阅读说明：本技术 嘧啶类小分子化合物及在制备抗分枝杆菌药物中的用途 (Pyrimidine small molecule compound and application thereof in preparing anti-mycobacteria drugs ) 是由 罗有福 张天宇 于 2018-06-06 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种嘧啶类化合物,其化学结构如I式所示,式中X,Y,R<Sub>1</Sub>,R<Sub>2</Sub>,R<Sub>3</Sub>的定义如说明书和权利要求书中所述。同时,本发明还提供了上述化合物在抗分枝杆菌方面的应用。本发明提供的化合物具有较好的抗结核分枝杆菌活性,可用于制备抗结核药物。<Image he="368" wi="662" file="RE-DDA0001826287590000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention provides a pyrimidine compound, the chemical structure of which is shown as formula I, wherein X, Y, R 1 ,R 2 ,R 3 Is as defined in the description and claims. Meanwhile, the invention also provides application of the compound in resisting mycobacteria. The compound provided by the invention has better anti-tuberculosis branchHas antibacterial activity, and can be used for preparing antituberculosis drugs.)

嘧啶类小分子化合物及在制备抗分枝杆菌药物中的用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种2,4-嘧啶二胺类抗结核化合物及其制备与应用。

背景技术

结核是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,M.tb)引起的一种严重感染性疾病。据WHO估算，2016年全球新发结核病患者约为1040万，结核病死亡约为167万，它已成为全世界因感染性疾病而死亡的主要疾病之一。

目前，治疗肺结核的药物主要有异烟肼、利福平、链霉素、乙胺丁醇等，但这些药物具有肝损伤等毒副作用，而且治疗周期长达六个月以上，这为结核病的防治带来了巨大的困难。近年，耐药结核(MDR-TB)及广泛耐药结核(XDR-TB)的出现为结核病的治疗带来了更大的困难。因此，通过多种途径寻找疗效确切、副作用少、无耐药性的抗结核药物，已成为了广大药学工作者的重要目标。

总之，研发具有新结构、新作用机制的抗结核药物，以求更加安全、高效、低毒的结核病治疗方案日趋迫切。

发明内容

本发明的目的在于提供一种结构新颖的嘧啶类化合物及其在制备抗分枝杆菌药物方面的应用。

本发明的第一方面，提供一种式Ⅰ化合物，其药理学上可接受的盐或立体异构体，

其中，R₁无或为H、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₃-C₆环烷基； R₂为H、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₃-C₆环烷基；

X,Y各自独立地为C、N或O；

R₃为取代或未取代的含有0、1、2或3个选自N、O或S杂原子的5-10元芳香环、-OR₅、-SR₅、-NR₄R₅、-NHR₅或-NH(C₁-C₆烷烃)R₅；其中，R₄为C₁-C₆烷基； R₅为取代或未取代的C₃-C₁₀环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的萘环、取代或未取代的含有1、2或3个选自N、O或S 杂原子的5-10元芳香环；或者R₄与R₅和相连的N一起形成取代或未取代的含有1、2或3个选自N、O或S杂原子的9-10元稠环；

其中取代基可以位于环的各个位置，可以为单取代或多取代，取代基选自下组：卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、酰胺基、酯基、异丙基砜基、C₁-C₆烷基、卤素取代的低级烷基，C₁-C₆烷氧基。

上述嘧啶类化合物作为抗分枝杆菌药物应用时，较优选的化合物为：通式I中 R₁无或为H、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基；

R₂为H、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基；

R₃为-HNR₅、-NH(C₁-C₆烷烃)R₅或其中，R₅为取代或未取代的C₃-C₁₀环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的含有1、2或3个选自N、O或S杂原子的5-10元芳香环；所述取代基可以位于环的各个位置，可以为单取代或多取代，取代基选自：卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、酰胺基、酯基、异丙基砜基、C₁-C₆烷基、卤素取代的低级烷基，C₁-C₆烷氧基；

X为C或N；Y为N或O。

上述嘧啶类化合物作为抗分枝杆菌药物应用时，进一步优选的化合物为：通式 I中

R₁无或为H、甲基；R₂为异丙基；

R₃为-HNR₅、-NH(C₁-C₆烷烃)R₅或其中，R₅为C₃-C₁₀环烷基，取代或未取代的苯基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的喹啉基；所述取代基可以位于环的各个位置，可以为单取代或多取代，取代基选自：卤素、羟基、氰基、羧基、酰胺基、异丙基砜基、三氟甲基，甲氧基；

X为C或N；Y为N或O。

本发明所述的部分优选化合物，其化学结构见表1：

5a 5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N⁴-(2-(磺酰异丙基)苯基)嘧啶-2,4-二胺、

