阅读说明：本技术 用于胃肠外应用的多合一冻干复合维生素乳剂 (all-in-one freeze-dried composite vitamin emulsion for parenteral application ) 是由 格塔丘·阿瑟格海根 埃德蒙多·布里托德拉富恩特 克里斯普罗·加勒戈斯-蒙特斯 利达·A·昆奇亚 于 2018-10-22 设计创作，主要内容包括：本发明涉及在单一容器内包含全部13种必需维生素(A、D、E、K<Sub>1</Sub>、C、B<Sub>1</Sub>、B<Sub>2</Sub>、B<Sub>3</Sub>、B<Sub>5</Sub>、B<Sub>6</Sub>、B<Sub>7</Sub>、B<Sub>9</Sub>和B<Sub>12</Sub>)的冻干产品和用于胃肠外应用的复配乳剂,以及其制备方法。(The present invention relates to a single container containing all 13 essential vitamins (A, D, E, K) 1 、C、B 1 、B 2 、B 3 、B 5 、B 6 、B 7 、B 9 And B 12 ) The lyophilized product and the formulated emulsion for parenteral application of (1), and the process for the preparation thereof.)

用于胃肠外应用的多合一冻干复合维生素乳剂

技术领域

本发明涉及用于胃肠外应用的复合维生素制剂。具体而言，本发明涉及一种冻干产品和一种用于胃肠外应用的复配乳剂(reconsitituted emulsion)，并涉及它们的制备方法和各种用途。

背景技术

维生素为特定代谢功能所需。维生素是人体无法合成的重要营养物质。因而，足量的维生素供给很重要，对于处于缺乏状态的患者尤为如此。可根据维生素的溶解特性对其进行分类。其可分为水溶性或脂溶性。

脂溶性维生素，例如维生素A，对于上皮细胞的正常分化和维持、发育、繁殖和充分的免疫功能，发挥着必不可少的作用。然而，作为感光体，其主要作用与视力改善有关。缺乏的征兆首先表现为夜盲症，其次是干眼症和失明。另一方面，维生素E是一种脂溶性抗氧化剂，其主要作用是保护细胞膜多不饱和脂肪酸免受自由基氧化损伤。维生素D是维持正常的钙和磷酸盐血液水平所必需的，而钙和磷酸盐又为骨骼正常矿化、肌肉收缩、神经传导以及人体所有细胞一般性细胞功能所需。婴儿由于快速的骨骼生长速度带来了相对较大的维生素D需求，而因此构成了维生素D缺乏症的风险人群。然而，青少年和老年人也存在这种风险。维生素K最重要的生理作用是调节凝血因子。此外，维生素K在骨钙蛋白(一种骨质生成标志物)合成中也发挥着作用。

对于九种必需的水溶性维生素而言，维生素C或抗坏血酸是许多生物合成过程中羟基化反应的辅助要素，同时也是一种抗氧化剂。它还参与胶原代谢。维生素C缺乏的典型临床表现为坏血病。硫胺或维生素B₁参与碳水化合物代谢以及脂质合成。对其的需求取决于碳水化合物的摄入量。硫胺缺乏可能导致脚气病，并伴有神经和心血管症状。核黄素或维生素B₂形成黄素腺嘌呤二核苷酸，从而参与能量代谢。对核黄素的需求与蛋白质摄入量有关。缺乏的临床表现包括粘膜充血、口腔炎、皮炎和贫血。维生素B₆(吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺)参与氨基酸、***素和碳水化合物的代谢以及免疫系统和神经功能的发育。吡哆醇缺乏症表现为低色素性贫血和神经系统症状。维生素B₁₂是一种有机金属配合物。它参与涉及DNA核苷酸合成的代谢反应。对于正常的血液生成和正常的神经功能至关重要。烟酸或维生素B₃对于作为电子传递和能量代谢辅因子的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的合成至关重要。烟酸缺乏会引起糙皮病，其包括皮肤、胃肠道和神经系统症状。维生素B₅是辅酶A的前体，因而参与许多能量代谢反应。生物素或维生素B₇在依赖碳酸氢盐的羧化反应中作为辅酶发挥功能。生物素缺乏可能导致皮炎(眼、鼻和口周的红色鳞状皮疹)、结膜炎、脱发和中枢神经系统异常(例如抑郁)。对于嘌呤和嘧啶的生物合成、某些氨基酸的代谢以及组氨酸的分解代谢，需要维生素B₉或叶酸。

胶体体系(例如乳剂)已被用作不同活性药物成分(API)的传输介质，因为这些体系增强了活性药物分子的溶解性并常常使副作用最小化。然而，由于这些胶态分散体通常具有水连续相，因而它们易于遭受微生物污染、水解、高压灭菌造成的分解以及物理化学不稳定性，并最终失去治疗活性。

利用油相将胶体体系冻干存在着巨大的挑战。水通过升华除去，但冷冻干燥过程中油相的存在对这种传输造成了诸多障碍。冷冻期间产生机械应力。因此，结晶水与油滴表面的接触会破坏系统的稳定性，由此引起分散相(例如油相)中存在的多种API释放，并因而使药理反应中断。因此，市场上没有冷冻干燥的复合维生素乳剂。

用于胃肠外应用的复合维生素产品市场上有售。然而，没有在单一容器(例如单个西林瓶)内包含生理需求量的全部13种必需维生素的产品。一些复合维生素产品不含维生素K。其它产品中维生素的剂量不足。此外，在某些产品，一部分维生素装于第一隔室，而其余维生素装于第二隔室，两个隔室的内容物仅在给药前短时间混合。

总体而言，对稳定(特别是存储稳定)且便于使用的用于胃肠外应用的复合维生素制剂存在着需求。具体而言，对容纳于单一容器内包含所需剂量全部13种必需维生素的稳定产品存在着需求。

发明内容

本发明的发明人发现，容纳于单一容器内包含全部13种必需维生素的产品可通过乳剂冻干来获得。因而，一方面，本发明提供一种冻干产品，其在单一容器内包含：

15-100mg油组分；和

以下维生素：

a)2970-3630IU维生素A；

b)4.5-5.5μg维生素D(优选维生素D₃)；

c)8.2-10.0mg维生素E；

d)135-165g维生素K₁；

e)202-248mg维生素C；

f)5.4-6.6mg维生素B₁；

g)3.24-3.96mg维生素B₂；

h)5.4-6.6mg维生素B₆；

i)4.5-5.5μg维生素B₁₂；

j)0.54-0.66mg维生素B₉；

k)13.5-16.5mg维生素B₅；

l)54-66μg维生素B₇；以及

m)36-44mg维生素B₃。

本发明的冻干产品易于复配。因而，另一方面，本发明提供一种用于胃肠外应用的复配乳剂，其在单一容器内包含：

15-100mg油组分；

至少2mL水；和

以下维生素：

a)2970-3630IU维生素A；

b)4.5-5.5μg维生素D(优选维生素D₃)；

c)8.2-10.0mg维生素E；

d)135-165μg维生素K₁；

e)202-248mg维生素C；

f)5.4-6.6mg维生素B₁；

g)3.24-3.96mg维生素B₂；

h)5.4-6.6mg维生素B₆；

i)4.5-5.5μg维生素B₁₂；

j)0.54-0.66mg维生素B₉；

k)13.5-16.5mg维生素B₅；

l)54-66μg维生素B₇；以及

m)36-44mg维生素B₃。

本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂中的维生素剂量符合当前ASPEN推荐剂量。本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂稳定且易于处理、运输和给药。另外，本发明的冻干产品具有存储稳定性，例如可在25℃下存储52周。

另一方面，本发明提供本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂的制备方法。

另一方面，本发明提供脂质乳剂作为基质用于制备冻干产品的用途，其中所述脂质乳剂基于所述脂质乳剂的总重量包含0.1-10wt％的油组分。

以下将对本发明的其它方面进行进一步地说明。

附图说明

图1：本申请实施例1中所述冻干产品制备的冻干方案。

图2：本申请实施例2中所述复配乳剂的液滴尺寸分布。

具体实施方式

“多合一(All-in-One)”在本文中用于描述在单一容器内包含全部13种“必需维生素”作为活性药物成分(API)的产品。

如本文所用“冻干产品”是指乳剂冻干后(优选水包油(o/w)乳剂冻干后)获得的产品。

如本文所用“必需维生素”是指经美国食品和药物管理局(FDA)、美国医学会(AMA)和美国肠外肠内营养学会(A.S.P.E.N)认可对于人体正常代谢功能所必要的维生素。这些维生素包括维生素A、维生素D(优选维生素D₃)、维生素E、维生素K₁、维生素C、维生素B₁、维生素B₂、维生素B₃、维生素B₅、维生素B₆、维生素B₇、维生素B₉和维生素B₁₂。

如本文所用术语“脂溶性维生素”是指维生素A、维生素K₁、维生素D(优选维生素D₃)和维生素E。

如本文所用术语“水溶性维生素”是指维生素B₁、维生素B₂、维生素B₃、维生素B₅、维生素B₆、维生素B₇、维生素B₉、维生素B₁₂和维生素C。

如本文所用“冻干”是指通过升华除去水的过程。

如本文所用“全乳剂(full emulsion)”是指一种脂质乳剂，其通过“基础乳剂”和“水溶性维生素溶液”以一定“混合比例”混合得到。所述全乳剂包括油组分、水(优选注射用水)、全部脂溶性维生素(维生素A、维生素K₁、维生素D(优选维生素D₃)和维生素E)、以及全部水溶性维生素(维生素B₁、维生素B₂、维生素B₃、维生素B₅、维生素B₆、维生素B₇、维生素B₉、维生素B₁₂和维生素C)。优选地，所述全乳剂还包括乳化剂(例如蛋黄磷脂)、助乳化剂(例如油酸钠)和冻干保护剂(例如海藻糖)。所述全乳剂还可包括张力剂(例如甘油)。所述全乳剂即待冻干的乳剂。

如本文所用“基础乳剂”是指脂质乳剂，其包括油组分、水(优选注射用水)和全部脂溶性维生素(维生素A、维生素K₁、维生素D(优选维生素D₃)和维生素E)。优选地，所述基础乳剂还包括乳化剂(例如蛋黄磷脂)、助乳化剂(例如油酸钠)和冻干保护剂(例如海藻糖)。所述基础乳剂还可包括张力剂(例如甘油)。

