阅读说明：本技术 一种含硫酸钙的聚醚醚酮微粒状骨填充材料及其制备方法 (calcium sulfate-containing polyetheretherketone particulate bone filling material and preparation method thereof ) 是由 章培标 纪庆明 焦自学 王宗良 孙烁 王鹏 于 2019-10-25 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种含硫酸钙的聚醚醚酮微粒状骨填充材料及其制备方法,方法包括：将聚醚醚酮粉、浓硫酸和CaSO<Sub>4</Sub>混合后静置,得到混合液；将混合液采用气流法制得微粒后沉降在乙醇-CaSO<Sub>4</Sub>饱和液中,再在乙醇-CaSO<Sub>4</Sub>饱和液中浸泡,过筛；将得到的粒径500～600μm的CaSO<Sub>4</Sub>-PEEK微粒和CaSO<Sub>4</Sub>饱和液水热处理,真空干燥,得到粒径400～500μm的含硫酸钙的聚醚醚酮微粒状骨填充材料。该方法采用CaSO<Sub>4</Sub>对聚醚醚酮粉进行共混,得到的共混材料具有较高的亲水性,有利于细胞增殖与黏附,促进细胞分化,提高生物矿化能力,增强材料的骨诱导性与生物活性,促进与组织的充分融合。还可充当微载体,搭载生长因子等。(The invention provides a calcium sulfate-containing polyetheretherketone particulate bone filling material and a preparation method thereof, wherein the method comprises the following steps: polyether ether ketone powder, concentrated sulfuric acid and CaSO 4 mixing and standing to obtain a mixed solution; the mixed solution is prepared into particles by adopting an air flow method and then is settled in ethanol-CaSO 4 in saturated solution, adding ethanol-CaSO 4 Soaking in saturated solution, and sieving; the obtained CaSO with the particle size of 500-600 mu m 4 -PEEK microparticles and CaSO 4 Carrying out hydrothermal treatment on the saturated liquid, and drying in vacuum to obtain the calcium sulfate-containing polyetheretherketone particulate bone filling material with the particle size of 400-500 mu m. The method adopts CaSO 4 The polyether ether ketone powder is blended to obtain a blended material which has high hydrophilicity, is beneficial to cell proliferation and adhesion, promotes cell differentiation and improves biomineralizationThe capability of enhancing the osteoinductive property and the biological activity of the material and promoting the full fusion with tissues. Can also be used as microcarrier for carrying growth factors.)

一种含硫酸钙的聚醚醚酮微粒状骨填充材料及其制备方法

技术领域

本发明属于骨修复材料技术领域，尤其涉及一种含硫酸钙的聚醚醚酮微粒状骨填充材料及其制备方法。

背景技术

在骨科领域，由于严重创伤、骨肿瘤、骨髓炎等多种原因导致的骨缺损十分常见，尤其是大面积和不规则骨缺损。采取何种材料、何种方式进行骨移植手术，是当前研究的热点。当前，临床上常用的骨修复材料包括自体骨，同种异体骨，金属假体及高分子合成材料等。虽然自体骨是理想的骨缺损修复材料，但取骨过程增加了患者创伤和痛苦，且供骨来源有限，不易塑形，难以满足大段骨移植的要求；同种异体骨因存在免疫排斥反应，可能传播疾病和引起术后并发症；金属假体存在易松动、断裂、组织相容性差、炎症反应；高分子合成材料存在降解速率与成骨速率不匹配，降解副产物改变周围微环境从而影响骨修复等问题，均从不同程度的限制了临床应用。

聚醚醚酮(PEEK)是一种人工合成的全芳香半结晶性高聚物，具有许多优良的性能：强度高，韧性和刚性兼备，抗氧化，抗疲劳性能好，有一定的生物相容性，所以PEEK可应用在很多领域，如：医疗、航空航天、汽车制造、化学制造以及精密仪器制造等高科技领域。但是，聚醚醚酮材料是一种生物惰性材料，需要对其进行改性，提高其生物活性，使其应用更广泛。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种含硫酸钙的聚醚醚酮微粒状骨填充材料及其制备方法，该方法制备的骨填充材料具有优异的亲水性。