5b 5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-吗啉基苯基)-N⁴-(2-(磺酰异丙基)苯基)嘧啶-2,4- 二胺、

5c 5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-N⁴-(2-(磺酰异丙基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺、

5d 5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N⁴-(萘-1-基)嘧啶-2,4-二胺、

5e 4-(2-((5-氯-2-((2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)乙基)苯酚、

5f N⁴-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺、

5g 4-((5-氯-2-((2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯甲酰胺、

5h(R)-5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N⁴-(1-苯乙基)嘧啶-2,4-二胺、

5i 4-((5-氯-2-((2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯酚、

5j N⁴-苄基-5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺、

5k 4-((5-氯-2-((2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯酚、

5l 5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N⁴-苯乙基嘧啶-2,4-二胺、

5m 5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N⁴-(4-甲氧基苯乙基)嘧啶-2,4-二胺、

5n N⁴-(4-溴苯乙基)-5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺、

5o 5-氯-N⁴-(4-氟苯乙基)-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺、

5p 5-氯-N⁴-环己基-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺、

5q 5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N⁴-(萘-2-基)嘧啶-2,4-二胺、

5r N⁴-((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)-5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺

5s 5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(噻吩-2-基)乙基)嘧啶 -2,4-二胺、

5t N⁴-([1,1'-联苯]-3-基)-5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2,4- 二胺、

5u N⁴-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺、

5v N⁴-(4-溴-2-异丙氧基-5-甲基苯基)-5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基) 苯基)嘧啶-2,4-二胺、

5w 5-氯-N⁴-环丙基-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺、

5x 5-氯-N⁴-(4',6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基) 苯基)嘧啶-2,4-二胺

5Y 5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N⁴-(2-甲基-1-(萘-2-基)丙基 -2-基)嘧啶-2,4-二胺

5z 5-氯-N⁴-(3,4-氢化奎宁-1-基)-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶 -2-胺。

表1部分优选化合物结构

。

进一步，本发明提供了上述式Ⅰ化合物化合物或其药理上可接受的盐，所述的药理学上可接受的盐(药用盐)是无机酸盐或有机酸盐。

无机酸是指盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸或硝酸等；

有机酸是指对对甲苯磺酸、乙酸、酒石酸、对甲苯磺酸、草酸、富马酸等。

本发明优选的药用盐为盐酸盐或对甲基苯磺酸盐。

本发明的第二方面，提供了上述式Ⅰ化合物的制备方法，采用式Ⅱ化合物或其盐为原料，与式Ⅲ化合物得到式Ⅰ化合物；

其中，R₁,R₂,R₃,R₄，X,Y,n的定义同前。

本发明的第三方面，提供了上述氨基嘧啶类化合物在或其药理学上可接受的盐在制备抗结核药物中的应用。

本发明选用了结核分枝杆菌H37Ra作为筛选菌株进行了体内及体外实验，结果表明：本发明的化合物在体内及体外均具有较好的抗结核分枝杆菌活性，且具有毒性低得特点，可用于制备抗结核药物。

本发明所述的式Ⅰ化合物或其药理学上可接受的盐在制备抗结核药物中的应用，制备抗结核药物为由式Ⅰ化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分与常规药用载体制成的药物组合物。

所述药物组合物可以是为片剂、分散片、缓释剂、胶囊剂、颗粒剂。

本发明的化合物或其药理学上可接受的盐为抗结核的治疗提供了新的药物。

具体实施方式

现结合实施例，对本发明作详细阐述，但本发明的实施不仅限于此。

本发明所用试剂和原料均市售可得或可按文献方法制备。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照厂商建议的条件。

实施例1：5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N⁴-(2-(磺酰异丙基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(5a)

步骤一 制备1-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(2)。

于50mL三颈瓶依次加入2.0mmol1-溴-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(1)，6.0mmol 碳酸铯,0.8mmolXantphos反应底物,20.0ml二氧六环，3.0mmolN-甲基哌嗪,0.4mmolPd(AcO)₂,N2置换20min后，在N2保护下，于110条件下过夜反应，反应结束后，冷却至室温，过滤，旋干，快速柱层析得到粗品，直接投入下一步反应。

步骤二 制备2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(3)。

将上一步得到的2.0mmol粗品1-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪，10mmol铁粉溶于16ml乙醇/水(5:1)的混合溶剂中，加热回流反应3h,冷却至室温，硅藻土抽滤，旋干，快速柱层析得到粗品，直接投入下一步反应。

步骤三 制备5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N⁴-(2-(磺酰异丙基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(5a)。

