阅读说明：本技术 一种2,4-喹唑啉二酮类化合物及其合成方法与应用 (2, 4-quinazoline diketone compound and synthetic method and application thereof ) 是由 陈仕云 张恩立 于 2019-08-29 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种2,4-喹唑啉二酮类化合物及其合成方法与应用,涉及有机中间体合成技术领域,以盐酸氨溴索为原料,先与甲醛经环合反应合成6,8-二溴-3-(反式-4-羟基环己基)-1,2,3,4-四氢喹唑啉,再经氧化反应合成6,8-二溴-3-(4-羟基环己烷)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；本发明利用氧化反应由DHTQ合成6,8-二溴-3-(4-羟基环己烷)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮,分别采用了两种不同的氧化体系,大大提高DHTQ的转化率和产物的收率,满足作为药品杂质标准品的要求。(The invention discloses a 2, 4-quinazolinedione compound and a synthesis method and application thereof, and relates to the technical field of organic intermediate synthesis, wherein ambroxol hydrochloride is used as a raw material, and is firstly subjected to cyclization reaction with formaldehyde to synthesize 6, 8-dibromo-3- (trans-4-hydroxycyclohexyl) -1,2,3, 4-tetrahydroquinazoline, and then subjected to oxidation reaction to synthesize 6, 8-dibromo-3- (4-hydroxycyclohexane) quinazoline-2, 4(1H,3H) -diketone; the invention utilizes the oxidation reaction to synthesize 6, 8-dibromo-3- (4-hydroxycyclohexane) quinazoline-2, 4(1H,3H) -diketone by DHTQ, and two different oxidation systems are respectively adopted, thereby greatly improving the conversion rate of DHTQ and the yield of products and meeting the requirements of the DHTQ serving as a drug impurity standard.)

一种2,4-喹唑啉二酮类化合物及其合成方法与应用

技术领域：

本发明涉及有机中间体合成技术领域，具体涉及一种2,4-喹唑啉二酮类化合物及其合成方法与应用。

背景技术：

盐酸氨溴索是一种作用很强的祛痰药，临床上常用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病，如慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎及支气管哮喘的祛痰治疗；手术后肺部并发症的预防性治疗；早产儿及新生儿的婴儿呼吸窘迫综合症(IRDS)的治疗。盐酸氨溴索注射液已在国内外临床应用多年，其疗效确切、质量稳定，已获得了市场和消费者的普遍认可，临床用量大，尤其适合于危重、术后、禁食及其它不适合于口服的患者，并已进入我国各地医疗保险和工伤保险药品目录中。

盐酸氨溴索的化学名为反式-4-[(2-氨基3.5-二溴苄基)氨基]环已醇盐酸盐，由德国勃林格殷格翰大药厂研究开发，80年代初在德国上市，商品名为“沐舒坦”，规格为2ml:15mg。

欧洲药典中提到氨溴索原料药中含有杂质反式四氢喹唑啉环己醇盐酸盐，化学名为6,8-二溴-3-(反式-4-羟基环己基)-1,2,3,4-四氢喹唑啉(DHTQ)，它是在合成氨溴索的过程中产生的有机杂质，另有报道，DHTQ也是AbH在体内的代谢产物之一。2005版中国药典关于AbH各种剂型中的DHTQ含量都有严格的限制，例如对于AbH注射液，药典规定：供试品溶液的色谱图中如出现与对照品溶液相应的DHTQ峰，按外标法以峰面积计算，其含量不得超过1.0％。

文献《中国新药杂志》2006年第15卷第9期，Page708-709，公开了DHTQ的详细制备过程。将氨溴索用甲醇和水(体积比：甲醇/水＝3:1)溶解完全，缓慢滴入37％甲醛溶液，室温下反应10h。将反应液浓缩至干，残渣用石油醚-乙酸乙酯(体积比＝2:1)的溶液重结晶得到产品。另外报道了采用将氨溴索原料药粗品用氯仿-丙酮(体积比＝6:1)的溶液过柱洗脱从而得到产品。

一方面，氨溴索原料中不可避免地含有DHTQ；另一方面在氨溴索的制剂生产过程中葡萄糖、果糖等单糖注射液易降解为5-羟甲基糠醛(5-HMF)，而甲醛是这一过程中的主要副产物之一，甲醛又会与盐酸氨溴索环合产生DHTQ。

发明内容

：

本发明所要解决的技术问题在于提供一种2,4-喹唑啉二酮类化合物及其制备方法与应用，该化合物属于盐酸氨溴索的杂质，制得的化合物纯度达到99％以上，满足作为药品杂质标准品的要求。

本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：

一种2,4-喹唑啉二酮类化合物，结构式如下：

上述2,4-喹唑啉二酮类化合物的合成方法，以盐酸氨溴索为原料，先与甲醛经环合反应合成6,8-二溴-3-(反式-4-羟基环己基)-1,2,3,4-四氢喹唑啉，再经氧化反应合成6,8-二溴-3-(4-羟基环己烷)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。

