处。

在另一实施方案中，所述一种或多种生物活性组分中的至少一种被并入聚合物组分中。有利地，降解速率和机械性质易于控制并且在降解过程中在相对延长的时间段内是稳定的。这允许支架在愈合过程中保持其生物活性。所述一种或多种生物活性组分中的至少一种可以采取纳米颗粒或纤维、介观颗粒或纤维或者微观颗粒或纤维的形式。

在一个实施方案中，所述一种或多种生物活性组分中的至少一种在整个支架中的分布是基本规则的，然而，在另一实施方案中，所述一种或多种生物活性组分中的至少一种在聚合物组分中的相对量是分级的。

对生物活性组分的相对量分级允许支架的生物活性、降解速率和机械性质通过支架被分级。这在例如将支架用于将不同类型的组织连接到其任一侧的情况下是可取的。在一个实施方案中，所述一种或多种生物活性组分中的至少一种是粉末状生物活性玻璃，包括微米颗粒或纤维以及纳米颗粒或纤维。在一个实施方案中，生物活性玻璃为固体形式，而在另一实施方案中，生物活性玻璃为介孔形式。在另一实施方案中，生物活性玻璃涂覆有治疗物质，诸如骨形态发生蛋白(BMP)。

有利地，利用诸如干压或淤浆涂覆等技术易于将生物活性玻璃粉末涂覆在聚合物结构上并且并入聚合物结构中。将生物活性玻璃涂覆到支架上或并入支架中提供或改进了支架的软组织和硬组织结合能力。

在另一实施方案中，所述一种或多种生物活性成分中的至少一种是羟基磷灰石。羟基磷灰石具有生物活性，并且尤其能提高支架的硬组织结合能力。与生物活性玻璃相比，它还具有相对较低的降解速率，并且因此可以有利于骨结合应用，例如骨折愈合。

提供生物活性玻璃组分的另一个优点是生物活性玻璃能够缓冲由聚合物降解产物产生的酸性环境，从而降低伤口或缺损环境的敌意。此外，生物活性玻璃具有相对较高的降解速率。因此，将不同量的生物活性玻璃相涂覆到支架上或并入支架中允许定制支架的降解速率。以相对较小的颗粒添加生物活性玻璃可提供大的反应表面积以增强生物活性。

骨形态发生蛋白有助于硬组织和软组织修复，并且可以有利地作为生物活性玻璃组分上的涂层被引入支架中，因为骨形态发生蛋白在使用中很容易粘附到在生物活性玻璃上形成的水合表面层上。

在另一实施方案中，所述一种或多种生物活性组分中的至少一种是糖、焦糖化蔗糖、抗生素或多种抗生素、生长因子或多种生长因子的组合、生物活性蜂蜜或源自蜂蜜的蜡。

有利地，糖和焦糖化蔗糖可以被细胞分解并用作能量来源。当被放置为与细胞接触时，糖和焦糖化蔗糖有助于调节生物功能以及细胞间相互作用的质量和数量。此外，焦糖化蔗糖具有抗菌性质。

有利地，抗生素杀死细菌或抑制细菌的生长。如果支架用于伤口愈合或缺损填充应用，则这可防止伤口或缺损被感染(伤口或缺损被感染会阻止或减缓愈合)。生长因子通过调节多种细胞过程来刺激细胞生长、增殖和细胞分化。生物活性蜂蜜(医疗级蜂蜜(medihoney))可以用于辅助支架的真皮伤口愈合性质。蜂蜜由于其3.2至4.5的相对较低的pH值而具有抗菌性质，并且因此它可防止和抑制微生物的生长。蜂蜜还由于其高渗透压和身体酶的刺激作用而有助于组织修复，这可促进伤口中坏死组织的去除。此外，蜂蜜会释放过氧化氢，其可促进新血管和纤维原细胞的形成，从而提高肉芽组织的形成速率。

在一个实施方案中，多孔生物可吸收复合支架还包含一种或多种添加组分。

有利地，提供一种或多种添加组分改善了支架的性质、功能性和/或多功能性。

在一个实施方案中，所述一种或多种添加组分中的至少一种是不透射线的组分，诸如硫酸钡颗粒或钡改性的生物活性玻璃颗粒。

有利地，这允许在植入期间和之后利用x射线监测支架的形式和位置。硫酸钡是一种广泛接受的临床使用的放射性对比剂，少量使用时对身体几乎没有有害的影响。生物活性玻璃中的少量钡会增加生物活性玻璃的辐射不透性，并且对身体几乎没有有害的影响。

在另一实施方案中，所述一种或多种添加剂组分中的至少一种是磁性组分，诸如纯铁颗粒、氧化亚铁颗粒或氧化铁颗粒。

有利地，磁性组分的添加允许利用外部施加的磁场来致动和振动支架。这对于体外机械致动是有用的。此外，支架在体内的机械运动刺激周围组织，从而促进伤口愈合。移动支架还可提供泵送作用，帮助从伤口部位去除嗜中性粒细胞(脓液)，从而加快愈合速率。纯铁颗粒、氧化亚铁(II)颗粒和氧化铁(III)颗粒具有磁性并且是生物相容的。

在又一实施方案中，所述一种或多种添加剂组分中的至少一种是导电组分，诸如镁基玻璃颗粒、铁基玻璃颗粒或钙基玻璃颗粒。

有利地，当用作用于肌肉致动的电极基极时，导电组分的添加允许电荷在支架中均匀地分散。这在血管和功能性电刺激(FES)应用中是有用的。

镁玻璃颗粒、铁玻璃颗粒和钙玻璃颗粒是导电的并且是生物相容的。

在另一实施方案中，所述一种或多种添加组分中的至少一种是压电组分，诸如压电晶体、压电聚合物、压电陶瓷、无铅压电陶瓷(例如镁玻璃、铁玻璃或钙玻璃)。

有利地，当机械应变时，压电组分的添加使支架产生轻微的电势差。这使得支架可以作为体内应变和机械操纵的传感器，从而有助于其用作监测骨折或伤口愈合过程的诊断设备。镁玻璃、铁玻璃和钙玻璃具有压电性、导电性并且是生物相容的。

在一个实施方案中，所述一种或多种添加组分中的至少一种是生物相容性聚合物涂覆的磁性组分，诸如生物相容性聚合物涂覆的氧化亚铁颗粒或生物相容性聚合物涂覆的氧化铁颗粒。在另一实施方案中，所述一种或多种添加组分中的至少一种是生物相容性玻璃涂覆的磁性组分，诸如生物相容性玻璃涂覆的氧化亚铁颗粒或生物相容性玻璃涂覆的氧化铁(III)颗粒。在另一实施方案中，所述一种或多种添加组分中的至少一种是生物相容性硅涂覆的磁性组分，诸如生物相容性硅涂覆的氧化亚铁颗粒或生物相容性硅涂覆的氧化铁颗粒。

有利地，如上所述，添加生物相容性聚合物涂覆的、玻璃涂覆的或硅涂覆的磁性组分赋予了与添加磁性组分相似的优点。除此之外，机械致动生物相容性聚合物涂覆的、玻璃涂覆的或硅涂覆的磁性组分有助于以加快的速率降解支架。例如，这可以通过使支架经受振荡的远程磁场来实现。氧化亚铁颗粒和氧化铁颗粒具有磁性并且是生物相容的。