如本文所用“水溶性维生素溶液”(文中称作WSVS)是指包含水(优选注射用水)和全部水溶性维生素(维生素B₁、维生素B₂、维生素B₃、维生素B₅、维生素B₆、维生素B₇、维生素B₉、维生素B₁₂和维生素C)的溶液。

如本文所用“混合比例”是指“基础乳剂”和“水溶性维生素溶液”混合得到“全乳剂”时的配比。

如本文所用“复配乳剂”是指复配冻干产品(优选本发明的冻干产品)后获得的制剂。本发明的复配乳剂为水包油(o/w)乳剂。

在“脂质乳剂作为基质用于制备冻干产品的用途”的语境中的表述“脂质乳剂作为基质的用途”是指所述脂质乳剂将被冻干来制备所述冻干产品。

活性药物成分(API)

本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂包含全部13种必需维生素作为API，其包括维生素A、维生素D(优选维生素D₃)、维生素E、维生素K₁、维生素C、维生素B₁、维生素B₂、维生素B₃、维生素B₅、维生素B₆、维生素B₇、维生素B₉和维生素B₁₂。

本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂在单一容器内包含2970-3630IU，优选3135-3465IU，更优选3300IU的维生素A。可使用不同形式的维生素A。例如，可使用视黄醇、视黄酯、棕榈酸视黄酯、乙酸视黄酯或其它维生素A衍生物形式的维生素A。特别优选使用棕榈酸视黄酯形式的维生素A。

本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂包含4.5-5.5μg、优选4.8-5.3μg、更优选5.0μg的维生素D(优选维生素D₃)。如本文所用术语“维生素D”是指“维生素D₂”(麦角钙化醇)和/或“维生素D₃”(胆钙化醇)。优选使用维生素D₃。可使用胆钙化醇或其衍生物形式的维生素D₃。如未另外规定，则本文给出的维生素D₃的量是指胆钙化醇。本领域技术人员应当了解的是使用胆钙化醇以外形式的维生素D₃时需调整其量(基于分子量)。特别优选使用胆钙化醇形式的维生素D₃。

本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂在单一容器内包含8.2-10.0mg、优选8.6-9.6mg、更优选9.1mg的维生素E。可使用不同形式的维生素E。例如，可使用α-DL-生育酚、α-DL-生育酚乙酸酯、α-D-生育酚或其它维生素E衍生物形式的维生素E。如未另外规定，则本文给出的维生素E的量是指α-DL-生育酚。本领域技术人员应当了解的是使用α-DL-生育酚以外形式的维生素E时需调整其量(基于分子量)。特别优选使用α-DL-生育酚形式的维生素E。

本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂在单一容器内包含135-165μg、优选143-158μg、更优选150μg的维生素K₁。可使用不同形式的维生素K₁。例如，可使用植物甲萘醌(phytomenadion)或其它维生素K₁衍生物形式的维生素K₁。如未另外规定，则本文给出的维生素K₁的量是指植物甲萘醌。本领域技术人员应当了解的是使用植物甲萘醌以外形式的维生素K₁时需调整其量(基于分子量)。特别优选使用植物甲萘醌形式的维生素K₁。

本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂在单一容器内包含202-248mg、优选214-236mg、更优选225mg的维生素C。可使用不同形式的维生素C。例如，可使用抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸镁、抗坏血酸亚铁或其它维生素C衍生物形式的维生素C。如未另外规定，则本文给出的维生素C的量是指抗坏血酸钠。本领域技术人员应当了解的是使用抗坏血酸钠以外形式的维生素C时需调整其量(基于分子量)。特别优选使用抗坏血酸钠形式的维生素C。

本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂在单一容器内包含5.4-6.6mg、优选5.7-6.3mg、更优选6mg的维生素B₁。可使用不同形式的维生素B₁。例如，可使用硫胺、盐酸硫胺、硝酸硫胺、二磷酸硫胺、四水合辅羧酶或其它维生素B₁衍生物形式的维生素B₁。如未另外规定，则本文给出的维生素B₁的量是指硫胺。本领域技术人员应当了解的是使用硫胺以外形式的维生素B₁时需调整其量(基于分子量)。特别优选使用盐酸硫胺形式的维生素B₁。

本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂在单一容器内包含3.24-3.96mg、优选3.4-3.8mg、更优选3.6mg的维生素B₂。可使用不同形式的维生素B₂。例如，可使用核黄素、核黄素磷酸盐、核黄素磷酸钠盐、核黄素磷酸钠盐二水合物，黄素单核苷酸或其它维生素B₂衍生物形式的维生素B₂。如未另外规定，则本文给出的维生素B₂的量是指核黄素。本领域技术人员应当了解的是使用核黄素以外形式的维生素B₂时需调整其量(基于分子量)。特别优选使用核黄素磷酸钠盐(优选核黄素磷酸钠盐二水合物)形式的维生素B₂。

本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂在单一容器内包含36-44mg、优选38-42mg、更优选40mg的维生素B₃。可使用不同形式的维生素B₃。例如，可使用烟酸(尼克酸)、烟酰胺(尼克酰胺)、烟酸盐、烟酸盐酸盐或其它维生素B₃衍生物形式的维生素B₃。如未另外规定，则本文给出的维生素B₃的量是指烟酸。本领域技术人员应当了解的是使用烟酸以外形式的维生素B₃时需调整其量(基于分子量)。特别优选使用烟酸形式的维生素B₃。

本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂在单一容器内包含13.5-16.5mg、优选14-16mg、更优选15mg的维生素B₅。可使用不同形式的维生素B₅。例如，可使用泛酸、右泛醇、泛酸钠、泛酸钙、泛酸锌或其它维生素B₅衍生物形式的维生素B₅。如未另外规定，则本文给出的维生素B₅的量是指泛酸。本领域技术人员应当了解的是使用泛酸以外形式的维生素B₅时需调整其量(基于分子量)。特别优选使用右泛醇形式的维生素B₅。

本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂在单一容器内包含5.4-6.6mg、优选5.7-6.3mg、更优选6mg的维生素B₆。可使用不同形式的维生素B₆。例如，可使用吡哆醇、盐酸吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺或其它维生素B₆衍生物形式的维生素B₆。如未另外规定，则本文给出的维生素B₆的量是指吡哆醇。本领域技术人员应当了解的是使用吡哆醇以外形式的维生素B₆时需调整其量(基于分子量)。特别优选使用盐酸吡哆醇形式的维生素B₆。

本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂在单一容器内包含54-66μg、优选57-63μg、更优选60μg的维生素B₇。可使用不同形式的维生素B₇。例如，可使用生物素或其衍生物形式的维生素B₇。如未另外规定，则本文给出的维生素B₇的量是指生物素。本领域技术人员应当了解的是使用生物素以外形式的维生素B₇时需调整其量(基于分子量)。特别优选使用生物素形式的维生素B₇。

本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂在单一容器内包含0.54-0.66mg、优选0.57-0.63mg、更优选0.60mg的维生素B₉。可使用不同形式的维生素B₉。例如，可使用叶酸盐、叶酸、叶酸钾盐或其它维生素B₉衍生物形式的维生素B₉。如未另外规定，则本文给出的维生素B₉的量是指叶酸。本领域技术人员应当了解的是使用叶酸以外形式的维生素B₉时需调整其量(基于分子量)。特别优选使用叶酸形式的维生素B₉。

本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂在单一容器内包含4.5-5.5μg，优选4.8-5.3μg，更优选5μg的维生素B₁₂。可使用不同形式的维生素B₁₂。例如，可使用氰钴胺、甲基钴胺、腺苷钴胺或维生素B₁₂的其它衍生物形式的维生素B₁₂。如未另外规定，则本文给出的维生素B₁₂的量是指氰钴胺。本领域技术人员应当了解的是使用氰钴胺以外形式的维生素B₁₂时需调整其量(基于分子量)。特别优选使用氰钴胺形式的维生素B₁₂。

在特别优选的实施方式中，使用棕榈酸视黄酯形式的维生素A；使用胆钙化醇形式的维生素D(优选维生素D₃)；使用α-DL-生育酚形式的维生素E；使用植物甲萘醌形式的维生素K₁；使用抗坏血酸钠形式的维生素C；使用盐酸硫胺形式的维生素B₁；使用核黄素磷酸钠盐(优选核黄素磷酸钠盐二水合物)形式的维生素B₂；使用盐酸吡哆醇形式的维生素B₆；使用氰钴胺形式的维生素B₁₂；使用叶酸形式的维生素B₉；使用右泛醇形式的维生素B₅；使用生物素形式的维生素B₇；使用烟酸形式的维生素B₃。

这些特别优选的维生素形式特别适合(以相互组合的形式也同样)用于冻干、复配和给药。

赋形剂

本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂包含油组分作为赋形剂。所述油组分用作脂溶性维生素的溶剂。任选地，本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂还包含其它赋形剂，例如包括张力剂、乳化剂、助乳化剂和/或冻干保护剂。本发明的复配乳剂包含水作为一种赋形剂。水用作水溶性维生素和所述赋形剂(如若存在)的溶剂。任选地，本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂还包含碱和/或酸，其可用于调节pH值。

在优选实施方式中，本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂包含乳化剂、助乳化剂和冻干保护剂。

在其它优选实施方式中，本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂包含张力剂、乳化剂。助乳化剂和冻干保护剂。

本文提及的特别优选的赋形剂(例如大豆油、蛋黄磷脂、油酸或油酸钠、海藻糖，含有或不含甘油)特别适合(以相互组合的形式也同样)用于冻干、复配和给药。

油组分

本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂包含油组分。适宜的油为本领域技术人员所知。

优选地，所述油组分包括大豆油、橄榄油、鱼油、鱼油提取物、棉籽油、红花籽油、玉米油、葵花油、椰子油、棕仁油、菜籽油、中链甘油三酯(MCT)或其混合物。更优选地，所述油组分包括大豆油、橄榄油、鱼油、葵花油、MCT或其混合物。特别优选地，所述油组分包括大豆油。