所述环合反应的环合体系由甲醛和第一溶剂组成。

所述第一溶剂选自甲醇水溶液、乙醇水溶液中的一种。

所述氧化反应的氧化体系由氧化剂、相转移催化剂和第二溶剂组成，氧化剂选自亚氯酸钠、亚氯酸钾中的一种，相转移催化剂选自环状冠醚、季铵盐中的一种。

所述环状冠醚选自18-冠醚-6、15-冠醚-5、环糊精中的一种。

所述季铵盐选自苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中的一种。

所述氧化反应的氧化体系由氧化剂和第二溶剂组成，氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、二乙酸碘苯、2-碘酰基苯甲酸中的一种。

所述第二溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、***中的一种。

上述2,4-喹唑啉二酮类化合物在氨溴索药品杂质控制中的应用。

具体合成路线如下：

本发明的有益效果：

(1)本发明以盐酸氨溴索作为起始原料，与甲醛经环合反应制得DHTQ，再经氧化反应制得杂质2,4-喹唑啉二酮类化合物(化学名称：6,8-二溴-3-(4-羟基环己烷)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮)，该杂质属于新型化合物，本领域现有技术没有公开过该杂质的合成方法，因此本发明提供了一种该杂质的高效合成方法。

(2)本发明利用氧化反应由DHTQ合成6,8-二溴-3-(4-羟基环己烷)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，分别采用了两种不同的氧化体系，大大提高DHTQ的转化率和6,8-二溴-3-(4-羟基环己烷)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的收率，使产品收率达到80％以上，同时使纯度达到99％以上，满足作为药品杂质标准品的要求。

附图说明：

图1为本发明中间体DHTQ的¹H-NMR图谱；

图2为本发明中间体DHTQ的¹³C-NMR图谱；

图3为本发明中间体DHTQ的MS图谱；

图4为本发明产物6,8-二溴-3-(4-羟基环己烷)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的MS图谱。

具体实施方式

：

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例和图示，进一步阐述本发明。

实施例1

6,8-二溴-3-(反式-4-羟基环己基)-1,2,3,4-四氢喹唑啉(DHTQ)的合成

将盐酸氨溴索(16.6g，40mmol)、80mL甲醇、30mL水，依次加入250mL圆底烧瓶中，缓缓加入37％的甲醛水溶液30mL，25℃搅拌6h。TLC检测反应程度(V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:1)，反应结束后，40℃减压回收甲醇，冷却析晶，抽滤，冷无水乙醇洗涤，50℃干燥得(13.8g,81％)。mp：226.7-229.1℃

¹H-NMR(DMSO-_d6,400MHz)ppmδ:1.154-1.184(m,2H,CH₂in cyclohexane),1.590-1.609(m,2H,CH₂in cyclohexane),1.896-1.924(m,2H,CH₂in cyclohexane),2.067-2.191(m,2H,CH₂in cyclohexane),3.074(m,3H,N-CH),3.350-3.404(m,1H,O-CH),4.491brs,(3H,1/2CH₂and 1/2N-CH₂-N),4.674(s,1H,1/2CH₂),6.651(s,1H,NH),7.385-7.390(d,1H,J＝2.0Hz,CH in Ar),7.677-7.682(d,1H,J＝2.0Hz,CH in Ar),11.258(s,1H,OH).¹³C-NMR(DMSO-_d6,100MHz)ppmδ138.32,133.61,130.08,119.56,110.68,110.19,67.81,59.80,59.20,48.14,33.57,25.43,25.19.ESI-MS(m/z):C₁₄H₁₈Br₂N₂O,391.0[M+H]⁺.

6,8-二溴-3-(4-羟基环己烷)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的合成

将4-(6,8-二溴-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)-环己醇(7.8g，20mmol)、50mL水，18-冠醚-6(0.1g，0.38mmol)，缓慢滴加亚氯酸钠(3g，33mmol)+20mL水溶液，室温搅拌10h。TLC检测反应程度(V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:1)，反应结束后，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机层，有机层用水(50mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯至10mL，搅拌下加入20mL正己烷，冷却析晶，抽滤，正己烷洗涤，50℃干燥，得到类白色固体。

¹H-NMR(DMSO-_d6,400MHz)ppmδ:1.238-1.351(m,2H,CH₂in cyclohexane),1.714-1.784(m,2H,CH₂in cyclohexane),1.863-1.914(m,2H,CH₂in cyclohexane),1.945-2.022(m,2H,CH₂in cyclohexane),3.341-3.485(m,1H,O-CH),3.778-3.815(m,1H,N-CH),6.182(s,1H,NH),7.560(brs,1H,OH),7.999-8.003(d,1H,J＝2.4Hz,CH in Ar),8.264(s,CH inAr).ESI-MS(m/z):C₁₄H₁₄Br₂N₂O₃,[M+H]⁺.418.9(100.0％),417.0(50.9％),420.0(48.2％)。