于封管中加入0.30mmol粗品2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺,0.36mmol 4,5-二氯-N-(2-(磺酰异丙基)苯基)嘧啶-2-胺(4),3.0ml异丙醇，250 μL浓盐酸，密封，85℃过夜反应。冷却至室温，加入饱和NaHCO₃,二氯甲烷萃取，旋干，柱层析分离得到产品(69.5mg,收率33.68％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.20(s,1H),10.14(s,1H),9.35(s,1H),8.51(s, 1H),8.08(d,J＝7.2Hz,1H),7.94(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.76(dd,J＝12.0,4.0Hz, 1H),7.57(t,J＝7.2Hz,1H),7.33(s,1H),6.71(s,1H),4.68–4.58(m,3H),3.56– 3.38(m,3H),3.24–3.01(m,6H),2.81(d,J＝4.6Hz,3H),1.96(s,3H),1.26(t,J＝ 12.0Hz,6H),1.14(dd,J＝14.0,6..0Hz,6H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ 158.40,155.72,155.25,155.17,138.57,135.34,133.48,131.37,124.64,124.18, 123.94,122.18,114.11,104.61,72.03,54.86,53.22(2C),48.56(2C),25.96,22.13 (2C),17.57,15.22(2C).HRMS for C₂₈H₃₇ClN₆O₃Scalcd,572.2336；found,573.2411 (M+H⁺)。

实施例2：5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-吗啉基苯基)-N⁴-(2-(磺酰异丙基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(5b)

合成方法如实例1。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.51(s,1H),8.57(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(s,1H), 8.01(s,1H),7.93(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.68–7.57(m,1H),7.49(s,1H),7.30– 7.22(m,1H),6.65(s,1H),4.54(dt,J＝12.0,8.0Hz,1H),3.91–3.78(m,4H),3.36– 3.15(m,1H),2.94–2.81(m,4H),2.15(s,3H),1.38(d,J＝4.0Hz,6H),1.32(d,J＝ 8.0Hz,6H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ157.24,155.42,45.72,145.10,138.44, 134.64,131.28,124.96,124.69,123.68,123.19,121.61,105.66,105.60,71.85,67.47 (2C),55.49,52.56(2C),22.26(2C),17.37,15.37(2C).HRMS for C₂₇H₃₄ClN₅O₄S calcd,559.2020；found,560.2098(M+H⁺)。

实施例3：5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-N⁴-(2-(磺酰异丙基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(5c)

由起始原料合1成中间体3的合成方法如实施例1中的步骤1-2。

其中中间体4的合成步骤如下：

将中间体3(0.4mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌下加入2.0mmol TFA，室温搅拌下反应4h,反应结束后旋干有机溶剂，得到粗品，直接投入下一步反应。

由中间体4合成终产物5c的合成方法如实施例1中的步骤3。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.53(s,2H),8.54(d,J＝8.0Hz,1H),8.16(s,1H),8.05 (s,1H),7.93(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.65–7.57(m,1H), 7.54(s,1H),7.30–7.21(m,1H),6.65(s,1H),4.53(dt,J＝12.0,8.0Hz,1H),3.43 (s,4H),3.26(dt,J＝12.0,8.0Hz,1H),3.18(d,J＝4.0Hz,4H),2.11(s,1H),1.36(d,J ＝8.0Hz,6H),1.32(d,J＝8.0Hz,6H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ158.59, 155.85,155.31,146.68,138.54,135.27,131.41,128.57,125.97,125.62,125.31, 124.88,124.19,124.02,106.64,104.64,71.46,55.31,49.26(2C),44.09(2C),22.36 (2C),17.40,15.32(2C).HRMS for C₂₇H₃₅ClN₆O₃Scalcd,558.2180；found,559.2259 (M+H⁺)。

实施例4：4-((5-氯-2-((2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基) 苯酚(5d)

。

步骤一 制备4-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯酚(3)。

将3.6mmol 2,4,5-三氯嘧啶，3.0mmol 2-氨基苯酚,3.0mmol EIPEA溶于异丙醇中，回流反应5h,冷却至室温，大量固体析出，减压过滤，真空干燥得白色固体 (618.4mg,收率80.5％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.02(s,1H),7.38(d,J＝4.0Hz,4H),7.34–7.27(m, 1H),5.45–5.32(m,1H),1.62(d,J＝8.0Hz,3H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ 157.95,157.56,155.59,155.20,128.95(2C),126.18(2C),115.56(2C),113.62. HRMS for C₁₀H₇Cl₂N₃Ocalcd,254.9966；found,277.9868(M+Na⁺)。

步骤二 制备4-((5-氯-2-((2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基) 胺基)苯酚(5d)。