容纳于单一容器内的本发明冻干产品和本发明复配乳剂之中所述油组分的量例如为15-100mg，优选为30-80mg，更优选为40-60mg。

张力剂

任选地，本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂还包含张力剂。适宜的张力剂为本领域技术人员所知。

优选的张力剂为甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露醇、右旋糖(dextrose)、乳糖或氯化钠。更优选的张力剂为甘油、丙二醇或氯化钠。特别优选的张力剂为甘油。

例如，容纳于单一容器内的本发明冻干产品和本发明复配乳剂之中张力剂的量为0-180mg，优选为0-150mg，更优选为0-130mg。

如若存在，则容纳于单一容器内的本发明冻干产品和本发明复配乳剂之中所述张力剂的量例如为10-180mg，优选为50-150mg，更优选为90-130mg。

乳化剂

优选地，本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂还包含乳化剂。适宜的乳化剂为本领域技术人员所知。

优选的乳化剂为磷脂类。更优选的乳化剂为蛋黄磷脂或大豆磷脂。特别优选蛋黄磷脂。

蛋黄磷脂可以商业手段获得，例如以商品名PL 90或Lipoid E80。大豆磷脂可以商业手段获得，例如以商品名Epikurin^TM170。

如若存在，则容纳于单一容器内的本发明冻干产品和本发明复配乳剂之中所述乳化剂的量例如为10-120mg，优选为20-100mg，更优选为40-80mg。

助乳化剂

优选地，本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂还包含助乳化剂。适宜的助乳化剂为本领域技术人员所知。

优选的助乳化剂为脂肪酸或脂肪酸的盐。更优选的助乳化剂为脂肪酸的盐。特别优选油酸或油酸钠。尤其特别优选油酸钠。

如若存在，则容纳于单一容器内的本发明冻干产品和本发明复配乳剂之中所述助乳化剂的量例如为0.5-4.0mg，优选为1.0-2.0mg，更优选为1.2-1.8mg。

冻干保护剂

优选地，本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂还包含冻干保护剂。适宜的冻干保护剂为本领域技术人员所知。

优选的冻干保护剂为糖类。更优选的冻干保护剂为单糖或二糖。尤为更优选的冻干保护剂为海藻糖、甘露醇、蔗糖、乳糖、麦芽糖或葡萄糖。特别优选的冻干保护剂为海藻糖。

如若存在，则容纳于单一容器内的本发明冻干产品和本发明复配乳剂之中所述冻干保护剂的量例如为150-1000mg，优选为300-800mg，更优选为400-600mg。

水

本发明的冻干产品可包含水。特别优选注射用水(WFI)。

如若存在，则本发明的冻干产品中水的量基于所述冻干产品的总重量为例如少于5wt％，优选少于3wt％，更优选少于2wt％，尤为更优选少于1.5wt％，特别优选少于1wt％。

本发明的复配乳剂包含水。特别优选注射用水(WFI)。

本发明的复配乳剂中水的量为至少2mL，优选为至少3mL，更优选为至少5mL，尤为更优选为至少9mL，尤为更优选为至少10mL。

本发明的复配乳剂中水的量例如为2-20mL，优选为3-18mL，更优选为5-15mL，尤为更优选为8-12mL，尤为更优选为9-11mL，特别优选为10mL。

pH调节

任选地，本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂还包含诸如氢氧化钠(NaOH)等碱类。诸如氢氧化钠等碱类例如可用于pH调节。

任选地，本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂还包含诸如盐酸(HCl)等酸类。诸如盐酸等酸类可用于pH调节。

容器

本发明的冻干产品在单一容器内包含：油组分、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K₁、维生素C、维生素B₁、维生素B₂、维生素B₆、维生素B₁₂、维生素B₉、维生素B₅、维生素B₇和维生素B₃。

如若本发明的冻干产品还包含其它组分(例如本文提及的组分)，则这些其它组分与所述油组分及维生素包含在同一容器之中。

举以下数例：如若本发明的冻干产品还包含张力剂，则所述张力剂与所述油组分及维生素包含在同一容器之中。如若本发明的冻干产品还包含乳化剂，则所述乳化剂与所述油组分及维生素包含在同一容器之中。如若本发明的冻干产品还包含助乳化剂，则所述助乳化剂与所述油组分及维生素包含在同一容器之中。如若本发明的冻干产品还包含冻干保护剂，则所述冻干保护剂与所述油组分及维生素包含在同一容器之中。

本发明的复配乳剂在单一容器内包含：油组分、水、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K₁、维生素C、维生素B₁、维生素B₂、维生素B₆、维生素B₁₂、维生素B₉、维生素B₅、维生素B₇和维生素B₃。

如若本发明的复配乳剂还包含其它组分(例如本文提及的组分)，则这些其它组分与所述油组分、水及维生素容纳于同一容器之中。

举以下数例：如若本发明的复配乳剂还包含张力剂，则所述张力剂与所述油组分、水及维生素包含在同一容器之中。如若本发明的复配乳剂还包含乳化剂，则所述乳化剂与所述油组分、水及维生素包含在同一容器之中。如若本发明的复配乳剂还包含助乳化剂，则所述助乳化剂与所述油组分、水及维生素包含在同一容器之中。如若本发明的复配乳剂还包含冻干保护剂，则所述冻干保护剂与所述油组分、水及维生素包含在同一容器之中。

优选的容器为西林瓶(vial)、药瓶(bottle)或安瓿瓶(ampoule)。更优选的容器为西林瓶或药瓶。尤为更优选的容器为西林瓶。同样尤为更优选的容器为药瓶。

特别优选玻璃容器。因此，优选的容器为玻璃西林瓶、玻璃药瓶或玻璃安瓿瓶。更优选的容器为玻璃西林瓶或玻璃药瓶。尤为更优选的容器为玻璃西林瓶。同样尤为更优选的容器为玻璃药瓶。

通常，所述容器的容量为5-20mL，优选5-15mL，更优选8-15mL，尤为更优选8-12mL，特别优选10mL。特别优选10mL的玻璃西林瓶(即容量为10mL的玻璃西林瓶)或10mL的玻璃药瓶(即容量为10mL的玻璃药瓶)。尤其特别优选10mL的玻璃西林瓶。

在本发明的另一方面，提供一种包含如本文限定的冻干产品的容器。在优选的实施方式中，提供一种包含如本文限定的冻干产品的玻璃容器。在特别优选的实施方式中，提供一种包含如本文限定的冻干产品的玻璃西林瓶。在另一特别优选的实施方式中，提供一种包含如本文限定的冻干产品的玻璃药瓶。

在本发明的又一方面，提供一种包含如本文限定的复配乳剂的容器。在优选的实施方式中，提供一种包含如本文限定的复配乳剂的玻璃容器。在特别优选的实施方式中，提供一种包含如本文限定的复配乳剂的玻璃西林瓶。在另一特别优选的实施方式中，提供一种包含如本文限定的复配乳剂的玻璃药瓶。

制备

本发明的一方面提供一种用于制备如本文限定的冻干产品的方法，该方法包括：

a1)制备水溶性维生素溶液(WSVS)，该溶液包含水、维生素C、维生素B₁、维生素B₂、维生素B₆、维生素B₁₂、维生素B₉、维生素B₅、维生素B₇和维生素B₃；

a2)对步骤a1)中制备的水溶性维生素溶液进行灭菌，从而获得灭菌水溶性维生素溶液；

a3)制备基础乳剂，该基础乳剂包含油组分、维生素A、维生素D(优选维生素D₃)、维生素E和维生素K₁；

a4)对步骤a3)中制备的基础乳剂进行灭菌，从而获得灭菌基础乳剂；

a5)将步骤a2)中获得的灭菌水溶性维生素溶液和步骤a4)中获得的灭菌基础乳剂组合，从而获得全乳剂(full emulsion)；

a6)将步骤a5)中获得全乳剂冻干，从而获得冻干产品。

本发明的另一方面提供一种用于制备如本文限定的复配乳剂的方法，该方法包括：

a1)制备水溶性维生素溶液(WSVS)，该溶液包含水、维生素C、维生素B₁、维生素B₂、维生素B₆、维生素B₁₂、维生素B₉、维生素B₅、维生素B₇和维生素B₃；

a2)对步骤a1)中制备的水溶性维生素溶液进行灭菌，从而获得灭菌水溶性维生素溶液；

a3)制备基础乳剂，该基础乳剂包含油组分、维生素A、维生素D(优选维生素D₃)、维生素E和维生素K₁；

a4)对步骤a3)中制备的基础乳剂进行灭菌，从而获得灭菌基础乳剂；

a5)将步骤a2)中获得的灭菌水溶性维生素溶液和步骤a4)中获得的灭菌基础乳剂组合，从而获得全乳剂；

a6)将步骤a5)中获得全乳剂冻干，从而获得冻干产品；

a7)将水添加至步骤a6)中获得的冻干产品，从而获得复配乳剂。

根据用于制备所述冻干产品的方法的步骤a1)和用于制备所述复配乳剂的方法的步骤a1)，制备包含水、维生素C、维生素B₁、维生素B₂、维生素B₆、维生素B₁₂、维生素B₉、维生素B₅、维生素B₇和维生素B₃的水溶性维生素溶液(本文中也称作WSVS)。

特别优选地，使用注射用水(WFI)制备步骤a1)的水溶性维生素溶液。

对步骤a1)的水溶性维生素溶液的各组分的量进行选择，以便获得待制备的冻干产品或待制备的复配乳剂。

通常，步骤a1)的水溶性维生素溶液的各组分的量取决于步骤a4)中获得的灭菌基础乳剂与步骤a2)中获得的灭菌水溶性维生素溶液混合获得步骤a5)的全乳剂时的配比，本文中也称作混合比例。