本发明提供了一种含硫酸钙的聚醚醚酮微粒状骨填充材料的制备方法，包括以下步骤：

将聚醚醚酮粉、浓硫酸和CaSO₄混合后静置，得到混合液；

将所述混合液采用气流法制得微粒后沉降在乙醇-CaSO₄饱和液中，再在CaSO₄饱和液中浸泡，过筛后得到粒径500～600μm的CaSO₄-PEEK微粒；

将所述粒径500～600μm的CaSO₄-PEEK微粒和CaSO₄饱和液水热处理，真空干燥，得到粒径400～500μm的含硫酸钙的聚醚醚酮微粒状骨填充材料。

优选地，所述聚醚醚酮粉、浓硫酸和CaSO₄混合后静置具体包括：

将聚醚醚酮粉加入到浓硫酸中，搅拌，再加入CaSO₄粉，再次搅拌，静置，得到混合液。

优选地，所述气流法制得微粒的气流流速为6～7L/min。

优选地，所述在CaSO₄饱和液中浸泡的时间为24h，每8h换一次浸泡液。

优选地，所述水热处理的温度为170～190℃；水热处理的时间为7～9h。

优选地，所述粒径400～500μm的含硫酸钙的聚醚醚酮微粒状骨填充材料中CaSO₄的质量含量为10～60％。

本发明提供了一种含硫酸钙的聚醚醚酮微粒状骨填充材料，由上述技术方案所述制备方法制得。

本发明提供了一种上述技术方案所述制备方法制得的含硫酸钙的聚醚醚酮微粒状骨填充材料或上述技术方案所述含硫酸钙的聚醚醚酮微粒状骨填充材料在骨修复材料中的应用。

本发明提供了一种含硫酸钙的聚醚醚酮微粒状骨填充材料的制备方法，包括以下步骤：将聚醚醚酮粉、浓硫酸和CaSO₄混合后静置，得到混合液；将所述混合液采用气流法制得微粒后沉降在乙醇-CaSO₄饱和液中，再在乙醇-CaSO₄饱和液中浸泡，过筛后得到粒径500～600μm的CaSO₄-PEEK微粒；将所述粒径500～600μm的CaSO₄-PEEK微粒和CaSO₄饱和液水热处理，真空干燥，得到粒径400～500μm的含硫酸钙的聚醚醚酮微粒状骨填充材料。本发明提供的方法采用CaSO₄对聚醚醚酮粉进行共混，得到的共混材料具有较高的亲水性，有利于细胞增殖与黏附，促进细胞分化，提高生物矿化能力，增强材料的骨诱导性与生物活性，促进与组织的充分融合，聚醚醚酮微粒状骨填充材料切面显示内部具有蜂窝样孔结构，类似于松质骨，加快大面积骨缺损组织愈合过程，实现预组织化过程。同时，该微粒还可充当微载体，搭载生长因子等。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的直径500～600μm的CaSO₄-PEEK微粒水热处理前后的扫描电镜测试图；

图2为本发明实施例3制备的粒径400～500μm CaSO₄/PEEK微粒和对比例制备的PEEK微粒的形貌及断面图；

图3为本发明实施例1～5制备的粒径400～500μm的CaSO₄/PEEK微粒和对比例制备的拓扑形貌的PEEK微粒的红外光谱图；

图4为本发明实施例1～5制备的CaSO₄/PEEK微粒和对比例制备的具有拓扑形貌的PEEK的水接触角测试图；

图5为本发明实施例4制备的粒径400～500μm的CaSO₄/PEEK微粒和对比例制备的拓扑形貌的PEEK微粒矿化4周形貌图及元素分析(EDX)谱图；

图6为本发明实施例1～4制备的粒径400～500μm的CaSO₄/PEEK微粒、对比例制备的光滑PEEK和拓扑PEEK的CCK细胞增殖测试结果；

图7为本发明实施例4制备的粒径400～500μm的CaSO₄/PEEK微粒和对比例制备的具有拓扑形貌的PEEK微粒细胞粘附7天的形貌图。

具体实施方式

本发明提供了一种含硫酸钙的聚醚醚酮微粒状骨填充材料的制备方法，包括以下步骤：

将聚醚醚酮粉、浓硫酸和CaSO₄混合后静置，得到混合液；

将所述混合液采用气流法制得微粒后沉降在乙醇-CaSO₄饱和液中，再在乙醇-CaSO₄饱和液中浸泡，过筛后得到粒径500～600μm的CaSO₄-PEEK微粒；

将所述粒径500～600μm的CaSO₄-PEEK微粒和CaSO₄饱和液水热处理，真空干燥，得到粒径400～500μm的含硫酸钙的聚醚醚酮微粒状骨填充材料。

本发明提供的方法采用CaSO₄对聚醚醚酮粉进行共混，得到的共混材料具有较高的亲水性，有利于细胞增殖与黏附，促进细胞分化，提高生物矿化能力，增强材料的骨诱导性与生物活性，促进与组织的充分融合，CaSO₄/PEEK微粒切面显示内部具有蜂窝样孔结构，类似于松质骨，加快大面积骨缺损组织愈合过程，实现预组织化过程。同时，该微粒还可充当微载体，搭载生长因子等。