实施例2

DHTQ的合成同实施例1。

6,8-二溴-3-(4-羟基环己烷)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的合成

将4-(6,8-二溴-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)-环己醇(7.8g，20mmol)、50mL水，苄基三乙基氯化铵(0.087g，0.38mmol)，缓慢滴加亚氯酸钠(3g，33mmol)+20mL水溶液，室温搅拌10h。TLC检测反应程度(V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:1)，反应结束后，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机层，有机层用水(50mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯至10mL，搅拌下加入20mL正己烷，冷却析晶，抽滤，正己烷洗涤，50℃干燥，得到类白色固体。

实施例3

DHTQ的合成同实施例1。

6,8-二溴-3-(4-羟基环己烷)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的合成

将4-(6,8-二溴-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)-环己醇(7.8g，20mmol)、50mL水，苄基三乙基氯化铵(0.087g，0.38mmol)，缓慢滴加亚氯酸钾(3.5g，33mmol)+20mL水溶液，室温搅拌10h。TLC检测反应程度(V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:1)，反应结束后，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机层，有机层用水(50mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯至10mL，搅拌下加入20mL正己烷，冷却析晶，抽滤，正己烷洗涤，50℃干燥，得到类白色固体。

实施例4

DHTQ的合成同实施例1。

6,8-二溴-3-(4-羟基环己烷)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的合成

将4-(6,8-二溴-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)-环己醇(7.8g，20mmol)、50mL二氯甲烷，间氯过氧苯甲酸(5.7g，33mmol)，室温搅拌10h。TLC检测反应程度(V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:1)，反应结束后，加入5％的碳酸钠水溶液50mL，分取有机层，依次用5％碳酸钠水溶液、水(50mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收二氯甲烷至干，乙酸乙酯-正己烷重结晶，50℃干燥，得到类白色固体。

实施例5

DHTQ的合成同实施例1。

6,8-二溴-3-(4-羟基环己烷)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的合成

将4-(6,8-二溴-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)-环己醇(7.8g，20mmol)、50mL二氯甲烷，二乙酸碘苯(10.6g，33mmol)，室温搅拌10h。TLC检测反应程度(V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:1)，反应结束后，加入5％的碳酸钠水溶液50mL，分取有机层，依次用5％碳酸钠水溶液、水(50mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收二氯甲烷至干，乙酸乙酯-正己烷重结晶，50℃干燥，得到类白色固体。

实施例6

DHTQ的合成同实施例1。

6,8-二溴-3-(4-羟基环己烷)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的合成

将4-(6,8-二溴-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)-环己醇(7.8g，20mmol)、50mL二氯甲烷，2-碘酰基苯甲酸(9.2g，33mmol)，室温搅拌10h。TLC检测反应程度(V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:1)，反应结束后，加入5％的碳酸钠水溶液50mL，分取有机层，依次用5％碳酸钠水溶液、水(50mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收二氯甲烷至干，乙酸乙酯-正己烷重结晶，50℃干燥，得到类白色固体。

对照例1

DHTQ的合成同实施例1。

以实施例1为对照，设置不添加相转移催化剂的对照例1。

对照例2

DHTQ的合成同实施例1。

以实施例1为对照，设置以无水氯化铜+DBU作为氧化体系的对照例2。

6,8-二溴-3-(4-羟基环己烷)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的合成

将4-(6,8-二溴-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)-环己醇(7.8g，20mmol)、50mL二氯甲烷，无水氯化铜(4.4g，33mmol)、DBU(2mL)，室温搅拌10h。TLC检测反应程度(V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:1)，反应结束后，加入5％的碳酸钠水溶液50mL，分取有机层，依次用5％碳酸钠水溶液、水(50mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收二氯甲烷至干，乙酸乙酯-正己烷重结晶，50℃干燥，得到类白色固体。

表1实施例和对照例所制产品的质量、收率和纯度

组别	氧化体系	质量/g	收率/％	纯度/％
					实施例1	亚氯酸钠+18冠6	6.78	81	99.27
实施例2	亚氯酸钠+苄基三乙基氯化铵	6.87	82	99.38
					实施例3	亚氯酸钾+苄基三乙基氯化铵	6.95	82	99.32
实施例4	间氯过氧苯甲酸	7.29	87	99.41
					实施例5	二乙酸碘苯	6.87	82	99.23
实施例6	2-碘酰基苯甲酸	7.54	90	99.50
					对照例1	亚氯酸钠	5.32	64	96.29
对照例2	无水氯化铜+DBU	1.43	17	92.18

由表1可知，本发明所采用的氧化体系能显著提高产品6,8-二溴-3-(4-羟基环己烷)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的收率和纯度。

HPLC法：

色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱(如：Agilent TC-C18(2)，250mm×4.6mm，5μm)

流动相：0.01mol/L磷酸氢二铵溶液(用磷酸调节pH值至7.0)-乙腈(55:45)

检测波长：248nm

样品浓度：0.3mg/mL(溶剂为流动相)

流速：1.0mL/min

柱温：40℃

进样量：10μL

HPLC色谱图中，扣除溶剂峰后，按峰面积归一化法计算主峰含量(主峰面积占总峰面积的百分比)。按如下公式计算色谱纯度：

色谱纯度＝主峰含量％/100％。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。