通常，步骤a1)的水溶性维生素溶液中所有水溶性维生素相互之间的比例对应于待制备冻干产品或待制备复配乳剂中所有水溶性维生素相互之间的比例。

在一些实施方式中，WSVS可具有如表1给出的组成。

表1：

原料	浓度，按[wt％]计
		盐酸硫胺形式的维生素B<sub>1</sub>	0.57-0.69
核黄素磷酸钠盐二水合物形式的维生素B<sub>2</sub>	0.34-0.41
		烟酸形式的维生素B<sub>3</sub>	2.88-3.52
右泛醇形式的维生素B<sub>5</sub>	1.03-1.26
		盐酸吡哆醇形式的维生素B<sub>6</sub>	0.53-0.64
生物素形式的维生素B<sub>7</sub>	0.0043-0.0053
		叶酸形式的维生素B<sub>9</sub>	0.047-0.057
氰钴胺形式的维生素B<sub>12</sub>	0.00038-0.00046
		抗坏血酸钠形式的维生素C	16.41-20.06
注射用水	补至100

优选地，根据步骤a1)制备的水溶性维生素溶液的pH为4.0-7.0，更优选为4.5-6.5，特别优选为5.0-6.0。

同样优选地，根据步骤a1)制备的水溶性维生素溶液的pH为6.0-8.0，更优选为6.0-7.5，特别优选为6.0-7.0，还特别优选为7.0-7.5。

优选地，步骤a1)的水溶性维生素溶液通过将维生素C、维生素B₁、维生素B₂、维生素B₆、维生素B₁₂、维生素B₉、维生素B₅、维生素B₇和维生素B₃加入到水中制备。

更优选地，首先将维生素B₁、维生素B₂、维生素B₆、维生素B₉、维生素B₅、维生素B₇和维生素B₃加入到水中；然后加入维生素C；再然后加入维生素B₁₂。

尤为更优选地，在20-60℃，优选30-50℃，特别优选40-45℃的温度下，将维生素B₁、维生素B₂、维生素B₆、维生素B₉、维生素B₅、维生素B₇和维生素B₃加入到水中；使所得混合物变得均匀，例如通过搅拌；然后加入维生素C；使所得混合物达到10-20℃，特别优选10-15℃的温度，例如通过搅拌；再然后加入维生素B₁₂。

可以按照任意规模制备步骤a1)的水溶性维生素溶液，例如100mL规模、1L规模、10L规模或100L规模。例如，可制备1-5L规模，例如1-3L规模的WSVS。再例如，可制备10-100L规模，例如30-50L规模的WSVS。又例如，可制备100-500L规模，例如100-200L规模的WSVS。

根据用于制备冻干产品的方法的步骤a2)和用于制备复配乳剂的方法的步骤a2)，对步骤a1)中制得的水溶性维生素溶液进行灭菌，从而得到灭菌水溶性维生素溶液。

优选地，步骤a1)中制得的水溶性维生素溶液通过无菌过滤进行灭菌。无菌过滤例如可使用具有如下孔径的过滤器进行：0.04-0.45μm，优选0.1-0.3μm，更优选0.1-0.2μm，还更优选0.15-0.25μm，特别优选0.2μm。

根据冻干产品制备方法的步骤a3)和复配乳剂制备方法的步骤a3)，制得包含油组分、维生素A、维生素D(优选维生素D₃)、维生素E和维生素K₁的基础乳剂。

特别优选使用注射用水(WFI)制备步骤a3)的基础乳剂。

对步骤a3)的基础乳剂的各组分含量进行选择，以便获得待制备冻干产品或待制备复配乳剂。通常，步骤a3)的基础乳剂的各组分含量取决于步骤a4)中获得的无菌基础乳剂与步骤a2)获得的无菌水溶性维生素溶液混合获得步骤a5)的全乳剂时的配比，本文也称作混合比例。

通常，步骤a3)的基础乳剂中所有脂溶性维生素相互之间的比例对应于待制备冻干产品或待制备复配乳剂中所有脂溶性维生素相互之间的比例。

通常，油组分与步骤a3)的基础乳剂中各脂溶性维生素之间的比例对应于油组分与待制备冻干产品或待制备复配乳剂中各脂溶性维生素之间的比例。

在一些实施方式中，基础乳剂可具有如表2a给出的组成。

表2a：

原料	浓度，按[wt％]计
		棕榈酸视黄酯形式的维生素A	0.045-0.055
胆钙化醇形式的维生素D<sub>3</sub>	0.00012-0.00014
		α-DL-生育酚形式的维生素E	0.23-0.28
植物甲萘醌形式的维生素K<sub>1</sub>	0.0036-0.0044
		油(例如，大豆油)	1.0-3.0，优选1.0-2.0
张力剂(例如，甘油)	0-2.7，优选2.0-2.5
		乳化剂(例如，蛋黄磷脂)	0.3-1.9，优选1.4-1.8
助乳化剂(例如，油酸钠)	0-0.06，优选0.03-0.05
		冻干保护剂(例如，海藻糖)	4.0-16.0，优选12.0-14.7
注射用水	补至100

在一些实施方式中，基础乳剂可具有如表2b给出的组成。

表2b：

原料	浓度，按[wt％]计
		棕榈酸视黄酯形式的维生素A	0.045-0.055
胆钙化醇形式的维生素D<sub>3</sub>	0.00012-0.00014
		α-DL-生育酚形式的维生素E	0.23-0.28
植物甲萘醌形式的维生素K<sub>1</sub>	0.0036-0.0044
		油(例如，大豆油)	1.0-3.0，优选1.0-2.0
乳化剂(例如，蛋黄磷脂)	0.3-1.9，优选1.4-1.8
		助乳化剂(例如，油酸钠)	0-0.06，优选0.03-0.05
冻干保护剂(例如，海藻糖)	4.0-16.0，优选12.0-14.7
		注射用水	补至100

优选地，根据步骤a3)制备的基础乳剂的pH值为7.0-9.5，更优选为7.5-9.0，特别优选为8.0-8.5。

优选地，步骤a3)的基础乳剂通过混合并均质化制得。更优选步骤a3)的基础乳剂如下制得：使所述油组分、维生素A、维生素D、维生素E和维生素K₁与水以及，如若存在的话，张力剂、乳化剂、助乳化剂和/或冻干保护剂之中的一种或多种(优选乳化剂、助乳化剂和冻干保护剂)混合；随后均质化。还更优选地，步骤a3)的基础乳剂如下制得：使油相与水相混合，所述油相包含所述油组分、维生素A、维生素D、维生素E和维生素K₁，所述水相包含水以及，如若存在的话，张力剂、乳化剂、助乳化剂和/或冻干保护剂之中的一种或多种(优选乳化剂、助乳化剂和冻干保护剂)；随后均质化。

混合优选在50-80℃，更优选55-75℃，尤为更优选60-70℃，特别优选60-65℃的温度下进行。

尤为更优选地，将所述油组分、维生素A、维生素D、维生素E和维生素K₁预混合。同样尤为更优选地，将水以及，如若存在的话，张力剂、乳化剂、助乳化剂和/或冻干保护剂之中的一种或多种(优选乳化剂、助乳化剂和冻干保护剂)预混合。

特别优选地，所述油组分、维生素A、维生素D、维生素E和维生素K₁在50-80℃，优选55-75℃，更优选60-70℃，特别优选60-65℃的温度下预混合；并且将水以及，如若存在的话，张力剂、乳化剂、助乳化剂和/或冻干保护剂之中的一种或多种(优选乳化剂、助乳化剂和冻干保护剂)在50-80℃，优选55-75℃，更优选60-70℃，特别优选60-65℃的温度下预混合。

均质化优选在45-70℃，更优选50-65℃，尤为更优选55-65℃，特别优选55-60℃的温度下进行。

均质化例如可在300-700巴，更优选400-600巴，尤为更优选450-550巴，特别优选500巴的压力下进行。均质化优选以两个阶段进行：在第一阶段中，压力优选为400-600巴，更优选为450-550巴，特别优选为500巴；在第二阶段中，压力优选为40-60巴，更优选为45-55巴，特别优选为50巴。

均质化优选循环进行。特别优选进行4、5或6个循环的均质化。

如若本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂还包含张力剂，则优选在所述冻干产品制备方法的步骤a3)和所述复配乳剂制备方法的步骤a3)中添加所述张力剂。因此，在一些实施方式中，根据步骤a3)制备的基础乳剂还包含张力剂。

如若存在，所述张力剂与步骤a3)的基础乳剂中各脂溶性维生素的比例通常对应于所述张力剂与待制备冻干产品或待制备复配乳剂中各脂溶性维生素的比例。

如若本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂还包含乳化剂，则优选在所述冻干产品制备方法的步骤a3)和所述复配乳剂制备方法的步骤a3)中添加所述乳化剂。因此，在优选实施方式中，根据步骤a3)制备的基础乳剂还包含乳化剂。

如若存在，所述乳化剂与步骤a3)的基础乳剂中各脂溶性维生素的比例通常对应于所述乳化剂与待制备冻干产品或待制备复配乳剂中各脂溶性维生素的比例。

如若本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂还包含助乳化剂，则优选在所述冻干产品制备方法的步骤a3)和所述复配乳剂制备方法的步骤a3)中添加所述助乳化剂。因此，在优选实施方式中，根据步骤a3)制备的基础乳剂还包含助乳化剂。

如若存在，所述助乳化剂与步骤a3)的基础乳剂中各脂溶性维生素的比例通常对应于所述助乳化剂与待制备冻干产品或待制备复配乳剂中各脂溶性维生素的比例。

如若本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂还包含冻干保护剂，则优选在所述冻干产品制备方法的步骤a3)和所述复配乳剂制备方法的步骤a3)中添加所述冻干保护剂。因此，在优选实施方式中，根据步骤a3)制备的基础乳剂还包含冻干保护剂。

如若存在，所述冻干保护剂与步骤a3)的基础乳剂中各脂溶性维生素的比例通常对应于所述冻干保护剂与待制备冻干产品或待制备复配乳剂中各脂溶性维生素的比例。

步骤a3)的基础乳剂可以任意规模制备，例如100mL规模、1L规模、10L规模或100L规模。例如，所述基础乳剂可以1-5L规模，例如1-3L规模制备。再例如，所述基础乳剂可以10-100L规模，例如30-50L规模制备。又例如，所述基础乳剂可以100-500L规模，例如100-200L规模制备。