本发明对聚醚醚酮粉、CaSO₄和浓硫酸的来源没有特殊限制，采用其市售商品即可。

本发明优选将PEEK粉加入到浓硫酸中；所述浓硫酸的质量浓度优选为95～98％。在本发明中，所述PEEK粉的质量和浓硫酸的体积比优选为(1.7～1.9)g:(28～33)mL，更优选为(1.75～1.85)g:(29～32)mL；具体实施例中，所述PEEK粉的质量和浓硫酸的体积比为1.8g:30mL。

本发明将混合后的PEEK粉和浓硫酸采用水浴加热方式；水浴加热的温度优选为25℃。所述PEEK粉和浓硫酸机械搅拌至PEEK粉完全溶解后再加入CaSO₄；加入CaSO₄后再次机械搅拌至CaSO₄分散均匀后，静置，得到混合液。所述机械搅拌的时间优选为55～65min，更优选为60min；再次机械搅拌的时间优选为55～65min，更优选为60min。所述CaSO₄在混合液中的质量分数优选为5～65％，更优选为10～60％；具体实施例中，CaSO₄在混合液中的质量分数为10％、20％、30％、40％、50％或60％。

得到混合液后，本发明将所述混合液采用气流法制得微粒后沉降在乙醇-CaSO₄饱和液中，再在乙醇-CaSO₄饱和液中浸泡，过筛后得到粒径500～600μm的含硫酸钙的聚醚醚酮微粒状骨填充材料，记作粒径500～600μm的CaSO₄/PEEK微粒。本发明优选将混合液置于针筒中；针筒的体积为50mL；针筒的铁氟龙针头的直径为25G～27G；具体实施例中，铁氟龙针头的直径为25G、26G或27G。本发明采用乙醇-CaSO₄饱和液作为沉降液；乙醇-CaSO₄饱和液的体积为1000mL；所述乙醇-CaSO₄饱和液为CaSO₄在乙醇中饱和得到的饱和液；所述乙醇的质量浓度优选为28～32％，更优选为30％。

本发明优选在冰浴条件下进行沉降；沉降时，针头距离沉降液液面的高度优选为13～15cm，更优选为13.5～14.5cm，最优选为14cm。所述气流法制得微粒的气流流速优选为6～7L/min；气流法采用的气体优选为氮气。

沉降在乙醇-CaSO₄饱和液中获得的微粒再在CaSO₄饱和液中浸泡。所述CaSO₄饱和液为硫酸钙的水饱和液。所述在CaSO₄饱和液中浸泡的时间优选为24h，每8h换一次浸泡液。浸泡后过筛，过筛后得到粒径500～600μm的CaSO₄-PEEK微粒。

得到粒径500～600μm的CaSO₄-PEEK微粒后，本发明将所述粒径500～600μm的CaSO₄-PEEK微粒和CaSO₄饱和液水热处理，真空干燥，得到粒径400～500μm的含硫酸钙的聚醚醚酮微粒状骨填充材料。

本发明优选将粒径500～600μm的CaSO₄-PEEK微粒置于反应釜中和CaSO₄饱和液混合；所述反应釜的体积为50mL；加入的CaSO₄饱和液的体积为30mL。本发明为了使所述粒径500～600μm的CaSO₄-PEEK微粒的体积缩小，对其进行水热处理。所述水热处理的温度优选为170～190℃，更优选为175～185℃；水热处理的时间优选为7～9h，更优选为7.5～8.5h；具体实施例中，水热处理的温度为180℃，时间为8h。

在本发明中，所述粒径400～500μm的含硫酸钙的聚醚醚酮微粒状骨填充材料中CaSO₄的质量含量优选为10～60％。

本发明提供了一种含硫酸钙的聚醚醚酮微粒状骨填充材料，由上述技术方案所述制备方法制得。

本发明提供的含硫酸钙的聚醚醚酮微粒状骨填充材料的切面显示内部具有蜂窝样孔结构，类似于松质骨，促进与组织的充分融合，加快骨愈合过程，实现预组织化过程。其特殊的尺寸使得其具有许多其它材料所不具备的特殊功能如骨填充功能，甚至可以采用注射等微创的方式将上述微粒植入体内，减少手术损伤及手术时间；同时，该微粒还可充当微载体，搭载生长因子等。