于封管中加入0.39mmol 2,5-二氯-N-(萘-1-基)嘧啶-4-胺,0.30mmol 4,5-二氯 -N-(2-(磺酰异丙基)苯基)嘧啶-2-胺(4),3.0ml异丙醇，250μL浓盐酸，密封， 85℃过夜反应。冷却至室温，加入饱和NaHCO₃,二氯甲烷萃取，旋干，柱层析分离得到产品(83.3mg,收率59.3％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.02(s,1H),9.68(s,1H),9.27(s,1H),9.10(d,J ＝9.2Hz,1H),8.96(d,J＝9.9Hz,1H),8.42(s,1H),7.50(s,1H),7.27(d,J＝8.7Hz, 2H),6.81(d,J＝9.0Hz,3H),4.56(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),3.33(d,J＝12.0Hz,2H), 3.00(dt,J＝24.0,12.0Hz,3H),2.03(s,3H),1.90(dd,J＝24.0,12.0Hz,2H),1.77(d, J＝12.0Hz,2H),1.28(d,J＝6.0Hz,6H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ158.14, 158.08,153.73,144.89,139.96,136.58,128.68(2C),128.54,127.41(2C),127.19, 127.13,121.38,111.72,104.15,71.74,44.14(2C),35.31,29.30(2C),22.40(2C), 18.84.HRMS forC₂₅H₃₀ClN₅O₂calcd,467.2088；found,468.2162(M+H⁺)。

实施例5：4-(2-((5-氯-2-((2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基) 胺基)乙基)苯酚(5e)

合成方法如实例4。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.04(s,1H),7.91(s,1H),7.44(s,1H),7.26(t,J＝5.7Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),6.80(s,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,2H),4.58(dt,J ＝12.1,6.0Hz,1H),3.64–3.50(m,2H),3.05(d,J＝11.5Hz,2H),2.76(dd,J＝16.0, 6.0Hz,2H),2.64(dd,J＝20.0,10.0Hz,2H),2.12(s,3H),1.64–1.48(m,4H),1.29 (d,J＝6.0Hz,6H).¹³CNMR(101MHz,DMSO-d₆)δ158.25,157.94,156.14,153.49, 144.88,138.46,129.90(2C),129.79,128.15,126.80,121.32,115.58(2C),111.93, 104.06,71.48,47.17,42.97,38.50,34.47,33.75,22.43(2C),19.07.HRMS for C₂₇H₃₄ClN₅O₂calcd,495.2401；found,496.2477(M+H⁺)。

实施例6：N⁴-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基) 苯基)嘧啶-2,4-二胺(5f)

合成方法如实例4。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.46(s,1H),8.45(s,2H),8.29(s,1H),7.85–7.67 (m,3H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(s,1H),4.53(dt,J＝ 12.0,6.0Hz,1H),3.15–2.90(m,3H),2.29(s,2H),2.09(s,3H),1.81(s,4H),1.25(d, J＝6.0Hz,6H).¹³CNMR(101MHz,DMSO-d₆)δ157.76,156.06,155.90,146.04, 145.72,141.45,138.19,137.41,130.97,130.65,127.96,127.37,125.12,122.40, 111.85,105.25,71.56,44.33(2C),35.31,29.35,22.24(2C),21.24,18.84.HRMS for C₂₇H₂₈ClF₆N₅O calcd,587.1887；found,588.1962(M+H⁺)。

实施例7：4-((5-氯-2-((2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基) 苯甲酰胺(5g)

合成方法如实例4。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.16(s,1H),7.91(s,1H),7.85(d,J＝ 8.7Hz,2H),7.80(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(s,1H),7.25(s,1H),6.79(s, 1H),4.51(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),3.32(s,2H),3.08–2.89(m,3H),2.08(s,3H), 2.01–1.85(m,2H),1.80(d,J＝12.0Hz,2H),1.27(d,J＝6.0Hz,6H).13C NMR (101MHz,DMSO-d6)δ167.76,158.16,156.16,155.67,146.13,141.96,137.64, 129.41,128.45(2C),128.04,127.34,123.04,122.16(2C),111.89,104.53,71.59, 44.17(2C),35.29,29.34(2C),22.42(2C),18.78.HRMS for C₂₆H₃₁ClN₆O₂calcd, 494.2197；found,495.2273(M+H⁺)。

实施例8：(R)-5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N⁴-(1-苯乙基)嘧啶 -2,4-二胺(5h)

合成方法如实例4。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.91(s,1H),7.93(d,J＝9.4Hz,1H),7.40(dd,J＝ 14.6,6.2Hz,3H),7.29(t,J＝7.5Hz,2H),7.20(t,J＝7.3Hz,1H),6.78(d,J＝16.8 Hz,1H),5.36(p,J＝7.0Hz,1H),4.51(tt,J＝12.0,6.2Hz,1H),3.00(dd,J＝23.8, 12.0Hz,3H),2.23(s,2H),1.84(dd,J＝35.5,12.2Hz,3H),1.54(dd,J＝18.2,7.3Hz, 2H),1.27(dd,J＝5.9,1.3Hz,4H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ158.06,157.30, 153.87,136.61,128.66(2C),128.59,127.23,127.12,126.60(2C),121.62,111.74, 104.15,71.76,50.00,44.21(2C),35.28,29.34,22.55,22.42(2C),22.38(2C),19.05. HRMS for C₂₇H₃₄ClN₅O calcd,479.2452；found,480.1165(M+H⁺)。