根据所述冻干产品制备方法的步骤a4)和所述复配乳剂制备方法的步骤a4)，对步骤a3)中制得的基础乳剂进行灭菌，从而获得无菌基础乳剂。

优选地，步骤a3)中制得的基础乳剂通过超高温(UHT)灭菌来灭菌。超高温(UHT)灭菌例如可在140℃下进行9秒。

根据所述冻干产品制备方法的步骤a5)和所述复配乳剂制备方法的步骤a5)，将步骤a2)中获得的灭菌水溶性维生素溶液和步骤a4)中获得的灭菌基础乳剂组合，从而获得全乳剂。

优选地，将步骤a4)中获得的灭菌基础乳剂和步骤a2)中获得的灭菌水溶性维生素溶液以优选混合比例混合，从而获得步骤a5)的全乳剂。

优选地，步骤a4)中获得的灭菌基础乳剂与步骤a2)中获得的灭菌水溶性维生素溶液的混合比例(重量比)为1.5-4.5:1，更优选2-4:1，尤为更优选2.5-3.5:1，特别优选3:1。

这些优选混合比例一方面保证水溶性维生素的良好溶解性，并且另一方面保证全乳剂必要的脂质乳剂性能。例如，所得脂质乳剂均匀、易于处理、稳定且特别适于冻干。

通常，步骤a5)的全乳剂中除水以外所有组分在步骤a5)的全乳剂中相互之间的比例(即全部维生素、油组分和全部任选的赋形剂相互之间的比例)对应于待制备冻干产品或待制备复配乳剂中这些组分相互之间的比例。

步骤a5)的全乳剂中油组分的量基于所述步骤a5)的全乳剂的总重例如为0.1-10wt％，优选为0.2-5wt％，更优选为0.5-3wt％，尤为更优选为0.5-2.5wt％，特别优选0.5-1.5wt％，还特别优选1-2wt％，还特别优选2.0-2.5wt％。在特别优选的实施方式中，步骤a5)的全乳剂中油组分的量基于所述步骤a5)的全乳剂的总重为1wt％。

优选地，步骤a5)的全乳剂中除水以外所有组分的在步骤a5)的全乳剂中的量(即所有维生素、油组分和所有任选赋形剂的量)为170-200mg/mL，更优选为175-195mg/mL，尤为更优选为180-190mg/mL，特别优选为185mg/mL。在本文中，“/mL”(每mL)是指每mL所述全乳剂。

步骤a2)中获得的灭菌水溶性维生素溶液和步骤a4)中获得的灭菌基础乳剂优选在5-25℃，更优选5-20℃，尤为更优选10-20℃，特别优选10-15℃的温度下组合。

优选地，步骤a2)中获得的灭菌水溶性维生素溶液和步骤a4)中获得的灭菌基础乳剂在无菌条件下组合。

步骤a5)中获得的全乳剂的pH值优选为6.0-9.0，更优选为6.0-8.0，尤为更优选7.0-8.0，特别优选7.0-7.5。

步骤a5)的全乳剂可以任意规模制备，例如100mL规模、1L规模、10L规模或100L规模。例如，所述全乳剂可以1-5L规模，例如1-3L规模制备。再例如，所述全乳剂可以10-100L规模，例如30-50L规模制备。又例如，所述全乳剂可以100-500L规模，例如100-200L规模制备。

根据所述冻干产品制备方法的步骤a6)和所述复配乳剂制备方法的步骤a6)，将步骤a5)中获得的全乳剂冻干，从而获得所述/一种冻干产品。

与根据步骤a5)制备全乳剂相比，根据步骤a6)将所述全乳剂冻干通常以较小规模进行。通常，根据步骤a6)将所述全乳剂冻干以如下1-10g规模进行，优选2-8g规模，更优选2-6g规模，尤为更优选4-6g规模，特别优选5g规模。

因此，在将所述全乳剂冻干之前，通常将所述全乳剂灌装入合适的容器中。优选的容器如上所述(标题为“容器”的部分)。如在先段落所述，所述全乳剂的灌装重量通常为1-10g，优选2-8g，更优选2-6g，特别优选5g。

在特别优选的实施方式中，将2-6g(优选2-4g，特别优选5g)所述全乳剂灌装入容量为8-12mL(特别优选10mL)的容器中(优选玻璃容器，特别优选玻璃西林瓶)；然后进行冻干。

冻干是通过升华除去水的过程。冻干过程由以下三步组成：冷冻步骤、初步干燥步骤和二次干燥步骤。

在冷冻步骤过程中，通过降低放置容器(优选玻璃西林瓶)的放置架的温度，将所述容器(优选玻璃西林瓶)的内容物冷冻。

在初步干燥步骤过程中，降低腔室的压力并稍微升高放置架的温度。降低腔室压力和升高放置架温度相结合引发升华过程。在初步干燥步骤的过程中，除去容器(优选玻璃西林瓶)中80-90％的水。

在二次干燥步骤过程中，通过进一步升高放置架温度除去剩余的水。在二次干燥步骤结束时，所述冻干产品的含水量基于所述冻干产品的总重优选低于3wt％，更优选低于2wt％，尤为更优选低于1.5wt％，特别优选低于1wt％。

根据所述复配乳剂制备方法的步骤a7)，将水添加至步骤a6)中获得的冻干产品，从而获得复配乳剂。

特别优选地，在步骤a7)中使用注射用水(WFI)。或者，可在步骤a7)中借由胃肠外脂质乳剂、葡萄糖水溶液和/或氨基酸水溶液添加水。

本发明的复配乳剂的pH值优选为6.0-9.0，更优选为6.0-8.0，尤为更优选为7.0-8.0，特别优选7.0-7.5。

本发明的复配乳剂的平均体积直径优选为至多0.5μm，更优选至多0.4μm，尤为更优选至多0.3μm，特别优选至多0.2μm。

本发明的复配乳剂的平均体积直径优选为0.1-0.5μm，更优选为0.1-0.4μm，尤为更优选为0.15-0.30μm，特别优选0.15-0.20μm。

用途

本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂可以例如用作营养补充剂。因此，本发明的一方面提供如本文限定的冻干产品作为营养补充剂的用途。本发明的另一方面提供如本文限定的复配乳剂作为营养补充剂的用途。

另外，本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂可用作维生素补充剂，优选用作复合维生素补充剂。

因此，本发明的一方面提供如本文限定的冻干产品作为维生素补充剂，优选复合维生素补充剂的用途。本发明的另一方面提供如本文限定的复配乳剂作为维生素补充剂，优选复合维生素补充剂的用途。

本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂可以例如用于为个体补充维生素，优选复合维生素。因此，本发明的一方面提供如本文限定的冻干产品用于为个体补充维生素，优选复合维生素的用途。本发明的另一方面提供如本文限定的复配乳剂用于为个体补充维生素，优选复合维生素的用途。所述个体可以是成人、儿童或婴儿，优选成人。

另外，本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂可用于在个体中治疗或预防维生素缺乏症，优选多种维生素缺乏症。因此，本发明的一方面提供如本文限定的冻干产品用于在个体中治疗或预防维生素缺乏症，优选多种维生素缺乏症的用途。本发明的另一方面提供如本文限定的冻干产品，其用于个体治疗或预防维生素缺乏症，优选多种维生素缺乏症的用途。本发明的又一方面提供如本文限定的复配乳剂用于个体治疗或预防维生素缺乏症，优选多种维生素缺乏症的用途。本发明的再一方面提供如本文限定的复配乳剂，其用于个体治疗或预防维生素缺乏症，优选多种维生素缺乏症的用途。所述个体可以是成人、儿童或婴儿，优选成人。

给药

本发明的冻干产品可进行复配以获得复配乳剂，优选本发明的复配乳剂。

复配后的本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂用于胃肠外给药，即用于“除通过胃肠道以外”的给药途径。这包括例如静脉内、动脉内、肌内、腹膜内和皮下给药。优选地，将复配后的本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂静脉内给药。

例如，可将复配后的本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂加入到另外的胃肠外营养制剂之中，然后可将所得组合营养制剂进行胃肠外给药，优选静脉内给药。适宜的胃肠外营养制剂为本领域技术人员所知。这些胃肠外营养制剂例如可包含脂肪和/或脂肪酸，蛋白质和/或氨基酸，和/或碳水化合物。适宜的胃肠外营养制剂的实例包括胃肠外脂质乳剂或胃肠外氨基酸制剂。胃肠外脂质乳剂可通过商业方式获得，例如以商品名Intralipid、Omagaven、SMOFIipid或Structolipid(Fresenius Kabi)。胃肠外氨基酸制剂可通过商业方式获得，例如以商品名Aminoven或Aminomix(Fresenius Kabi)。

或者，复配后的本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂可以按照原样进行胃肠外给药，优选静脉内给药。在这种可选的实施方式中，将复配后的本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂直接给药(即不加入到另外的胃肠外营养制剂之中)。