此外，用聚合物、玻璃或硅涂覆磁性颗粒可防止或延缓磁性颗粒的降解，从而延长支架的磁性功能性的寿命。当支架在使用中时，它还将磁性颗粒与组织隔离。例如，尽管纯铁颗粒、氧化亚铁(II)颗粒和氧化铁(III)颗粒具有生物相容性和相对缓慢的降解速率，但在某些情况下仍需要防止颗粒与组织之间的直接接触，尤其是在体外培养和组织工程应用中。取决于所使用的具体组合物，涂层可以是稳定的以防止降解，或者可以是可溶解的以仍然允许体内的外来颗粒随着时间的推移而消失。

在另一实施方案中，所述一种或多种添加组分中的至少一种是生物相容性聚合物涂覆的导电组分，诸如生物相容性聚合物涂覆的铁颗粒、生物相容性聚合物涂覆的钙颗粒或生物相容性聚合物涂覆的镁颗粒。在另一实施方案中，所述一种或多种添加组分中的至少一种是生物相容性玻璃涂覆的导电组分，诸如生物相容性玻璃涂覆的铁颗粒、生物相容性玻璃涂覆的钙颗粒或生物相容性玻璃涂覆的镁颗粒。在另一实施方案中，所述一种或多种添加组分中的至少一种是生物相容性硅涂覆的导电组分，诸如生物相容性硅涂覆的铁颗粒、生物相容性硅涂覆的钙颗粒或生物相容性硅涂覆的镁颗粒。

有利地，如上所述，添加生物相容性聚合物涂覆的、玻璃涂覆的或硅涂覆的导电组分赋予了与添加导电组分相似的优点。除此之外，在生物相容性聚合物涂覆的、玻璃涂覆的或硅涂覆的导电组分中机械致动和/或引起电势差有助于以加快的速率降解支架。例如，这可以通过使支架经受振荡的远程磁场来实现。此外，用聚合物、玻璃或硅涂覆导电颗粒可防止或延缓导电颗粒的降解，从而延长支架的导电功能性的寿命。当支架在使用中时，它还将导电颗粒与组织隔离。例如，尽管铁、钙和镁颗粒具有生物相容性，但在某些情况下仍然需要防止颗粒与组织之间的直接接触，尤其是在体外培养和组织工程应用中。取决于所使用的具体组合物，涂层可以是稳定的以防止降解，或者可以是可溶解的以仍然允许体内的外来颗粒随着时间的推移而消失。

有利地，铁颗粒、钙颗粒和镁颗粒是导电的并且是生物相容的。在一个实施方案中，支架适于通过紫外线或伽马辐射被灭菌。

有利地，需要灭菌以防止在体外或体内将外来微生物引入支架中。此外，将聚合物暴露于紫外线或伽马辐射会影响聚合物在生物流体中的降解速率，具体取决于辐射剂量和类型。暴露于辐射也已被证明会影响所暴露的聚合物的弹性模量。这些效应允许辐射的使用具有双重目的。第一个目的是支架的灭菌，而第二个目的是支架的聚合物组分的物理性质的操纵或定制。除此之外，将聚己内酯暴露于伽马射线会引起其交联。可以通过操纵伽马辐射的剂量来控制交联的程度以及因此控制支架的相关机械性质。

在一个实施方案中，支架还包含可溶的结构支持性临时填充物组分，其适于防止支架在运输、递送和/或植入过程中变形。例如，可溶的结构支持性临时填充物组分是糖或脱水的水凝胶或水状胶体组分，其适于在水合时体积增加。

有利地，提供临时填充物组分通过帮助保持支架的结构和形状来防止在运输、递送和植入过程中对支架造成损坏。糖是一种用作临时填充物的很好的材料，因为它是硬的并且可为支架提供良好的结构支撑。此外，糖能够在体内溶解并且可以递送生物活性分子或蛋白质。脱水的水凝胶或水状胶体组分可防止支架在运输、递送和/或植入过程中变形，从而防止其被损坏。

在一个实施方案中，当脱水的水凝胶或水状胶体水合时，支架适于被压缩和膨胀。

预压缩或预收缩的支架将更容易在体内植入和定位。支架会在暴露于生物流体时膨胀以填充缺损或骨折部或在其水合时闭合伤口，从而引起塌陷和从缺损、骨折部或伤口排出的机会降低。

在一个实施方案中，多孔生物可吸收复合支架适于在植入多孔生物可吸收支架之后吸收在体内递送的体内添加组分。可以在体内递送的组分的示例有水凝胶、蛋白质、细胞、组织或干细胞。

有利地，添加组分(诸如供体细胞或组织、治疗物质或生物活性物质)可以被直接递送到植入部位以加速愈合。如果期望或需要持续递送添加组分，例如，定期使用抗生素，或者如果生物活性组分迅速降解并需要补充，这是特别有用的。

有利地，递送生物活性组分(诸如水凝胶和蛋白质)有助于促进骨折部、缺损或伤口部位处细胞的分化、附着和/或增殖。在体内递送添加组分(诸如细胞、组织和干细胞)有助于补充该部位处的细胞储备。此外，能够在植入后递送添加组分允许根据需要补充物质。

根据本发明的另一实施方案，提供了一种生物可吸收泵，所述生物可吸收泵包括如前所述的多孔生物可吸收复合支架。所述生物可吸收泵还包括：覆盖所述支架的外膜；具有第一单向瓣膜的被定位成穿过所述外膜的入口；以及具有第二单向瓣膜的被定位成穿过所述外膜的出口，所述第一单向瓣膜适于允许流体进入所述支架，并且所述第二单向瓣膜适于在所述支架中的压力超过阈值时允许流体离开所述支架。在一个实施方案中，所述第一单向瓣膜和所述第二单向瓣膜采取小叶瓣膜的形式。

有利地，泵促进生物流体和营养物灌注通过一定的区域(诸如在椎间盘中)并促进从该区域去除废物。这对于因损伤或疾病导致生物流体、营养物和废物循环的能力下降的区域是特别有益的。另一方面，增强此类身体机能可加速伤口、骨折部或缺损的愈合。在体外应用中，泵可以用作生物反应器，支持生物活性环境并模拟体内条件。小叶瓣膜具有简单的机械设计并且对细胞造成相对较小的损伤或不造成损伤，使其在体内特别适用。

在一个实施方案中，可以通过使生物可吸收泵经受压缩力使支架中的压力增加到阈值。

在该实施方案中，泵能够通过简单的机械动作被启动。这种机械动作可以通过被植入支架的个体的自然身体运动来递送。这种压缩力也可以由简单的机械致动器提供，以用于离体应用。

在另一实施方案中，可以通过施加磁场或电磁场将支架中的压力增加到阈值。

在该实施方案中，泵能够被磁性地或电磁地致动。

因此，泵可以通过外部远程装置被启动，如果它已经被植入体内，则这可能是可取的。

在一个实施方案中，外膜基本上由聚合物制成。

有利地，由于聚合物具有相对较低的玻璃化转变温度和熔化温度，所以聚合物是相对坚韧的、可压缩的和可伸长的并且易于加工。

在另一实施方案中，外膜基本上由聚合物复合材料制成。

有利地，聚合物复合材料的使用允许支架的物理性质、机械性质和生物化学性质是更可定制和可控的。

根据本发明的另一实施方案，提供了一种组织修复系统，所述组织修复系统包括第一膜层、第二膜层和中间层。所述中间层接合到所述第一膜层和所述第二膜层并位于所述第一膜层和所述第二膜层中间，并且基本上由如前所述的多孔生物可吸收复合支架制成。组织修复系统的第一膜层和第二膜层可以针对特定应用在渗透性、弹性模量和强度方面进行定制。例如，区分第一膜层和第二膜层的性质允许组织修复系统更好地支持组织转变，例如真皮到脂肪的转变或结缔组织到骨骼的转变。