实施例9：5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N⁴-(萘-1-基)嘧啶-2,4- 二胺(5i)

合成方法如实例4。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.27(s,1H),8.84(s,2H),8.13(s,1H),8.00(d,J＝ 7.2Hz,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.65–7.44(m,4H), 7.36(s,1H),7.12(s,1H),6.60(s,1H),4.52–4.37(m,1H),3.28(d,J＝11.6Hz,2H), 2.93(t,J＝11.6Hz,2H),2.78(s,1H),1.75(d,J＝12.0Hz,2H),1.65(d,J＝12.4Hz, 2H),1.59(s,3H),1.22(d,J＝5.6Hz,6H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ158.52 (s),157.79(s),154.96(s),144.10(s),135.83(s),135.06(s),134.52(s),130.71(s), 128.67(s),128.18(s),127.33(s),127.09(s),126.68(s),126.60(s),126.30(s), 125.71(s),123.83(s),120.16(s),111.11(s),104.02(s),71.62(s),44.17(s),35.14(s), 29.25(s),22.32(s),18.48(s).HRMS forC₂₉H₃₂ClN₅O calcd,501.2295；found, 502.2367(M+H⁺)。

实施例10：N⁴-苄基-5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺 (5j)

合成方法如实例4。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.90(s,2H),7.94(d,J＝120Hz,2H),7.87(t,J＝ 6.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.30(s,4H),7.22(d,J＝6.0Hz,1H),6.74(s,1H),4.55(d, J＝4.0Hz),4.50(dt,J＝12.0,8.0Hz,1H)3.27(s,2H),3.09–2.82(m,3H),2.06(s, 3H),1.86(dd,J＝20.0,8.0Hz,2H),1.76(d,J＝12.0Hz,2H),1.27(d,J＝6.0Hz, 6H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ158.19,156.70,151.30,146.46,142.11, 128.59,127.98,127.51,127.08(2C),125.95,125.28,115.79(2C),111.93,104.44, 71.97,44.05(2C),35.34,29.08,25.96,22.18(2C),18.71.HRMS for C₂₆H₃₂ClN₅O calcd,465.2295；found,466.2373(M+H⁺)。

实施例11：4-((5-氯-2-((2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯酚(5k)

合成方法如实例4。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.14(s,1H),8.10(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H), 7.72(s,1H),7.63(s,1H),6.94(dt,J＝16.0,8.0Hz,2H),6.78(s,1H),6.74(t,J＝8.0 Hz,1H),4.53(dt,J＝12.0,6.0Hz,2H),3.05(d,J＝12.0Hz,2H),2.67(dt,J＝20.0, 12.0Hz,3H),2.11(s,3H),1.68–1.42(m,4H),1.25(d,J＝6.0Hz,6H).¹³C NMR (101MHz,DMSO-d₆)δ158.49,155.87,154.46,149.56,146.08,139.28,127.58, 126.99,126.89,124.80,123.07,122.59,118.85,115.48,112.00,104.39,71.35,46.18, 38.21,33.28,22.41(2C),18.83.HRMS for C₂₅H₃₀ClN₅O₂calcd,467.2088；found, 468.2163(M+H⁺)。

实施例12：5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N⁴-苯乙基嘧啶-2,4-二胺(5l)

合成方法如实例4。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.07(s,1H),7.93(s,1H),7.49(s,1H),7.37(t,J＝ 5.6Hz,1H),7.31-7.27(m,2H),7.23-7.19(m,3H),6.81(s,1H),4.58(dt,J＝12.0, 6.0Hz,1H),3.71–3.60(m,1H),3.11(d,J＝12.0Hz,1H),2.96–2.85(m,1H),2.81 –2.64(m,2H),2.12(s,2H),1.71–1.57(m,2H),1.30(d,J＝6.0Hz,6H).¹³C NMR (101MHz,DMSO-d₆)δ158.21,157.97,153.85,144.90,139.81,137.39,129.05(2C), 128.78(2C),128.46,127.04,126.60,121.35,111.81,104.16,71.61,45.53(2C), 42.61,36.77,35.27,31.38(2C),22.42(2C),19.05.HRMS for C₂₇H₃₄ClN₅O calcd, 479.2452；found,480.2527(M+H⁺)。

实施例13：5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N⁴-(4-甲氧基苯乙基) 嘧啶-2,4-二胺(5m)