本发明提供了一种上述技术方案所述制备方法制得的含硫酸钙的聚醚醚酮微粒状骨填充材料或上述技术方案所述含硫酸钙的聚醚醚酮微粒状骨填充材料在骨修复材料中的应用。

为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种含硫酸钙的聚醚醚酮微粒状骨填充材料、其制备方法及其应用进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。

对比例：PEEK微粒的制备

称取1.8gPEEK粉，加入到30mL浓硫酸中，置于25℃水浴锅中，机械搅拌一小时，待PEEK粉完全溶解后，静置，将上述液体加入50mL针筒中，铁氟龙针头直径分别为27G，配备1000mL的30％乙醇溶液作为沉降液，冰浴，针头距离沉降液液面高度为14cm，采用气流法制备PEEK微粒，气流流速6～7L/min。获得PEEK微粒后，一次水浸泡24h，每8h换浸泡液1次，用筛网过滤后，获得直径500～600μm的表面光滑的PEEK微粒。表面光滑的PEEK微球转入50mL反应釜中，加入30mL去离子水，180℃加热8h，降至室温后真空干燥，得到表面具有特殊拓扑形貌的PEEK微球。

实施例1

称取1.8gPEEK粉，加入到30mL浓硫酸中，置于25℃水浴锅中，机械搅拌一小时，待PEEK粉完全溶解后，加入不同质量的CaSO₄，CaSO₄的质量占PEEK粉和CaSO₄总质量的10％；再次机械搅拌一小时，待CaSO₄分散均匀后，静置，将上述混合液体加入50mL针筒中，铁氟龙针头直径分别为27G、26G和25G，配备1000mL的30％乙醇/CaSO₄饱和液作为沉降液，冰浴，针头距离沉降液液面高度为14cm，采用气流法制备CaSO₄/PEEK微粒，气流流速6～7L/min。获得CaSO₄-PEEK微粒后，CaSO₄饱和液浸泡24h，每8h换浸泡液1次，用筛网过滤后，获得直径500～600μm的CaSO₄-PEEK微粒。

将直径500～600μm的CaSO₄-PEEK微粒转入50mL反应釜中，加入30mL CaSO₄饱和液，180℃水热处理8h，降至室温后真空干燥，得到粒径400～500μm CaSO₄/PEEK微粒。

图1为本发明实施例1制备的直径500～600μm的CaSO₄/PEEK微粒水热处理前后的扫描电镜测试图；其中，a为CaSO₄/PEEK微粒水热处理前的扫描电镜图，b为CaSO₄/PEEK微粒水热处理后的扫描电镜图。从图1中可以看出：a为水热处理前，CaSO₄/PEEK微粒较大，直径为500～600μm；b为水热处理后，CaSO₄/PEEK微粒较大，直径为400～500μm。

实施例2

与实施例1不同的是，CaSO₄的质量占PEEK粉和CaSO₄总质量的20％。

实施例3

与实施例1不同的是，CaSO₄的质量占PEEK粉和CaSO₄总质量的30％。

实施例4

与实施例1不同的是，CaSO₄的质量占PEEK粉和CaSO₄总质量的40％。

图2为本发明实施例3制备的粒径400～500μm CaSO₄/PEEK微粒和对比例制备的PEEK微粒的形貌及断面图，其中，(a-1)和(a-2)为粒径400～500μm CaSO₄/PEEK微粒的形貌图片，(a-3)和(a-4)为粒径400～500μm CaSO₄/PEEK微粒的断面图片；(b-1)和(b-2)为对比例制备的PEEK微粒的形貌图，(b-3)和(b-4)为对比例制备的PEEK微粒的断面图。从图2中可以看出：CaSO₄/PEEK微球表面及断面存在长棒状样硫酸钙。

图3为本发明实施例1～5制备的粒径400～500μm的CaSO₄/PEEK微粒和对比例制备的拓扑形貌的PEEK微粒的红外光谱图，其中，曲线1为对比例制备的拓扑形貌的PEEK微粒的红外光谱图，曲线2为实施例1制备的CaSO₄/PEEK微粒的红外光谱图，曲线3为实施例2制备的CaSO₄/PEEK微粒的红外光谱图，曲线4为实施例3制备的CaSO₄/PEEK微粒的红外光谱图，曲线5为实施例4制备的CaSO₄/PEEK微粒的红外光谱图，曲线6为实施例5制备的CaSO₄/PEEK微粒的红外光谱图。从图3中可以看出：在1115cm^-1和1255cm^-1出现硫酸根特征峰值。