在一个实施方案中，第一膜层是弹性半渗透膜并且第二膜层是渗透膜。在该实施方案中，第一膜层适合用作合成皮肤移植物的外层，允许气体交换和少量水分流失，但防止感染和伤口破裂。第二膜层适用于与内部组织(诸如器官、结缔组织/血管组织或骨骼)相接。该实施方案特别适用于真皮到脂肪的转变。

在另一实施方案中，第一膜层是弹性半渗透膜并且第二膜层也是半渗透膜。这种组织修复系统更适用于闭合或修复表面伤口。

在一个实施方案中，第一膜层和/或第二膜层由聚合物(诸如聚己内酯)制成。

有利地，由于聚合物具有相对较低的玻璃化转变温度和熔化温度，所以聚合物是相对坚韧的、可压缩的和可伸长的并且易于加工。聚己内酯(PCL)是一种生物可吸收的并且软组织和硬组织相容的材料，具有低的熔点和玻璃化转变温度、相对较低的弹性模量、高延展性和相对较低的降解速率。

在另一实施方案中，半渗透膜形式的第一膜层和/或第二膜层由聚合物复合材料(例如包含纳米颗粒形式的生物活性玻璃的聚己内酯生物活性玻璃复合材料)制成。

有利地，聚合物复合材料的使用允许膜层的物理性质、机械性质和生物化学性质是更可定制和可控的。将生物活性玻璃涂覆到膜层上或并入膜层中提供或改进了膜层的软组织和硬组织结合能力。

此外，生物活性玻璃的降解起到缓冲由聚合物降解产物引起的酸性环境的作用。以相对较小的颗粒添加生物活性玻璃提供了用于增强生物活性的大的反应表面积。

在另一实施方案中，渗透膜形式的第二膜层由聚合物复合材料(例如包含生物活性玻璃纤维形式的生物活性玻璃的聚己内酯-生物活性玻璃复合材料)制成。

有利地，用生物活性玻璃纤维增强聚合物膜提高了膜的拉伸模量和强度。

根据本发明的另一方面，提供了一种组织修复系统，所述组织修复系统包括芯体和封围所述芯体的护套。在该实施方案中，芯体基本上由如前所述的多孔生物可吸收复合支架制成，并且护套基本上由弹性半渗透膜制成。

有利地，组织修复系统可以用于闭合或修复表面伤口，允许气体交换和少量水分流失，但防止感染和伤口破裂。

根据本发明的另一实施方案，提供了一种制造多孔生物可吸收复合支架的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)(xi)将至少聚己内酯溶解在有机溶剂中以形成至少聚己内酯溶液；

(2)(xii)将致孔剂构建体浸入所述至少聚己内酯溶液中以形成包含至少有机溶剂、致孔剂材料和聚己内酯结构的临时复合材料；以及

(3)(xiii)从所述至少聚己内酯溶液中去除所述临时复合材料。

有利地，将至少聚己内酯(PCL)溶解在有机溶剂中并且将致孔剂构建体浸入所述至少聚己内酯溶液中促进了聚己内酯渗入致孔剂构建体的缝隙中。致孔剂构建体为支架提供模板或阴模。

在一个实施方案中，有机溶剂为丙酮。

有利地，丙酮作为脂肪代谢的产物天然存在于体内，并且因此与许多有机溶剂不同，微量的丙酮对身体无毒。

此外，与许多其他有机溶剂相比，可以相对较低的成本获得丙酮。

在一个实施方案中，致孔剂构建体是糖构建体，由至少蔗糖、葡萄糖、果糖、半乳糖或酪蛋白组成。

有利地，糖构建体能够被提供为具有：具有高度孔隙率的互连孔网络，以及用于支撑的基本上随机排列的支柱，使其适合作为支架的模板。此外，糖是具有生物相容性和生物活性的材料，并且因此允许糖保持大量或微量对细胞生长和增殖无害并且可以增进细胞生长和增殖。糖还有利地为细胞提供营养并抑制细菌生长，并且因此会加速支架的伤口愈合能力。有利地，上文列出的糖是在体内发现的天然存在的糖。

在另一实施方案中，致孔剂构建体是盐构建体，由氯化钠、磷酸钙和谷氨酸一钠中的至少一种组成。

有利地，能够提供具有以下的盐构建体：具有高度孔隙率的互连孔网络和用于支撑的基本上随机排列的支柱，使其适合作为支架的模板。此外，生物相容性盐的使用对细胞生长和增殖无害并且可以增进细胞生长和增殖。

有利地，上文列出的盐是天然存在的盐并且为伤口愈合提供营养。特别地，磷酸钙形成具有针状构造的各向异性固体，而谷氨酸一钠(MSG)形成具有杆状构造的各向异性固体。因此，由磷酸钙或谷氨酸一钠构建体形成的支架也将是各向异性的，这可以有利于提供定向性。取决于所使用的致孔剂，可以制造具有不同的连接支柱阵列的支架。谷氨酸一钠也已经被证明具有神经刺激性质。

在一个实施方案中，制造多孔生物可吸收复合支架的方法还可以包括以下步骤：

(1)(xiv)从临时复合材料中去除外膜以留下至少聚己内酯结构。

该膜是一层残留的聚己内酯，将其去除以有利地促进进一步的支架加工。

在另一实施方案中，制造多孔生物可吸收复合支架的方法还可以包括以下步骤：

(1)(xv)干燥支架。

在一个实施方案中，步骤(v)包括将所述至少聚己内酯结构离心并用清洁的经过滤的空气吹拂所述至少聚己内酯结构。

有利地，在清洁的经过滤的空气中干燥支架可防止或减少污染物引入聚己内酯结构中，并且是干燥支架的有效且具有成本效益的方法。在一个实例中，可以使用HEPA过滤器清洁和过滤空气。然后可以在不去除致孔剂材料的情况下运输、递送和植入所述至少聚己内酯结构。致孔剂材料的硬度可防止结构变形，并且可以在植入之前被去除或按原样被植入。

在另一实施方案中，制造多孔生物可吸收复合支架的方法在步骤(v)之前还包括以下附加步骤：

(1)从临时复合材料中溶解和洗出致孔剂材料和有机溶剂，以从所述至少聚己内酯结构中基本上去除致孔剂材料和有机溶剂。

有利地，可以去除致孔剂材料和有机溶剂，从而允许所述至少聚己内酯结构用作多孔生物可吸收支架。

在一个实施方案中，附加步骤包括在循环水中洗涤所述至少聚己内酯结构。

有利地，去除致孔剂材料和有机溶剂包括在循环水中对其进行洗涤的简单步骤，例如在流水下洗涤，这可以在实验室中容易地进行。

在一个实施方案中，所述至少聚己内酯结构在循环水中被洗涤至少30分钟、1小时或12小时。

有利地，在循环水下以延长的时间段洗涤所述至少聚己内酯结构可确保去除全部或至少大部分的致孔剂材料和有机溶剂。

在一个实施方案中，附加步骤包括将所述临时的至少聚己内酯结构浸泡在水浴中并反复漂洗。

有利地，浸泡所述至少聚己内酯结构可确保全部或至少大量的致孔剂材料被溶解，并且漂洗所述至少聚己内酯结构冲掉了致孔剂材料和有机溶剂。有利地，该步骤可以在实验室中容易地进行。