合成方法如实例4。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.04(s,1H),7.91(s,1H),7.46(s,1H),7.31(t,J＝ 5.6Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),6.79(s,1H),4.56(dt, J＝12.0,6.0Hz,1H),3.71(s,3H),3.59(dd,J＝14.8,6.0Hz,2H),3.10(d,J＝11.6 Hz,2H),2.87–2.78(m,2H),2.78–2.65(m,3H),2.12(s,3H),1.60(d,J＝13.5Hz, 4H),1.29(d,J＝6.0Hz,6H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ158.23,158.16, 157.96,153.47,144.88,137.88,131.67,129.98(2C),128.32,126.92,121.34,114.19 (2C),111.86,104.12,71.54,55.43(2C),46.25,42.82,37.64,34.38(2C),32.54,22.40 (2C),19.05.HRMS for C₂₈H₃₆ClN₅O₂calcd,509.2558；found,510.2676(M+H⁺)。

实施例14：N⁴-(4-溴苯乙基)-5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺(5n)

合成方法如实例4。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.62(s,1H),9.17(d,J＝28.0Hz,2H),8.96(s,1H), 8.35(s,1H),7.73(s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,2H),6.88(s, 1H),4.65–4.47(m,1H),3.66(d,J＝6.0Hz,2H),3.34(d,J＝8.0Hz,2H),3.02(s, 3H),2.88(t,J＝4.0Hz,2H),2.15(s,3H),1.97(d,J＝12.0Hz,2H),1.79(d,J＝16.0 Hz,2H),1.30(d,J＝4.0Hz,6H).¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ158.75,151.49, 140.75,138.54,131.63(2C),131.34(2C),127.41,125.20,125.01,124.96,124.87, 119.90,112.38,104.39,71.93,44.07(2C),43.05,35.38,33.74,29.15(2C),22.24 (2C),18.82。

实施例15：5-氯-N⁴-(4-氟苯乙基)-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺(5o)

合成方法如实例4。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.55(s,1H),9.23(d,J＝16.0Hz,2H),8.91(s,1H), 8.34(s,1H),7.76(s,1H),7.17(dd,J＝8.0,6.0Hz,2H),7.08(t,J＝8.0Hz,2H),6.89 (s,1H),4.65–4.51(m,1H),3.66(dd,J＝16.0,8.0Hz,2H),3.34(d,J＝12.0Hz,2H), 3.12–2.95(m,3H),2.89(t,J＝8.0Hz,2H),2.15(s,3H),2.06–1.88(m,2H),1.79(d, J＝12.0Hz,2H),1.30(d,J＝8.0Hz,6H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ162.60, 160.20,158.74,151.38,140.53,135.21,130.89(2C),130.81,127.40,124.78,115.61 (2C),115.40,112.40,104.38,71.94,44.05,43.40,35.37,33.55,29.13,22.21(2C), 18.80.HRMS for C₂₇H₃₃ClFN₅Ocalcd,497.2358；found,498.2439(M+H⁺)。

实施例16：5-氯-N⁴-环己基-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(5p)

合成方法如实例4。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.57(s,1H),9.24(d,J＝28.0Hz,2H),8.51(d,J＝ 4.0Hz,1H),8.35(s,1H),7.79(s,1H),6.91(s,1H),4.66–4.54(m,1H),3.99(d,J＝ 8.0Hz,1H),3.33(d,J＝8.0Hz,2H),3.01(d,J＝12.0Hz,3H),2.30(s,3H),2.08– 1.89(m,2H),1.81(s,5H),1.62(t,J＝12.0Hz,1H),1.52(dd,J＝20.0,12.0Hz,2H), 1.30(t,J＝4.0Hz,6H),1.27–1.17(m,4H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ 157.79,151.27,127.14,112.25,104.19,71.91,56.48,51.87,44.06(2C),35.44,31.56 (2C),29.10(2C),25.60(2C),22.21(2C),19.12.HRMS for C₂₅H₃₆ClN₅O calcd, 457.2608；found,458.2685(M+H⁺)。

实施例17：5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N⁴-(萘-2-基)嘧啶 -2,4-二胺(5q)

合成方法如实例4。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.44(s,1H),9.57(s,1H),9.26(d,J＝16.0Hz, 2H),8.56(s,1H),8.08(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.78(d,J＝4.0Hz,1H),7.69 (d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝3.6Hz,2H),7.37(s,1H),6.81(s,1H),4.67–4.42(m, 1H),3.29(d,J＝12.0Hz,2H),2.96(d,J＝8.0Hz,2H),2.86(t,J＝12.0Hz,1H),1.92 (d,J＝12.0Hz,2H),1.67(d,J＝12.0Hz,2H),1.54(s,3H),1.27(d,J＝4.0Hz,6H). ¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ158.37,151.78,134.87,133.40,132.00,128.85, 123.01,112.10,104.68,71.96,43.97(2C),35.24,29.01(2C),22.18(2C),18.09. HRMS for C₂₉H₃₂ClN₅O calcd,501.2295；found,502.2376(M+H⁺)。