实施方式

1.冻干产品，其在单一容器内包含：

15-100mg油组分；和

以下维生素：

a)2970-3630IU维生素A；

b)4.5-5.5μg维生素D(优选维生素D₃)；

c)8.2-10.0mg维生素E；

d)135-165μg维生素K₁；

e)202-248mg维生素C；

f)5.4-6.6mg维生素B₁；

g)3.24-3.96mg维生素B₂；

h)5.4-6.6mg维生素B₆；

i)4.5-5.5μg维生素B₁₂；

j)0.54-0.66mg维生素B₉；

k)13.5-16.5mg维生素B₅；

l)54-66μg维生素B₇；以及

m)36-44mg维生素B₃。

2.根据前述实施方式的冻干产品，其包含：

a)3135-3465IU维生素A；

b)4.8-5.3μg维生素D(优选维生素D₃)；

c)8.6-9.6mg维生素E；

d)143-158μg维生素K₁；

e)214-236mg维生素C；

f)5.7-6.3mg维生素B₁；

g)3.4-3.8mg维生素B₂；

h)5.7-6.3mg维生素B₆；

i)4.8-5.3μg维生素B₁₂；

j)0.57-0.63mg维生素B₉；

k)14-16mg维生素B₅；

I)57-63μg维生素B₇；和

m)38-42mg维生素B₃。

3.根据前述实施方式中任一项的冻干产品，其包含：

a)3300IU维生素A；

b)5.0μg维生素D(优选维生素D₃)；

c)9.1mg维生素E；

d)150μg维生素K₁；

e)225mg维生素C；

f)6mg维生素B₁；

g)3.6mg维生素B₂；

h)6mg维生素B₆；

i)5μg维生素B₁₂；

j)0.60mg维生素B₉；

k)15mg维生素B₅；

I)60μg维生素B₇；和

m)40mg维生素B₃。

4.根据前述实施方式中任一项的冻干产品，其中

a)以棕榈酸视黄酯形式使用的维生素A；

b)以胆钙化醇形式使用的维生素D(优选维生素D₃)；

c)以α-DL-生育酚形式使用的维生素E；

d)以植物甲萘醌形式使用的维生素K₁；

e)以抗坏血酸钠形式使用的维生素C；

f)以盐酸硫胺形式使用的维生素B₁；

g)以核黄素磷酸钠盐(优选核黄素磷酸钠盐二水合物)形式使用的维生素B₂；

h)以盐酸吡哆醇形式使用的维生素B₆；

i)以氰钴胺形式使用的维生素B₁₂；

j)以叶酸形式使用的维生素B₉；

k)以右泛醇形式使用的维生素B₅；

I)以生物素形式使用的维生素B₇；和

m)以烟酸形式使用的维生素B₃。

5.根据前述实施方式中任一项的冻干产品，其中所述油组分包括大豆油、橄榄油、鱼油、鱼油提取物、棉籽油、红花籽油、玉米油、葵花油、椰子油、棕仁油、菜籽油、中链甘油三酯(MCT)或其混合物，优选大豆油。

6.根据前述实施方式中任一项的冻干产品，其包含30-80mg，优选40-60mg所述油组分。

7.根据前述实施方式中任一项的冻干产品，其还包含张力剂。

8.根据实施方式7的冻干产品，其中所述张力剂选自甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露醇、右旋糖(dextrose)、乳糖和氯化钠，优选甘油。

9.根据实施方式7或8的冻干产品，其中单一容器内所述张力剂的量为10-180mg，优选50-150mg，更优选90-130mg。

10.根据前述实施方式中任一项的冻干产品，其还包含乳化剂。

11.根据实施方式10的冻干产品，其中所述乳化剂为蛋黄磷脂或大豆磷脂，优选蛋黄磷脂。

12.根据实施方式10或11的冻干产品，其中单一容器内所述乳化剂的量为10-120mg，优选20-100mg，更优选40-80mg。

13.根据前述实施方式中任一项的冻干产品，其还包含助乳化剂。

14.根据实施方式13的冻干产品，其中所述助乳化剂为油酸或油酸钠，优选油酸钠。

15.根据实施方式13或14的冻干产品，其中单一容器内所述助乳化剂的量为0.5-4.0mg，优选1.0-2.0mg，更优选1.2-1.8mg。

16.根据前述实施方式中任一项的冻干产品，其还包含冻干保护剂。

17.根据实施方式16的冻干产品，其中所述冻干保护剂选自海藻糖、甘露醇、蔗糖、乳糖、麦芽糖和葡萄糖(glucose)，优选海藻糖。

18.根据实施方式16或17的冻干产品，其中单一容器内所述冻干保护剂的量为150-1000mg，优选300-800mg，更优选400-600mg。

19.根据前述实施方式中任一项的冻干产品，所述冻干产品基于所述冻干产品的总重包含低于5wt％，优选低于3wt％，更优选低于2wt％，尤为更优选低于1.5wt％，特别优选低于1wt％的水。

20.根据前述实施方式中任一项的冻干产品，其中所述容器为玻璃容器，优选玻璃西林瓶或玻璃药瓶，特别优选玻璃西林瓶，还特别优选玻璃药瓶。

21.根据前述实施方式中任一项的冻干产品，其中所述容器具有5-20mL，优选5-15mL，更优选8-15mL，尤为更优选8-12mL，特别优选10mL的容量。

22.根据前述实施方式中任一项的冻干产品，其中所述容器为10mL的玻璃西林瓶或10mL的玻璃药瓶，优选10mL的玻璃西林瓶。

23.用于胃肠外应用的复配乳剂，其在单一容器内包含：

15-100mg油组分；

至少2mL水；和

以下维生素：

a)2970-3630IU维生素A；

b)4.5-5.5μg维生素D(优选维生素D₃)；

c)8.2-10.0mg维生素E；

d)135-165μg维生素K₁；

e)202-248mg维生素C；

f)5.4-6.6mg维生素B₁；

g)3.24-3.96mg维生素B₂；

h)5.4-6.6mg维生素B₆；

i)4.5-5.5μg维生素B₁₂；

j)0.54-0.66mg维生素B₉；

k)13.5-16.5mg维生素B₅；

l)54-66μg维生素B₇；以及

m)36-44mg维生素B₃。

24.根据前一项实施方式的复配乳剂，其包含：

a)3135-3465IU维生素A；

b)4.8-5.3μg维生素D(优选维生素D₃)；

c)8.6-9.6mg维生素E；

d)143-158μg维生素K₁；

e)214-236mg维生素C；

f)5.7-6.3mg维生素B₁；

g)3.4-3.8mg维生素B₂；

h)5.7-6.3mg维生素B₆；

i)4.8-5.3μg维生素B₁₂；

j)0.57-0.63mg维生素B₉；

k)14-16mg维生素B₅；

I)57-63μg维生素B₇；和

m)38-42mg维生素B₃。

25.根据实施方式23或24的复配乳剂，其包含：

a)3300IU维生素A；

b)5.0μg维生素D(优选维生素D₃)；

c)9.1mg维生素E；

d)150μg维生素K₁；

e)225mg维生素C；

f)6mg维生素B₁；

g)3.6mg维生素B₂；

h)6mg维生素B₆；

i)5μg维生素B₁₂；

j)0.60mg维生素B₉；

k)15mg维生素B₅；

I)60μg维生素B₇；和

m)40mg维生素B₃。

26.根据实施方式23-25中任一项的复配乳剂，其中

a)以棕榈酸视黄酯形式使用的维生素A；

b)以胆钙化醇形式使用的维生素D(优选维生素D₃)；

c)以α-DL-生育酚形式使用的维生素E；

d)以植物甲萘醌形式使用的维生素K₁；

e)以抗坏血酸钠形式使用的维生素C；

f)以盐酸硫胺形式使用的维生素B₁；

g)以核黄素磷酸钠盐(优选核黄素磷酸钠盐二水合物)形式使用的维生素B₂；

h)以盐酸吡哆醇形式使用的维生素B₆；

i)以氰钴胺形式使用的维生素B₁₂；

j)以叶酸形式使用的维生素B₉；

k)以右泛醇形式使用的维生素B₅；

I)以生物素形式使用的维生素B₇；和

m)以烟酸形式使用的维生素B₃。

27.根据实施方式23-26中任一项的复配乳剂，其中所述油组分包括大豆油、橄榄油、鱼油、鱼油提取物、棉籽油、红花籽油、玉米油、葵花油、椰子油、棕仁油、菜籽油、中链甘油三酯(MCT)或其混合物，优选大豆油。

28.根据实施方式23-27中任一项的复配乳剂，其包含30-80mg，优选40-60mg所述油组分。

29.根据实施方式23-28中任一项的复配乳剂，其还包含张力剂。

30.根据实施方式29的复配乳剂，其中所述张力剂选自甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露醇、右旋糖、乳糖和氯化钠，优选甘油。

31.根据实施方式29或30的复配乳剂，其中单一容器内所述张力剂的量为10-180mg，优选50-150mg，更优选90-130mg。

32.根据实施方式23-31中任一项的复配乳剂，其还包含乳化剂。

33.根据实施方式32的复配乳剂，其中所述乳化剂为蛋黄磷脂或大豆磷脂，优选蛋黄磷脂。

34.根据实施方式32或33的复配乳剂，其中单一容器内所述乳化剂的量为10-120mg，优选20-100mg，更优选40-80mg。

35.根据实施方式23-34中任一项的复配乳剂，其还包含助乳化剂。

36.根据实施方式35的复配乳剂，其中所述助乳化剂为油酸或油酸钠，优选油酸钠。

37.根据实施方式35或36的复配乳剂，其中单一容器内所述助乳化剂的量为0.5-4.0mg，优选1.0-2.0mg，更优选1.2-1.8mg。

38.根据实施方式23-37中任一项的复配乳剂，其还包含冻干保护剂。

39.根据实施方式38的复配乳剂，其中所述冻干保护剂选自海藻糖、甘露醇、蔗糖、乳糖、麦芽糖和葡萄糖，优选海藻糖。

40.根据实施方式38或39的复配乳剂，其中单一容器内所述冻干保护剂的量为150-1000mg，优选300-800mg，更优选400-600mg。

41.根据实施方式23-40中任一项的复配乳剂，其包含至少3mL，优选至少5mL，更优选至少9mL，尤为更优选至少10mL的水。

42.根据实施方式23-41中任一项的复配乳剂，其包含2-10mL，优选3-18mL，更优选5-15mL，尤为更优选8-12mL，尤为更优选9-11mL，特别优选10mL的水。

43.根据实施方式23-42中任一项的复配乳剂，其中所述容器为玻璃容器，优选玻璃西林瓶或玻璃药瓶，特别优选玻璃西林瓶，还特别优选玻璃药瓶。

44.根据实施方式23-43中任一项的复配乳剂，其中所述容器具有5-20mL，优选5-15mL，更优选8-15mL，尤为更优选8-12mL，特别优选10mL的容量。