在另一实施方案中，制造多孔生物可吸收复合支架的方法在步骤(i)之后还包括以下步骤：

(1)加热所述至少聚己内酯溶液，并且

(2)搅拌所述至少聚己内酯溶液以确保稠度均匀。

有利地，确保所述至少聚己内酯溶液具有均匀的稠度会提高最终产品的质量、可靠性和一致性，因为聚己内酯的密度在整个支架中会更加恒定。

在一个实施方案中，步骤(ii)包括将致孔剂构建体浸入所述至少聚己内酯溶液中至少5分钟或10分钟的时间。

在另一实施方案中，将致孔剂构建体浸入所述至少聚己内酯溶液中至少1小时、6小时、12小时或24小时的时间。

有利地，将致孔剂构建体以延长的时间段浸入允许所述至少聚己内酯溶液完全渗入致孔剂构建体的缝隙，从而允许形成结构更规则的支架。将致孔剂构建体以延长的时间段浸入所述至少聚己内酯溶液中也引起形成具有较小支柱的支架。

在一个实施方案中，步骤(ii)包括加热、微波处理、离心和/或搅动所述至少聚己内酯溶液和被浸入的致孔剂构建体。

有利地，加热、微波处理、离心和/或搅动所述至少聚己内酯溶液和被浸入的致孔剂构建体更好地促进了所述至少聚己内酯溶液渗入致孔剂构建体的缝隙中。

在另一实施方案中，制造多孔生物可吸收复合支架的方法在步骤(v)之后还包括以下步骤：

(1)(xvi)用生物活性玻璃粉末涂覆所述至少聚己内酯结构。

有利地，将生物活性玻璃引入支架中会在植入时刺激软组织和硬组织与支架结合。生物活性玻璃还会有助于缓冲由聚己内酯降解产物引起的酸性环境。改变聚己内酯和生物活性玻璃的相对量允许定制支架的降解速率。

将生物活性玻璃粉末涂覆到支架上是一种将生物活性玻璃引入支架中的简单且有效的方法，而且还具有将生物活性物质定位在组织/细胞界面处的优势。

在一个实施方案中，步骤(vi)包括将所述至少聚己内酯结构放置在具有过量生物活性玻璃粉末的容器中并且在Spe.>I.ID或球磨机中搅动该容器。

有利地，在Spe.>I.ID或球磨机中搅动容器将确保在所述至少聚己内酯结构上均匀且彻底地涂覆生物活性玻璃。

在另一实施方案中，步骤(vi)包括用加热的生物活性玻璃粉末对所述至少聚己内酯结构进行撒粉或吹拂。

有利地，由于加热的生物活性玻璃粉末接触所述至少聚己内酯结构的表面，因此它可软化所述至少聚己内酯并牢固地粘附到该表面。可以在处理之前保持所述至少聚己内酯结构处于室温下或冷却。

在另一实施方案中，步骤(vi)包括用生物活性玻璃粉末自由地覆盖所述至少聚己内酯结构并且甩掉多余的生物活性玻璃粉末。

有利地，用生物活性玻璃粉末自由地覆盖所述至少聚己内酯结构可确保生物活性玻璃彻底涂覆在所述至少聚己内酯结构上。

在一个实施方案中，制造多孔生物可吸收复合支架的方法在步骤(vi)之后还包括以下步骤：

(1)(xvii)将所述至少聚己内酯结构加热到40至80℃，持续5至15分钟。

在另一实施方案中，将所述至少聚己内酯结构加热到约58℃，持续约10分钟。

有利地，加热所述至少聚己内酯结构可软化所述至少聚己内酯并且允许生物活性玻璃牢固地粘附到表面。

在另一实施方案中，制造多孔生物可吸收复合支架的方法在步骤(v)之后还包括以下步骤：

(1)(vi)用由有机溶剂、聚合物和生物活性玻璃颗粒组成的浆料涂覆所述至少聚己内酯结构；以及

(2)(vii)使浆料涂覆的所述至少聚己内酯结构浆料干燥。

有利地，将浆料涂覆到支架的表面上是另一种用生物活性玻璃涂覆支架的方法。浆料涂覆还提供了相对均匀和彻底的生物活性玻璃涂覆。少量有机溶剂可软化所述至少聚己内酯结构的表面并且使生物活性玻璃颗粒牢固地粘附到该表面。添加聚合物有助于玻璃涂层的粘合和分散。此外，浆料会部分地渗入支架的孔中并在支架中沉积一些生物活性玻璃。

在一个实施方案中，有机溶剂包括至少水、丙酮或乙醇。

有利地，丙酮作为脂肪代谢的产物天然存在于体内，并且因此与许多有机溶剂不同，微量的丙酮对身体无毒。

此外，与许多其他有机溶剂相比，可以相对较低的成本获得丙酮。乙醇对所述至少聚己内酯结构几乎没有或完全没有有害影响。在浆料的配制中所使用的一种或多种类型的溶剂还取决于在浆料中所使用的聚合物的类型。

在一个实施方案中，聚合物包括聚己内酯、聚乙烯醇或聚乙烯醇缩丁醛中的至少一种。

有利地，上文列出的聚合物是生物相容的。聚己内酯可溶于丙酮，聚乙烯醇微溶于乙醇，而聚乙烯醇缩丁醛可溶于乙醇。聚合物的添加允许玻璃更容易粘附到所述至少聚己内酯结构的表面。

在另一实施方案中，制造多孔生物可吸收复合支架的方法在步骤(i)之后还包括以下步骤：

(1)从所述至少聚己内酯溶液中去除任何未溶解的固体。

有利地，该步骤提高了计算每个支架中聚己内酯的量的准确性。称重未溶解的固体并将结果与添加到所述至少聚己内酯溶液中的聚己内酯的原始量的重量进行比较使得能够计算溶解的聚己内酯的同质浓度。

在另一实施方案中，制造多孔生物可吸收复合支架的方法在步骤(ii)之前还包括以下步骤：

(1)将生物活性玻璃粉末添加到所述至少聚己内酯溶液中，以及

(2)混合所述至少聚己内酯溶液以形成生物活性玻璃粉末在所述至少聚己内酯溶液中的基本上均匀混合的悬浮液。

有利地，这允许将生物活性玻璃粉末并入支架的主结构中而不是涂覆在支架的表面上，从而允许更容易地控制降解速率和机械性质。此外，降解会更加稳定和一致。

根据本发明的另一实施方案，提供了一种增加多孔生物可吸收复合支架的密度的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)提供多孔生物可吸收复合支架；

(2)压缩所述支架；以及

(3)在压缩的同时加热所述支架至少一秒钟。

有利地，压缩支架是一种增加支架密度的简单且有效的方法。此外，这是一种有用的工业加工方法，因为压缩是一种能够可靠且一致地执行的过程。如果所提供的支架具有一致的、已知的密度，则该过程允许从相同的原始支架制造过程中获得具有一系列不同密度的支架。