实施例18：N⁴-((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)-5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4- 基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(5r)

合成方法如实例4。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.77(s,1H),9.27(s,2H),8.28(s,1H),7.18(s,1H), 6.99(s,1H),6.88(s,1H),4.55–4.40(m,1H),3.33(d,J＝12.0Hz,2H),3.03(s,3H), 2.23(s,3H),2.10–1.97(m,2H),1.95(s,5H),1.90(s,3H),1.77(d,J＝12.0Hz,2H), 1.51(d,J＝12.0Hz,3H),1.36(d,J＝8.0Hz,3H),1.32–1.26(m,1H),1.23(d,J＝ 8.0Hz,6H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ158.10,151.97,150.42,142.63, 140.97,129.44,127.64,124.14,113.04,104.39,71.65,56.48,54.97(2C),44.04(2C), 35.89(3C),35.49,29.25(3C),28.99,22.32(3C),18.48.HRMS for C₂₉H₄₀ClN₅O calcd,509.2921；found,510.2997(M+H⁺)。

实施例19：5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(噻吩-2-基)乙基)嘧啶-2,4-二胺(5s)

合成方法如实例4。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.66(s,1H),9.38–9.09(m,1H),9.02(s,1H),8.37 (s,1H),7.71(s,1H),7.43–7.30(m,1H),6.95(dd,J＝5.0,3.4Hz,1H),6.88(s,1H), 6.82(d,J＝2.8Hz,1H),4.58(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),3.71(dd,J＝13.6,6.9Hz, 1H),3.33(d,J＝11.8Hz,1H),3.13(t,J＝7.4Hz,1H),3.09–2.93(m,1H),2.15(s, 1H),1.97(dd,J＝23.8,11.3Hz,1H),1.78(d,J＝12.6Hz,1H),1.29(d,J＝6.0Hz, 1H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ158.82,151.42,140.85,140.66,127.53, 127.46,125.79,124.81,112.43,104.45,71.89,45.89(2C),44.09,35.41,29.09(2C), 22.22(2C),18.77,8.90.HRMS for C₂₅H₃₂ClN₅OScalcd；485.2016,found,486.2093 (M+H⁺)。

实施例20：N⁴-([1,1'-联苯]-3-基)-5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基) 嘧啶-2,4-二胺(5t)

合成方法如实例4。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.29(s,1H),9.48(s,1H),9.27(d,J＝24.0 Hz,2H),8.54(s,1H),7.82(s,1H),7.68–7.54(m,4H),7.51(s,2H),7.40(d,J＝4.0 Hz,2H),7.36(d,J＝4.0Hz,1H),6.80(s,1H),4.56(s,1H),3.28(d,J＝9.8Hz,2H), 3.05–2.75(m,2H),1.90(d,J＝11.6Hz,1H),1.84(s,2H),1.65(d,J＝12.2Hz,2H), 1.29(d,J＝5.3Hz,4H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ158.23,141.06,139.79, 137.86,129.81,129.39(2C),128.18,127.33,127.01(2C),125.36,124.90,124.41, 123.91,123.55,112.01,104.71,71.94,43.98,35.30,28.99,22.18(2C),18.62.HRMS for C₃₁H₃₄ClN₅O calcd,527.2452；found,528.2530(M+H⁺)。

实施例21：N⁴-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(5u)

合成方法如实例4。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.25(s,1H),9.50(s,1H),9.34–9.09(m,2H), 8.52(s,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.45(s,1H), 7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(s,1H),4.58(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),3.88(s,3H), 3.31(d,J＝12.0Hz,2H),3.10–3.01(m,3H),1.90(d,J＝12.0Hz,2H),1.74(d,J＝ 12.0Hz,2H),1.29(d,J＝6.0Hz,6H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ162.59, 160.19,158.73,151.30,140.75,140.41,135.20,135.17,130.88,130.80,127.37, 125.00,115.61,115.40,112.41,104.36,71.95,44.03(2C),35.37,33.55,29.10(2C), 22.20(2C),18.82.HRMS for C₂₆H₃₁BrClN₅O₂calcd,559.1350；found,560.1427(M +H⁺)。

实施例22：N⁴-(4-溴-2-异丙氧基-5-甲基苯基)-5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(5v)