45.根据实施方式23-44中任一项的复配乳剂，其中所述容器为10mL的玻璃西林瓶或10mL的玻璃药瓶，优选10mL的玻璃西林瓶。

46.用于制备如实施方式1-22中任一项限定的冻干产品的方法，该方法包括：

a1)制备水溶性维生素溶液(WSVS)，其包含水、维生素C、维生素B₁、维生素B₂、维生素B₆、维生素B₁₂、维生素B₉、维生素B₅、维生素B₇和维生素B₃；

a2)对步骤a1)中制备的水溶性维生素溶液进行灭菌，从而获得灭菌水溶性维生素溶液；

a3)制备基础乳剂，其包含油组分、维生素A、维生素D(优选维生素D₃)、维生素E和维生素K₁；

a4)对步骤a3)中制备的基础乳剂进行灭菌，从而获得灭菌基础乳剂；

a5)将步骤a2)中获得的灭菌水溶性维生素溶液和步骤a4)中获得的灭菌基础乳剂组合，从而获得全乳剂；

a6)将步骤a5)中获得的全乳剂冻干，从而获得冻干产品。

47.根据实施方式1-22中任一项的冻干产品，其通过实施方式46限定的方法制备。

48.用于制备如实施方式23-45中任一项限定的复配乳剂的方法，该方法包括将水添加至如实施方式1-22中任一项限定的冻干产品。

49.用于胃肠外应用的复配乳剂，其可通过如实施方式48限定的方法获得。

50.用于胃肠外应用的复配乳剂，其可通过将水添加至如实施方式1-22中任一项限定的冻干产品获得。

51.用于制备如实施方式23-45中任一项限定的复配乳剂的方法，该方法包括：

a1)制备水溶性维生素溶液，其包含水、维生素C、维生素B₁、维生素B₂、维生素B₆、维生素B₁₂、维生素B₉、维生素B₅、维生素B₇和维生素B₃；

a2)对步骤a1)中制备的水溶性维生素溶液进行灭菌，从而获得灭菌水溶性维生素溶液；

a3)制备基础乳剂，其包含油组分、维生素A、维生素D(优选维生素D₃)、维生素E和维生素K₁；

a4)对步骤a3)中制备的基础乳剂进行灭菌，从而获得灭菌基础乳剂；

a5)将步骤a2)中获得的灭菌水溶性维生素溶液和步骤a4)中获得的灭菌基础乳剂组合，从而获得全乳剂；

a6)将步骤a5)中获得全乳剂冻干，从而获得冻干产品；

a7)将水添加至步骤a6)中获得的冻干产品，从而获得复配乳剂。

52.根据实施方式23-45中任一项的复配乳剂，其通过如实施方式51限定的方法制备。

53.如实施方式1-22中任一项限定的冻干产品作为营养补充剂的用途。

54.如实施方式1-22中任一项限定的冻干产品作为维生素补充剂，优选复合维生素补充剂的用途。

55.如实施方式1-22中任一项限定的冻干产品用于为个体补充维生素，优选复合维生素的用途。

56.如实施方式1-22中任一项限定的冻干产品用于在个体中治疗或预防维生素缺乏症，优选多种维生素缺乏症的用途。

57.如实施方式1-22中任一项限定的冻干产品，其用于在个体中治疗或预防维生素缺乏症，优选多种维生素缺乏症的用途。

58.如实施方式23-45中任一项限定的复配乳剂作为营养补充剂的用途。

59.如实施方式23-45中任一项限定的复配乳剂作为维生素补充剂，优选复合维生素补充剂的用途。

60.如实施方式23-45中任一项限定的复配乳剂用于为个体补充维生素，优选复合维生素的用途。

61.如实施方式23-45中任一项限定的复配乳剂用于在个体中治疗或预防维生素缺乏症，优选多种维生素缺乏症的用途。

62.如实施方式23-45中任一项限定的复配乳剂，其用于在个体中治疗或预防维生素缺乏症，优选多种维生素缺乏症的用途。

63.包含如实施方式1-22中任一项限定的冻干产品的容器。

64.根据实施方式63的容器，该容器为玻璃容器，优选为玻璃西林瓶或玻璃药瓶，特别优选为玻璃西林瓶，还特别优选为玻璃药瓶。

65.根据实施方式63或64的容器，该容器具有5-20mL，优选为5-15mL，更优选为8-15mL，尤为更优选为8-12mL，特别优选为10mL的容量。

66.根据实施方式63-65中任一项的容器，该容器为10mL的玻璃西林瓶或10mL的玻璃药瓶，优选为10mL的玻璃西林瓶。

67.包含如实施方式23-45中任一项限定的复配乳剂的容器。

68.根据实施方式67的容器，该容器为玻璃容器，优选玻璃西林瓶或玻璃药瓶，特别优选玻璃西林瓶，还特别优选玻璃药瓶。

69.根据实施方式67或68的容器，该容器具有5-20mL，优选为5-15mL，更优选为8-15mL，尤为更优选为8-12mL，特别优选为10mL的容量。

70.根据实施方式67-69中任一项的容器，该容器为10mL的玻璃西林瓶或10mL的玻璃药瓶，优选为10mL的玻璃西林瓶。

71.脂质乳剂作为基质用于制备冻干产品的用途，其中所述脂质乳剂基于所述脂质乳剂的总重包含0.1-10wt％的油组分。

72.根据实施方式71的用途，其中所述脂质乳剂基于所述脂质乳剂总重包含0.2-5wt％，优选0.5-3wt％，更优选0.5-2.5wt％的油组分。

73.根据实施方式71或72的用途，其中所述脂质乳剂基于所述脂质乳剂总重包含0.5-1.5wt％的油组分。

74.根据实施方式71或72的用途，其中所述脂质乳剂基于所述脂质乳剂总重包含1-2wt％的油组分。

75.根据实施方式71或72的用途，其中所述脂质乳剂基于所述脂质乳剂总重包含2.0-2.5wt％的油组分。

76.根据实施方式71-75中任一项的用途，其中所述油组分包括大豆油、橄榄油、鱼油、鱼油提取物、棉籽油、红花籽油、玉米油、葵花油、椰子油、棕仁油、菜籽油、中链甘油三酯(MCT)或其混合物，优选大豆油。

77.根据实施方式71-76中任一项的用途，其中所述脂质乳剂还包含一种或多种维生素。

78.根据实施方式77的用途，其中所述维生素选自维生素A、维生素D(优选维生素D₃)、维生素E、维生素K₁、维生素C、维生素B₁、维生素B₂、维生素B₃、维生素B₅、维生素B₆、维生素B₇、维生素B₉和维生素B₁₂。

79.根据实施方式71-76中任一项的用途，其中所述脂质乳剂还包含维生素A、维生素D(优选维生素D₃)、维生素E、维生素K₁、维生素C、维生素B₁、维生素B₂、维生素B₃、维生素B₅、维生素B₆、维生素B₇、维生素B₉和维生素B₁₂。

80.根据实施方式78或79的用途，其中使用棕榈酸视黄酯形式的维生素A；使用胆钙化醇形式的维生素D(优选维生素D₃)；使用α-DL-生育酚形式的维生素E；使用植物甲萘醌形式的维生素K₁；使用抗坏血酸钠形式的维生素C；使用盐酸硫胺形式的维生素B₁；使用核黄素磷酸钠盐(优选核黄素磷酸钠盐二水合物)形式的维生素B₂；使用盐酸吡哆醇形式的维生素B₆；使用氰钴胺形式的维生素B₁₂；使用叶酸形式的维生素B₉；使用右泛醇形式的维生素B₅；使用生物素形式的维生素B₇；以及使用烟酸形式的维生素B₃。

81.根据实施方式77-80中任一项的用途，其中所述脂质乳剂中维生素的量基于所述脂质乳剂总重为3-9wt％，优选4.5-8.0wt％，特别优选5.5-7.0wt％。

82.根据实施方式71-81中任一项的用途，其中所述脂质乳剂还包含张力剂。

83.根据实施方式82的用途，其中所述张力剂选自甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露醇、右旋糖、乳糖和氯化钠，优选甘油。

84.根据实施方式82或83的用途，其中所述脂质乳剂中张力剂的量基于所述脂质乳剂总重为0-5wt％，优选0-3wt％，特别优选2-3wt％。

85.根据实施方式71-84中任一项的用途，其中所述脂质乳剂还包含乳化剂。

86.根据实施方式85的用途，其中所述乳化剂为蛋黄磷脂或大豆磷脂，优选蛋黄磷脂。

87.根据实施方式85或86的用途，其中所述脂质乳剂中乳化剂的量基于所述脂质乳剂总重为0.5-2.5wt％，优选1.0-1.5wt％，特别优选1.2wt％。

88.根据实施方式71-87中任一项的用途，其中所述脂质乳剂还包含助乳化剂。

89.根据实施方式88的用途，其中所述助乳化剂为油酸或油酸钠，优选油酸钠。

90.根据实施方式88或89的用途，其中所述脂质乳剂中所述助乳化剂的量基于所述脂质乳剂总重为0.01-0.08wt％，优选0.02-0.04wt％，特别优选0.03wt％。

91.根据实施方式71-90中任一项的用途，其中所述脂质乳剂还包含冻干保护剂。

92.根据实施方式91的用途，其中所述冻干保护剂选自海藻糖、甘露醇、蔗糖、乳糖、麦芽糖和葡萄糖，优选海藻糖。

93.根据实施方式91或92的用途，其中所述脂质乳剂中冻干保护剂的量基于所述脂质乳剂总重为5-15wt％，优选8-12wt％，特别优选10wt％。

94.根据实施方式71-93中任一项的用途，其中所述冻干产品为如实施方式1-22中任一项限定的冻干产品。

通过以下实施例对本发明进行进一步说明，但不受限于此。

实施例

实施例1：本发明的冻干产品的制备

本实施例的冻干产品的制备包括a)基础乳剂(Base Emulsion)的制备，b)水溶性维生素溶液(WSVS)的制备，c)全乳剂(Full Emulsion)的制备，以及d)冻干产品的制备。

a)基础乳剂的制备

以2L的规模制备了具有以下组成的基础乳剂(考虑到一些维生素来源包含微量杂质，例如水)：

·1.333wt％大豆油

·1.599wt％纯化的蛋黄磷脂(乳化剂)

·0.040wt％油酸钠(助乳化剂)

·13.329wt％海藻糖(冻干保护剂)

·0.0496wt％棕榈酸视黄酯形式的维生素A

·0.00013wt％胆钙化醇形式的维生素D₃

·0.2503wt％α-DL-生育酚形式的维生素E

·0.0040wt％植物甲萘醌形式的维生素K₁

·补至100wt％注射用水

所述基础乳剂包含水相和油相。

所述水相包含纯化的蛋黄磷脂、油酸钠、海藻糖和注射用水。所述水相如下制备：将注射用水加热至40-50℃。然后将其余原料逐一加入到加热的注射用水中，同时进行连续搅拌。将所述水相进一步加热至60-65℃。在60-65℃的保持时间最多达10分钟。