根据本发明的另一实施方案，提供了一种接合两个多孔生物可吸收复合支架的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)提供两个多孔生物可吸收复合支架；

(2)对每个所述支架的一侧施加温盐水；

(3)将湿润的侧面放置成相互接触以形成接合部；以及

(4)用轻微的接触压力固定所述接合部。

有利地，具有接近或处于聚己内酯的熔化温度的温度的温盐水的施加软化了聚己内酯的表面并促进了结合和接合。此外，该程序相对简单，并且可以根据需要紧接在植入之前或根据需要在实验室中进行。例如，可能需要比单元件的尺寸更大的支架结构来覆盖大伤口。在另一实例中，可以通过将几个支架接合在一起形成不规则形状的支架以覆盖不规则形状的伤口。

根据本发明的另一实施方案，提供了一种制造具有分级孔隙率的多孔生物可吸收复合支架的方法，所述方法包括以下步骤：

提供两个或更多个多孔生物可吸收复合支架，每个所述支架具有不同的密度；以及

将所述两个或更多个支架接合在一起。

有利地，这是一种形成具有分级孔隙率的支架的简单且有效的方法。此外，在离散层中提供梯度允许根据需要容易地控制梯度的陡度。

根据本发明的另一实施方案，一种制造具有分级孔隙率的多孔生物可吸收复合支架的方法，所述方法包括以下步骤：

提供三个或更多个多孔生物可吸收复合支架，每个所述支架具有不同的密度；以及

将所述三个或更多个支架按密度增加的顺序接合在一起。

有利地，这是一种形成具有分级孔隙率的支架的简单且有效的方法。此外，在离散层中提供梯度允许根据需要容易地控制梯度的陡度。

根据本发明的另一实施方案，提供了一种制造组织修复系统的方法，所述方法包括以下步骤：

将温盐水施加到第一膜层的第一侧和中间层的第一侧，将所述第一膜层的所述第一侧放置成与所述中间层的所述第一侧接触以形成第一接合部，

用轻微的接触压力固定所述第一接合部，将温盐水施加到第二膜层的第一侧和所述中间层的第二侧，将所述第二膜层的所述第一侧放置成与所述中间层的所述第二侧接触以形成第二接合部，并且

用轻微的接触压力固定所述第二接合部。

有利地，具有接近或处于聚己内酯的熔化温度的温度的温盐水的施加软化了聚己内酯的表面并促进了结合和接合。此外，该程序相对简单，并且可以根据需要紧接在植入之前或根据需要在实验室中进行。

图1至图3描绘了用于促进生物组织整合的增强型生物相容性支架的实施方案。图1描绘了增强型生物相容性支架的实施方案的示意图。4x4矩阵阵列的细丝嵌入多孔生物相容性支架中。4x4矩阵阵列的细丝还固定到生物相容性支架上。

在该实施方案中，支架具有95vol％的互连孔隙率空间。在其他实施方案中，支架可以具有在30-95％的范围内的互连孔隙率空间。该支架还包括20wt％的生物活性玻璃。在其他实施方案中，支架可以具有0.1至35wt％之间的生物活性玻璃。在其他实施方案中，增强型支架可以包含具有增强型支架的0.01-50vol％的范围的细丝和/或导管。

血液快速进入高互连孔隙率生物性相容支架促进了纤维蛋白基质的立即形成和随后的健康肉芽组织的形成。这种前体组织能够基于微环境和支架介导的线索区分为目标组织。

在优选的实施方案中，支架具有20wt％的生物活性玻璃和微量的碳水化合物(>1％，含有蔗糖、葡萄糖、果糖)。在优选的实施方案中，聚己内酯(线性脂肪族聚酯)具有的分子量为80,000GPC。

在一个实施方案中，可以利用以下方法制备生物相容性支架。

将50克PCL珠在具有1200瓦功率输出的微波中加热30秒(或直到不透明PCL珠变成基本上透明或半透明)。PCL具有的分子量为80,000，并且密度为1.15g/cm³。

然后将丙酮溶液添加到澄清的珠粒中以形成体积比为1:6的PCL-丙酮溶液的混合物。在其他实施方案中，PCL-丙酮溶液混合比按体积计为1:4-1:10或在1:4-1:10的范围内。

将PCL-丙酮混合物放入由低密度聚乙烯制成的袋中，然后将袋密封。然后在LDPE密封袋中利用滚压机以大约20转/分钟或手动塑炼PCL-丙酮溶液混合物，直到混合物均匀。以这种方式，由于滚压机或手不会直接接触混合物，因此不会将细菌或其他不希望有的外来物质引入聚己内酯-丙酮溶液混合物中。对于50g的PCL，此过程大约需要3至10分钟。

如果PCL-丙酮溶液混合物开始冷却并变得不透明，则可以将PCL-丙酮混合物微波处理5秒。然后用丙酮将溶液稀释至所需浓度。在该实施方案中，期望的溶液是在PCL-丙酮溶液中PCL为17.7vol％。在其他实施方案中，溶液可以是在PCL-丙酮溶液中PCL处于10至50vol％的范围内。

用微波处理PCL-丙酮混合物比在烘箱中加热混合物更有利，因为不仅混合物在微波中被均匀加热而且花费更少的时间并且混合物在烘箱中脱水更少。

此外，当PCL被微波处理时，能量更多地集中于混合物中存在的聚合物链上，并且与在烤箱中加热混合物时相比，微波处理过程高效地(即在相对较短的时间内)且均匀地移动聚合物链。因此，PCL固有的分子组成适于利用微波进行加热。

此外，当使用烘箱加热PCL时，聚合物的外部往往会氧化，这会使部分混合物变硬。由于氧化会改变混合物的机械性质，因此很难塑炼成均匀形成的混合物，并且因此，即使在后面的步骤中加热，支架也具有均匀的机械性质。氧化往往会导致部分混合物表现为热固性聚合物，而微波处理规定的时间段可使PCL维持热塑性。此外，丙酮或其他有机溶剂用于在溶液中移动PCL的聚合物链并且需要混合。利用微波处理，需要较少的丙酮来充分移动聚合物链以用于形成例如杆状或灌注生物活性玻璃。

在这个阶段，可以利用磁力搅拌器搅拌溶液。在形成支架结构之前，该步骤引入了引起聚合物链断裂的流体剪切。搅拌会降低聚合物的有效分子量。可以通过增加在60摄氏度或以上的温度下连续搅拌溶液的时间来增加生物再吸收率。因此，该方法允许更好地控制生物再吸收率。

如果需要较低的生物再吸收率，则可以将溶液连续搅拌例如少于一天或一天。这与以更长的时间段搅拌溶液的情况相比会引起形成相对更坚固的支架。

如果需要更快降解的支架，则此时可以将溶液磁力搅拌(以大约100rpm)达5天。

如上所述，为了形成多孔结构，可以例如将通过激光烧结形成的蔗糖致孔剂构建体浸入溶液中。如上所述，将至少聚己内酯(PCL)溶解在有机溶剂中以形成至少聚己内酯溶液并将致孔剂构建体浸入所述至少聚己内酯溶液中可促进聚己内酯渗入致孔剂构建体的缝隙中。致孔剂构建体为支架提供模板或阴模。