合成方法如实例4。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.66(s,1H),9.36(s,1H),9.21(d,J＝16.0Hz,2H), 8.49(s,1H),7.54(s,1H),7.36(s,2H),6.81(s,1H),4.56(dq,J＝16.0,8.0Hz,2H), 3.31(d,J＝8.0Hz,2H),3.00(dd,J＝20.0,8.0Hz,3H),2.23(s,3H),2.05–1.83(m, 5H),1.74(d,J＝12.0Hz,2H),1.28(d,J＝4.0Hz,6H),1.13(d,J＝4.0Hz,6H). HRMS forC₂₉H₃₇BrClN₅O₂calcd,601.1819；found,602.1900(M+H⁺)。

实施例23：5-氯-N⁴-环丙基-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(5w)

合成方法如实例4。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.46(s,1H),9.18(d,J＝20.0Hz,2H),8.81(s,1H), 8.34(s,1H),8.12(s,1H),6.88(s,1H),4.61(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),3.33(d,J＝ 12.0Hz,2H),3.10–2.87(m,4H),2.25(s,3H),2.03–1.88(m,2H),1.80(d,J＝12.0 Hz,2H),1.33(d,J＝6.0Hz,6H),0.91–0.75(m,4H)。

实施例24：5-氯-N⁴-(4',6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(5x)

合成方法如实例4。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.29(s,1H),9.50(s,1H),9.20(s,2H),8.51(s, 1H),7.53(s,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.33(d,J＝9.0Hz,3H),7.15(d,J＝8.7 Hz,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,2H),6.82(s,1H),4.67–4.45(m,1H),3.79(d,J＝20.0 Hz,6H),3.29(d,J＝10.8Hz,2H),3.07–2.82(m,3H),1.89(s,5H),1.69(d,J＝12.0 Hz,2H),1.30(d,J＝8.0Hz,6H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ158.85,158.59, 155.16,150.95,150.93,146.19,141.81,139.81,130.68(2C),129.99,129.84,128.16, 127.33,125.87,125.33,123.11,113.92(2C),112.33,111.99,104.55,72.05,56.32, 55.62,43.98(2C),35.24,29.02(2C),22.14(2C),18.60.HRMS for C₃₃H₃₈ClN₅O₃ calcd,587.2663；found,588.2745(M+H⁺)。

实施例25：5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N⁴-(2-甲基-1-(萘-2- 基)丙基-2-基)嘧啶-2,4-二胺(5Y)

合成方法如实例4。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.76(s,1H),9.20(s,1H),9.11(s,1H),8.34(s,1H), 7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.57(s,1H),7.54(s,1H),7.48(s, 2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.90(s,1H),4.61–4.45(m,1H),3.33(d,J ＝12.0Hz,2H),3.23(s,2H),3.04(s,3H),2.25(s,3H),1.97(d,J＝12.0Hz,2H), 1.80(d,J＝12.0Hz,2H),1.39(s,6H),1.26(d,J＝8.0Hz,6H).¹³C NMR(101MHz, DMSO-d₆)δ158.46,135.38,133.29,132.25,129.30,129.12,127.91,127.85,127.73, 127.68,126.53,126.06,113.01,104.80,71.97,57.32,56.49,44.04,35.47(2C),29.16 (2C),26.78(2C),22.31(2C),18.52.HRMS for C₃₃H₄₀ClN₅O calcd,557.2921；found, 558.3000(M+H⁺)。

实施例26：5-氯-4-(3,4-氢化奎宁-1-基)-N-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基) 哌啶-2-胺(5Z)

合成方法如实例4。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.24(s,1H),7.89(s,1H),7.82(s,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.06(t,J＝7.2Hz,1H),7.00–6.91(m,1H),6.80(s,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),4.56(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),3.82(t,J＝6.0Hz,2H),3.33(d,J＝12.0 Hz,2H),2.98(dd,J＝23.6,11.2Hz,3H),2.78(t,J＝6.4Hz,2H),2.16(s,3H),2.04 –1.85(m,4H),1.78(d,J＝12.8Hz,2H),1.30(d,J＝6.0Hz,6H).¹³C NMR(101 MHz,DMSO-d₆)δ159.59,158.55,158.27,145.39,140.23,137.29,129.15(2C), 128.00,127.23,126.21,122.89,122.05,120.62,111.66,110.03,71.58,47.57,44.20 (2C),35.38,29.37(2C),26.64,23.68,22.38(2C),19.01.HRMS for C₂₈H₃₄ClN₅O calcd,491.2452；found,492.2495(M+H⁺)。

实施例27：本发明化合物的体外抑菌实验。

采用具有自主发光的结核分枝杆菌H37Ra工程菌进行体外抑菌实验，体外抗菌活性结果见表2。

表2目标化合物体外抗结核分枝杆菌(H37Ra)最小抑菌浓度(MIC,μg/mL)

。

上述实验结果表明，本发明化合物具有较好的抗结核分枝杆菌活性。

以上已对本发明的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下，还可以做出等同的变形和替换，这些等同的变形和替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。