图4为本发明实施例1～5制备的CaSO₄/PEEK微粒和对比例制备的PEEK的水接触角测试图，其中，(a)为对比例制备的具有拓扑形貌的PEEK的水接触角测试图，(b)为实施例1制备的CaSO₄/PEEK微粒的水接触角测试图，(c)为实施例2制备的CaSO₄/PEEK微粒的水接触角测试图，(d)为实施例3制备的CaSO₄/PEEK微粒的水接触角测试图，(e)为实施例4制备的CaSO₄/PEEK微粒的水接触角测试图；从图4可以看出，随着CaSO₄在CaSO₄/PEEK微粒中浓度的增加，亲水性逐渐增加。接触角：具有拓扑形貌的PEEK微粒95.80°±1.49°，10％CaSO₄/PEEK微粒76.56°±2.21°，20％CaSO₄/PEEK微粒70.34°±1.44°，30％CaSO₄/PEEK微粒66.44°±2.58°，40％CaSO₄/PEEK微粒62.98°±1.36°。

图5为本发明实施例4制备的粒径400～500μm的CaSO₄/PEEK微粒和对比例制备的拓扑形貌的PEEK微粒矿化4周形貌图及元素分析(EDX)谱图；其中，(a-1)、(a-2)和(a-3)为实施例4制备的粒径400～500μm的CaSO₄/PEEK微粒形貌和元素分析(EDX)谱图，(b-1)、(b-2)和(b-3)为对比例制备的具有拓扑形貌的PEEK微粒的形貌和元素分析(EDX)谱图。从图5可以看出：CaSO₄共混PEEK微粒有利于生物矿化。

图6为本发明实施例1～4制备的粒径400～500μm的CaSO₄/PEEK微粒、光滑PEEK微粒和拓扑PEEK微粒的CCK细胞增殖测试结果。

细胞培养7天后CCK结果显示，对比例制备的光滑PEEK微粒OD值为0.64±0.07，具有拓扑形貌的PEEK微粒OD值为0.73±0.09，10％CaSO₄/PEEK微粒OD值为0.96±0.06，20％CaSO₄/PEEK微粒OD值为1.09±0.04，30％CaSO₄/PEEK微粒OD值为1.15±0.07，40％CaSO₄/PEEK微粒OD值为1.27±0.06。

图7为本发明实施例4制备的粒径400～500μm的CaSO₄/PEEK微粒和对比例制备的PEEK微粒细胞粘附7天的形貌图，其中，(a)为粒径400～500μm的CaSO₄/PEEK微粒细胞黏附7天的形貌图，(b)为对比例制备的PEEK微粒细胞黏附7天的形貌图。由图6和图7可以看出：PEEK微粒共混CaSO₄后有利于细胞增殖与黏附。PEEK微粒共混CaSO₄后，所黏附的细胞数量明显增多，尤其是40％CaSO₄/PEEK微粒表面几乎完全被黏附细胞所覆盖。

实施例5

与实施例1不同的是，CaSO₄的质量占PEEK粉和CaSO₄总质量的50％。

实施例6

与实施例1不同的是，CaSO₄的质量占PEEK粉和CaSO₄总质量的60％。

由以上实施例可知，本发明提供了一种含硫酸钙的聚醚醚酮微粒状骨填充材料的制备方法，包括以下步骤：将聚醚醚酮粉、浓硫酸和CaSO₄混合后静置，得到混合液；将所述混合液采用气流法制得微粒后沉降在乙醇-CaSO₄饱和液中，再在乙醇-CaSO₄饱和液中浸泡，过筛后得到粒径500～600μm的CaSO₄-PEEK微粒；将所述粒径500～600μm的CaSO₄/PEEK微粒和CaSO₄饱和液水热处理，真空干燥，得到粒径400～500μm的含硫酸钙的聚醚醚酮微粒状骨填充材料。本发明提供的方法采用CaSO₄对聚醚醚酮粉进行共混，得到的共混材料具有较高的亲水性，有利于细胞增殖与黏附，促进细胞分化，提高生物矿化能力，增强材料的骨诱导性与生物活性，促进与组织的充分融合，CaSO₄/PEEK微粒切面显示内部具有蜂窝样孔结构，类似于松质骨，加快大面积骨缺损组织愈合过程，实现预组织化过程。同时，该微粒还可充当微载体，搭载生长因子等。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。