为了加快这一过程，可以将含有PCL溶液的致孔剂微波处理5至10秒，以降低溶液的粘度，排出夹带的空气，并且加热蔗糖致孔剂以增加表面能，从而快速地且更完全地将溶液灌注/渗入到致孔剂中。

然后可以通过将致孔剂浸入冷水中使支架分批凝固，从而形成表皮。然后将表皮从支架上剥离以去除溶液中丙酮、水和蔗糖交叉扩散的障碍，同时PCL凝固成层级支架。该支架具有的孔隙率按体积计为95％，并且包括大孔(尺寸为大约500微米)和支柱。

如上所述，然后可以通过将生物活性玻璃粉末(或纤维或球体，以及其他添加剂)热粘合(在60摄氏度下)到支架上来涂覆支架，以形成均匀分散的生物活性玻璃涂层。可以在微波中加热支架，直到支架的外表面软化或“发粘”，即倾向于粘附在例如生物活性玻璃或PCL或其他聚合物上。这可以处于恰好低于PCL的熔化温度的温度。支架的外表面倾向于比内部更早熔化，因为支架的外表面与支架的其他部分的结合较少。然后可以通过例如在生物活性玻璃粉末中滚动“粘性”支架，用生物活性玻璃粉末均匀涂覆支架。这样做的一个优点是，由于生物活性玻璃在处于溶液形式时不会混入混合物中，因此，用户无需大量混合混合物并持续监测混合物以确保生物活性玻璃均匀分散在整个混合物中。

有利地，在形成生物相容性支架的过程中需要投入较少的能量。上述方法也适用于生物相容性支架的小批量合成。需要更少的原材料，例如PCL、溶剂、生物活性玻璃。

通常，制备支架的分批工艺被配置为以工业规模生产支架。这样的过程通常需要大量的原材料，例如20kg的PCL丸粒，需要更大体积的溶剂，并且PCL通常会经历更多的流体剪切，这会导致链断裂和PCL分子量降低，最终导致支架的坚固性较差并且对生物再吸收性的控制较差。

此外，由于可以使用该过程快速形成较小的支架，因此上述方法适用于在短时间段内形成患者特异性植入物。可以在手术期间或手术前准备植入物。因此，外科医生不限于从针对特定目的来说可能是劣质的现成产品中进行选择。

在另一实施方案中，支架然后可以用作通用形状的支架，或者包装然后在包装中转变成所需的尺寸、形状、密度、机械性质。可以使用热塑性方法但通过柔韧的热稳定包装同时使用外部成型工具(也是热稳定的)来形成该形状。这可以逆解剖学成形以形成解剖学支架。

由该过程产生的支架也可以形成用于另一形成过程的前体材料，例如，通过利用微波加热支架(持续10秒)(或直到溶液澄清或发亮)。然后可以通过滚压机或手动塑炼该加热的混合物以形成前体材料，用于牵拉、挤出、拉挤或模制细丝、导管、纤维束、非织造片材或织物或3D非织造支架中的一种或多种。

例如，为了生产用于3D耳朵的3D非织造支架，将前体材料与直径为200-300μm的蔗糖颗粒和具有500μm直径的更大尺寸的蔗糖颗粒相组合。在优选的实施方案中，将20vol％的支架前体与78vol％的蔗糖颗粒和2vol％的蒸馏水相组合。

在所添加的结晶蔗糖类型的优选实施方案中，细蔗糖颗粒与粗蔗糖颗粒的比例为1:1。在其他实施方案中，该比例也可以在3:1-1:10的范围内。在另一实施方案中，蔗糖可以用类似尺寸规格的无定形碳水化合物(含有蔗糖、果糖、葡萄糖、类黄酮的混合物)代替。

也可以在该步骤中添加额外的生物活性玻璃粉末(至多20wt％)或其他添加剂以便保持前体材料与蔗糖和水的比例。

将所得混合物短暂搅动或振动混合5-10秒以确保混合物成分的均匀分布。

然后对于25克混合物将混合物微波处理(在1200瓦下)9-10秒，而如果混合物较大(例如500克)则微波处理更长时间(至多1分钟)。然后立即使用滚压机或手动(对于较小的混合物)将混合物塑炼(在30rpm下)20-30秒。

然后将该混合物放入或注射到模具中并立即浸入冷水中以允许水进入并且蔗糖溶解出来，留下所需的支架。

使用上述方法的变体制成的多孔生物相容性支架可以被配置成具有1.5至200MPa之间的拉伸强度(MPa)。

使用上述方法的变体制成的多孔生物相容性支架可以被配置成具有0.5至1000MPa之间的压缩强度(MPa)。

使用上述方法的变体制成的多孔生物相容性支架可以被配置成具有处于10至98％的范围内的互连孔隙率。

多孔生物相容支架可以被配置成适用于软组织整合或硬组织整合。

在实施方案中，可以在80摄氏度的温度下以10mm/s的速率由如上所述的加热的前体材料牵拉成生物相容性细丝。在其他实施方案中，可以在60-95摄氏度的范围内的温度下以1-15mm/秒的范围内的速率牵拉成细丝。

细丝可以应变结晶以具有更高百分比的结晶度。应变结晶的细丝是澄清的或半透明的。为了获得应变结晶细丝，可以在20摄氏度下以20mm/s的速率牵拉成细丝。在其他实施方案中，可以在0-58摄氏度的范围内的温度下并且以15-500mm/秒的范围内的速率牵拉成细丝以获得应变结晶的细丝。

在另一实施方案中，可以利用静电纺丝设备(未示出)通过静电纺丝工艺生产细丝。牵拉率可以处于15-500mm的范围内。线轴和线轴后面的板接地，而纺丝室的其余部分利用干燥的丙烯酸箱进行电绝缘，以允许纤维高效地移动到线轴进行收集。

所述至少一根生物相容性细丝和/或所述至少一根导管由聚己内酯制成。聚己内酯可以具有与使用凝胶渗透色谱法测量的80,000相对应的分子量。所述至少一根生物相容性细丝和/或所述至少一根导管可以包括微量的碳水化合物，诸如小于1％的蔗糖、葡萄糖和果糖。所述至少一根生物相容性细丝可以包括20wt％的生物活性玻璃。在其他实施方案中，所述至少一根生物相容性细丝可以包括处于0至30wt％的范围内的比例的生物活性玻璃。

所述至少一根生物相容性细丝的直径可以为20μm。在其他实施方案中，所述至少一根生物相容性细丝的直径可以处于1至50μm的范围内。在其他实施方案中，所述至少一根生物相容性细丝的直径可以大于50μm。

可以利用适用于将塑料牵拉成线或细丝的传统牵拉工艺牵拉成细丝和/或导管。此类方法通常涉及将前体材料的一端固定为特定形状，诸如杆状，并从前体材料的相反端拉拔或牵拉塑料。通常，将该相反端连接到旋转线轴，该旋转线轴同时牵拉和收集被牵拉成的细丝。通常，线轴的转速越高，被牵拉成的细丝的直径就越细。

现在描述制备生物相容性细丝或导管的方法的实施方案。

前体材料由上述基础支架形成，本实施方案中的基础支架包括分子量为84,000g/mol且密度为1.15g/cm³的聚己内酯(线性脂肪族聚酯)。

然后使用以下方法形成前体材料：

加热如上所述由50克PCL形成的支架。

将支架-粉末混合物加热(在具有1200W功率输出的微波中)暴露50秒以形成熔化的混合物。

利用辊系统将熔化的混合物塑炼大约20秒以消除任何聚结物并确保粉末在混合物中的分布。

替代地，如果每根细丝中生物活性玻璃的比例要增加，或者如果支架不包括任何生物活性玻璃，则将生物活性玻璃粉末(诸如45S5生物活性玻璃)添加到熔化的混合物中。粉末具有的直径可以处于10-15微米或μm的范围内。

混合物在熔化时被塑性成型或挤出成杆状，优选地具有4:1的纵横比(或者处于3:1至10:1的范围内)，然后冷却至标准实验室条件(22摄氏度)。

可以修改上述过程以牵拉成具有内部通道的生物相容性导管。在该实施方案中，代替将混合物成型为杆状，混合物可以成型为具有内部通道的柱体。

可以利用适用于将塑料牵拉成线或细丝的传统牵拉工艺牵拉成细丝和/或导管。

为了利用传统的牵拉工艺形成细丝，在牵拉过程中利用紧固夹在杆的中心对包括前体材料的杆进行压折或轻轻卷曲以支撑前体杆。

杆具有第一端和第二端。然后将杆的第一端夹持在保持器中，并将另一端紧固到旋转线轴上。

旋转线轴使得以20mm/s的速率由杆牵拉成细丝。在其他实施方案中，可以10-500mm/s的范围内的速率牵拉成细丝。

在其他实施方案中，为了牵拉成主要为无定形的细丝或导管，牵拉速率可以处于1至15mm/秒的范围内并且在60至95摄氏度的范围内的温度下进行。在优选的实施方案中，可以在大约80摄氏度的温度下以10mm/秒的速率牵拉成细丝或导管。

在其他实施方案中，为了牵拉成主要应变结晶的细丝或导管，牵拉速率处于15至500mm/秒的范围内并且在0至58度的范围内的温度下进行。在优选的实施方案中，可以在大约20摄氏度的温度下以20mm/秒的速率牵拉成细丝或导管。

牵拉成的细丝或导管被收集到线轴上并从夹具上移除。可以利用例如剪刀从牵拉成的细丝上剪下具有所需长度的单独的细丝或导管。

如果需要非应变结晶细丝，则可以首先在卷曲区加热杆以允许牵拉熔化的聚合物复合材料。

替代地，可以利用轻微的张力夹住和保持应变结晶的细丝，然后在58-60摄氏度下热处理5秒或直到观察到细丝松弛。

如果应变结晶细丝返回到松弛(更非晶)形式，则可以通过由最初的应变结晶的细丝牵拉成更细的细丝来形成直径更细的应变结晶细丝。

可以通过以下方式来形成螺旋形细丝：将牵拉成的细丝缠绕在不粘附于细丝的芯体上，诸如细长的金属柱体，并且将细丝和芯体浸入58摄氏度的热水中大约5秒。有利地，螺旋形细丝由于其柔韧性而可以提供具有比直细丝相对较低的定向硬度的增强型支架。有利地，螺旋形细丝可以产生接近于软组织的增强型支架。

因此，包括螺旋形细丝阵列的生物相容性支架可以用于软组织整合。

相比之下，在支架中嵌入多根直细丝可以引起支架在细丝的轴向方向上具有高硬度。因此，增强型支架的硬度可以被配置或调整为骨骼的硬度以进行骨整合。增强型支架的硬度也可以被配置或调整为小于骨骼的平均硬度。

使用应变结晶的纤维元件的优点在于，当加热到大约57至60摄氏度时，该元件可以用于选择性地收缩或定向地致动支架。当细丝拉紧到接近自然生物力学应变的程度时，就会生成具有增强和引导组织再生事件的潜力的压电。有利地，已知用压电刺激加速骨形成。因此，可以调整增强型支架以提供有利于特定类型细胞的细胞发育的环境以及有利于支架中生物组织整合的环境。

一个或多根生物相容性导管可以嵌入支架中，如图x所示。在该实施方案中，所述至少一根导管具有1.2mm的外径和0.6mm的内径。在其他实施方案中，所述至少一根导管可以具有处于0.5mm至1.7mm的范围内的外径。

在其他实施方案中，所述至少一根导管可以具有处于0.1mm至1.2mm的范围内的内径。在其他实施方案中，所述至少一根导管可以具有小于0.1mm或大于1.2mm的内径。

所述至少一根生物相容性导管具有延伸至第二密封端的第一开口端。可以通过加热端部并利用压接工具压接端部来密封导管的第二端。具有密封端以将物质保留在导管内。该物质可以是治疗物质，诸如药物。所述至少一根生物相容性导管可以被配置成具有半渗透性，以允许细胞、因子、体液、气体和其他生物材料移动通过导管。例如，所述至少一根生物相容性导管可以由半渗透性材料制成。这将允许在将治疗药物密封在导管内之后药物慢慢地从半渗透性材料中滤出。因此，导管可以被配置成药物洗脱。

例如，可以向诸如护士或外科医生等用户提供包括至少一个具有密封端部232的生物相容性导管230的增强型支架200。导管231的第一端位于支架表面附近，如图2所示。然后，用户可以利用注射器240将所需药物注射到导管230的第一开口端231中以用药物填充导管230。在插入药物之后，可以密封导管230的第一开口端231。然后可以将增强型支架200植入对象诸如患者中。能够在植入时填充和密封毛细血管可以有助于避免与设备相关联的监管挑战，包括现成可用的治疗物质、某些治疗物质的保质期短以及因此治疗选择有限。

在另一实施方案中，生物相容性导管可以装载来自血液或脂肪的其他再生步骤细胞，用于增强所需蛋白质(诸如脑源性神经营养因子(BDNF))的表达。在其他实施方案中，生物相容性导管可以装载其他治疗物质，诸如干细胞。可以以螺旋形的形状提供生物相容性导管。

在细丝和/或导管被嵌入支架中之后，可以利用丙酮溶液通过溶剂焊接将其附着或熔合到支架上。在实例中，可以通过溶剂焊接将细丝熔合到支架上，即，将细丝和/或导管已被嵌入支架中之后将包含丙酮和10wt％聚己内酯的溶液施加到支架上。在另一实例中，将每根细丝熔合到支架以将每根细丝固定在支架中可以包括：利用在58摄氏度至70摄氏度的范围内的温度下选择性地施加的水将每根细丝轻轻地点焊到支架上。这对于未应变结晶的细丝是有用的。

在其他实施方案中，可以通过在处于或恰好低于支架熔化温度的温度下(即大约58摄氏度)利用加热的盐水选择性点焊或将具有嵌入细丝的支架浸入被大约加热至该温度下的盐水中而将丝和/或导管熔合到支架上。在其他实例中，可以在每根细丝的离散点(诸如在每根细丝的端部)利用超声和/或聚焦光或激光将细丝和/或导管熔合到支架上。

在另一实施方案(未示出)中，细丝可以在芯体中由纯聚己内酯形成并且涂覆有生物活性玻璃纤维以形成宏观复合材料。这可以通过以下方式来实施：将纤维浸入

丙酮-生物活性玻璃悬浮液(10vol％)或含有10wt％PCL(处于1-20wt％的范围内的PCL)和10wt％生物活性玻璃的PCL-丙酮-生物活性玻璃悬浮液中5-10秒(或处于0-20wt％的范围内的生物活性玻璃)。

图1示出了一个实施方案，其中2x2矩阵阵列的细丝120已被嵌入到支架110中。细丝120彼此等距间隔并且彼此平行地延伸穿过支架110的整个厚度。有利地，细丝120在每根细丝的纵向或轴向方向上增加强度。细丝的平均纵向方向由图1中的Y轴表示。添加这些细丝之后，结果是支架在X方向上的强度没有发生显著的变化。因此，细丝可以在支架110中引入定向机械性质并且机械地增强支架。

支架具有95％的孔隙率。有利地，与在细丝的轴向方向上没有嵌入细丝的支架相比，增强型支架具有的硬度增加了9倍。由于细丝的存在，细丝增强的支架具有的孔隙率小幅度降低了小于1.5％。除了细丝的轴向方向外，其他方向上的强度变化可以忽略不计。

为了将细丝嵌入支架中，可以使用几种方法。在一个实例中，然后可以利用针阵列夹具或被配置成将螺旋形细丝插入支架中的夹具将细丝以丝束的形式穿入支架中。

在实施方案中，丝束中细丝的数量为20根(在另一实施方案中，丝束中细丝的数量可以处于10-50根的范围内)。在该实施方案中，细丝的直径为20微米。在其他实施方案中，细丝的直径可以处于1-50微米的范围内。纤维可以是笔直的(或2D卷曲的或具有螺旋盘绕形)。

在另一实施方案中，嵌入所述至少一根生物相容性细丝包括：将所述至少一根生物相容性细丝中的一根或多根穿过缝合针的孔眼，将该针插入支架中并将该针移动穿过支架，然后移除该针同时将细丝留在支架中。

在另一实施方案中，将螺旋形生物相容性细丝和/或导管嵌入支架中包括：

提供在形状和尺寸上与所述至少一根生物相容性细丝中的细丝基本相同的螺旋形线材，该螺旋形线材具有第一端和第二端。

将螺旋形生物相容性细丝的一端附接到螺旋性线材的第二端。

将螺旋性线材旋转插入支架的一个表面中以形成螺旋形通道，从而将生物相容性细丝容纳在支架中。

通过继续使螺旋形线材旋转穿过支架直至螺旋形通道充满生物相容性细丝并且螺旋形线材离开支架的一个表面并且完全离开支架而从支架移除螺旋形线材。

将螺旋形线材与生物相容性细丝分离。

图3A至图3D示出了利用夹具或装置1000将生物相容性细丝嵌入和固定到生物相容性支架的方法。

图3A示出了用于将生物玻璃细丝的布置嵌入支架中的装置1000的分解图。装置的第一部分1010具有矩形顶板1015，该顶板包括延伸穿过顶板的整个厚度的孔1011的布置，孔1011的布置对应于要插入支架110中的细丝120的期望布置。插管针1012固定在每个孔内，使得细丝120可以从第一部分1010上方插入每个插管针1012的通道中。由于细丝120具有的直径远小于每个针内的通道的直径，因此支撑件1050被定位并保持在针1012的层的下方以防止细丝120从针中掉出。

装置1000的第一部分1010具有从顶板10105的每个角向下延伸的四个支腿。装置1000的第二部分1020具有矩形基板和从基板的每个角向上延伸的四个柱子。每个柱子还延伸到在基板下方延伸的支腿中。第二部分1020还包括可移动保持器1030，该可移动保持器具有腔体以用于容纳和支撑支架110，同时插管针1012刺穿支架110。在其它实施方案中，保持器1030可以具有可调节的尺寸。基板具有大约位于基板中心的孔，该孔被配置成允许针1012和细丝120延伸穿过基板而将保持器1030保持在基板上方。

保持器1030被配置成允许针1012和细丝120刺穿支架110。

第一部分1010的每个支腿的内表面具有凹形部分，该凹形部分被配置成与第二部分1020的相应支腿的外表面上的凸性部分配合，以便相对于装置的第二部分1020正确地定位装置的第一部分1010，并且因此当顶板1015靠近基板时引导第一部分1010的支腿相对于第二部分1020的运动。顶板1015比底板大并且具有四个支腿孔，这些支腿孔延伸穿过每个板的厚度，其被配置成当第二部分1020的四个支腿与顶板上的四个相应孔对齐时允许第二部分的四个支腿延伸穿过每个支腿孔。每个孔位于顶板的角的附近。

支架110被放置在保持器的腔体内。

矩形板中的每个孔具有的直径与细丝的尺寸相同或略大于细丝，但小于每个插管针的外径。

将细丝插入顶板中的每个孔中并插入位于顶板中相应孔下方的插管针的通道中。如图所示，每根细丝都比每根插管针长。

如图3B和图3C所示，然后使相对于底部正确定向的顶部朝向基板移动。第一部分朝向底部的运动迫使插管针进入支架。移动第一部分直到针1012完全刺穿支架110。在示出的实施方案中，第二部分的臂延伸穿过顶板中的相应孔。

为了移除插管针1012，用户抓住装置的顶部并且轻轻地向上并远离底部移动顶部，如图3D所示。直径小于每个插管针的内径的细丝保留在支架中，如图3E所示。

在另一实施方案中，使用该装置1000，多个支架110可以堆叠在保持器1030内并且同时嵌入细丝120的阵列。

然后可以利用上述方法之一(诸如溶剂焊接)将细丝120熔合或固定到支架110。

在移除针后，可以修剪从支架中突出的细丝端部，如图3E所示。

可以设想，细丝和/或导管的布置可以包括细丝和/或导管的数量、相邻细丝和/或导管之间的间距、细丝的类型(例如无定形的、应变结晶的、线性的、螺旋形的、笔直的)并且这些类型的细丝在每个生物相容性支架中的分布可以变化，以实现增强型支架的不同机械性质。

生物相容性支架中细丝的长度、直径和相对取向可以变化。用于制备细丝的生物相容性材料也可以变化。

在实施方案中，细丝和/或导管的布置可以被配置成使得生物相容性复合支架的硬度低于骨骼的平均硬度。

例如，细丝和/或导管的布置可以被配置成使得生物相容性复合支架的硬度低于软骨的平均硬度。

例如，细丝和/或导管的布置可以被配置成使得生物相容性复合支架的硬度低于软组织的平均硬度。

例如，该布置可以被配置成使得生物相容性复合支架的硬度低于软组织的平均硬度。

虽然已经参考多个优选实施方案描述了本发明，但是应当理解，本发明可以以许多其他形式实施。

在描述附图中所示的本发明的优选实施方案时，为了清楚起见会采用特定术语。然而，本发明不旨在限于如此选择的特定术语，并且应当理解，每个特定术语包括以类似方式操作以实现类似技术目的的所有技术等同物。诸如“向前”、“向后”、“径向”、“外围”、“向上”、“向下”等术语被用作方便的词语以提供参考点并且不应被解释为限制性术语。

在随后的权利要求和本发明的前文描述中，除非上下文由于表达的语言或必要的暗示而另有要求，否则在包含性意义上使用“包含(comprise)”一词或诸如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”等变体，即指定所述特征的存在但不排除本发明的各种实施方案中存在或添加另外的特征。