所述油相包含大豆油、维生素A、维生素D₃、维生素E和维生素K₁。所述油相如下制备：在烧杯中称取大豆油和所有维生素。然后将混合物加热至60-65℃，同时进行连续搅拌。在60-65℃的保持时间最多达10分钟。所述油相的称取和加热过程在暗室内进行并同时不断使用诸如氮气或氩气等惰性气体进行闪蒸(flash)。

一旦所述水相和油相准备完毕，随即通过于60-65℃的温度下将所述油相缓慢加入所述水相制备预乳剂(pre-emulsion)。在制备所述预乳剂过程中，使用高剪切混合器，以使所述油相精细分散于所述连续水相之中。将所述预乳剂混合10-15分钟。

通过使用高压均化器使所述预乳剂均质化来获得基础乳剂。将所述预乳剂于55-60℃在500±5巴(阶段1)和50±5巴(阶段2)的压力下进行均质化。采用总共六个均质化循环以得到所述基础乳剂。

利用超高温(UHT)灭菌对所述基础乳剂进行灭菌，获得灭菌基础乳剂。

b)水溶性维生素溶液(WSVS)的制备

以1L的规模制备具有以下组成的WSVS(考虑到一些维生素来源包含微量杂质，例如水)：

·0.631wt％盐酸硫胺形式的维生素B₁

·0.377wt％核黄素磷酸钠盐二水合物形式的维生素B₂

·3.203wt％烟酸形式的维生素B₃

·1.144wt％右泛醇形式的维生素B₅

·0.585wt％盐酸吡哆醇形式的维生素B₆

·0.00482wt％生物素形式的维生素B₇

·0.052wt％叶酸形式的维生素B₉

·0.00042wt％氰钴胺形式的维生素B₁₂

·18.238wt％抗坏血酸钠形式的维生素C

·补至100wt％注射用水

所述WSVS包含全部水溶性维生素(维生素B₁、维生素B₂、维生素B₃、维生素B₅、维生素B₆、维生素B₇、维生素B₉、维生素B₁₂和维生素C)和注射用水。

所述WSVS如下制备：将注射用水加热至40-45℃，并且将除维生素B₁₂以外的全部维生素逐一加入，同时进行连续搅拌。在加入全部其它维生素之后加入维生素C。使除维生素B₁₂以外的WSVS非常充分地混合，以确保所有维生素完全溶解。所加入的维生素B₁₂来自先前制备的维生素B₁₂储备溶液。在过程最后，当所述基础乳剂和所述WSVS准备好进行混合时，于10-15℃的温度下加入维生素B₁₂。WSVS的称取和加热过程在暗室内进行并同时不断使用诸如氮气或氩气等惰性气体进行闪蒸。利用无菌过滤对WSVS进行灭菌，从而获得灭菌WSVS。

c)全乳剂的制备

以2L的规模制备具有以下组成的全乳剂(考虑到一些维生素来源包含微量杂质，例如水)：

·1.00wt％大豆油

·1.20wt％纯化的蛋黄磷脂(乳化剂)

·0.03wt％油酸钠(助乳化剂)

·10.00wt％海藻糖(冻干保护剂)

·0.037wt％棕榈酸视黄酯形式的维生素A

·0.0001wt％胆钙化醇形式的维生素D₃

·0.188wt％α-DL-生育酚形式的维生素E

·0.003wt％植物甲萘醌形式的维生素K₁

·0.158wt％盐酸硫胺形式的维生素B₁

·0.094wt％核黄素磷酸钠盐二水合物形式的维生素B₂

·0.800wt％烟酸形式的维生素B₃

·0.286wt％右泛醇形式的维生素B₅

·0.146wt％盐酸吡哆醇形式的维生素B₆

·0.0012wt％生物素形式的维生素B₇

·0.013wt％叶酸形式的维生素B₉

·0.0001wt％氰钴胺形式的维生素B₁₂

·4.555wt％抗坏血酸钠形式的维生素C

·补至100wt％注射用水

所述全乳剂包含全部API和赋形剂。所述全乳剂为待冻干的乳剂。

所述全乳剂如下制备：将基础乳剂(按照a)所述预先制备)和WSVS(按照b)所述预先制备)在无菌条件(aseptic condition)下于10-15℃的温度下进行混合。所述基础乳剂与所述WSVS的混合比(重量比)为3.0043。使用无菌NaOH或HCl将所述全乳剂的pH值调至7.0-7.5。

d)冻干产品的制备

制备(在单一容器内)具有以下组成的冻干产品(考虑到一些维生素来源包含微量杂质，例如水)：

·50.0mg大豆油

·60.0mg纯化的蛋黄磷脂(乳化剂)

·1.50mg油酸钠(助乳化剂)

·500.0mg海藻糖(冻干保护剂)

·维生素A：1.86mg棕榈酸视黄酯，对应于1.83mg纯棕榈酸视黄酯(对应于3300IU维生素A)

·维生素D₃:5.0μg胆钙化醇

·维生素E:9.4mgα-DL-生育酚，对应于9.1mg纯α-DL-生育酚

·维生素K₁:150μg植物甲萘醌

·维生素B₁:7.9mg盐酸硫胺，对应于7.6mg纯盐酸硫胺(对应于6mg硫胺)

·维生素B₂:4.7mg核黄素磷酸钠盐二水合物(对应于3.6mg核黄素)

·维生素B₃:40mg烟酸

·维生素B₅:14.3mg右泛醇，对应于14.1mg纯右泛醇(对应于15mg泛酸)

·维生素B₆:7.3mg盐酸吡哆醇(对应于6mg吡哆醇)

·维生素B₇:60μg生物素

·维生素B₉:0.65mg叶酸，对应于0.60mg纯叶酸

·维生素B₁₂:5μg氰钴胺

·维生素C:228mg抗坏血酸钠，对应于225mg纯抗坏血酸钠

通过冻干所述全乳剂(按照c)预先制备)来制备冻干产品。所述冻干产品的光学外观非常好。其作为黄色均匀糕状物(cake)获得。所述冻干产品基于所述冻干产品总重包含低于3wt％(约2.5wt％)的水。

使用来自HOF Sonderanlagen GmbH的冻干机，其具有以下特征：

·冷凝器容量:6kg冰/24h

·可控放置架温度:-45-50℃

·最小可控真空度:0.05毫巴

·放置架总面积:0.36m²

·放置架数量:4

·总西林瓶容量(10R西林瓶):750

采用以下参数设计冻干过程：

·制剂最大冷冻浓缩溶质的玻璃化转变温度，Tg'＝-32℃

·固含量(是指1mL所述全乳剂之中存在的除水以外所有组分以mg计的量；即1mL所述全乳剂之中存在的所有维生素、油组分和所有赋形剂以mg计的量)＝185mg/mL

·装填重量＝5g所述全乳剂

·容器＝10mL玻璃西林瓶(ISO规格10R)

用于本实施例的冻干产品制备的冻干操作规程如图1所示。如图1所示，通过将放置架的温度降至-40℃将所述全乳剂冷冻。然后保持在-40℃一段时间以确保完全固化。为引发升华过程，将腔室压力降至0.1毫巴，同时将放置架温度升至-20℃，以补偿升华过程带走的能量。降低腔室压力和升高放置架温度相结合确保了产品温度低于-32℃的Tg'并且避免了糕状物坍塌。在升华过程完成之后，将放置架温度缓慢升至30℃，同时使腔室压力保持在0.1毫巴以除去剩余的水。

还在下表中给出了本实施例的冻干产品制备的冻干操作规程：

实施例2：本发明的复配乳剂的制备

通过将10mL注射用水加至实施例1中获得的冻干产品来制备复配乳剂。所述冻干产品快速且容易地重新水合。所述复配乳剂的光学外观非常好。本实施例的复配乳剂具有7.0-7.5的pH值。

实施例3：物理稳定性

研究了如实施例1和2中所述获得的本发明冻干产品和复配乳剂的物理稳定性。将所述冻干产品储存于不同温度之下(5℃、25℃和40℃)并在不同的储存时间(最长12个月)进行物理稳定性的研究。使用10mL注射用水使(经储存的)冻干产品重新水合，得到相应的复配乳剂。

测定所述复配乳剂的液滴尺寸分布和平均体积直径。所述复配乳剂的液滴尺寸分布使用液滴尺寸分析仪(Malvern Mastersizer 3000)测定。

本实施例的复配乳剂的滴液尺寸分布如图2所示。图2示出了在选定的储存时间和25℃的储存温度下的液滴尺寸分布。

在不同储存时间和温度下本实施例的复配乳剂的体积平均液滴直径在表3中给出。

表3：本实施例的复配乳剂的体积平均液滴直径

在所有情况下平均体积直径均小于0.4μm，其小于美国药典(USP)给定的胃肠外脂质乳剂平均体积直径的上限。

表3表明长时间存储冻干产品未对相应复配乳剂的平均体积直径造成不良影响。

这些结果证明本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂在物理上是稳定的。此外，这些结果证明本发明的冻干产品具有存储稳定性。

实施例4：化学稳定性

研究了如实施例1和2中所述获得的本发明冻干产品和复配乳剂的化学稳定性。将所述冻干产品储存于25℃的温度下并在不同的储存时间(最长10个月)进行化学稳定性的研究。使用10mL注射用水使(经储存的)冻干产品重新水合，得到相应的复配乳剂。

利用高效液相色谱(HPLC)测定全部13种维生素的维生素回收率。所述回收率按照相对于复配乳剂中各维生素初始含量的相对值来计算。

在不同储存时间下来自本实施例的复配乳剂的全部13种维生素的维生素回收率在表4中给出。

表4：本实施例的复配乳剂中全部13种维生素的维生素回收率

表4表明全部13种维生素在长时间储存后是稳定的。

这些结果证明本发明的冻干产品和本发明的复配乳剂在化学上是稳定的。此外，这些结果证明本发明的冻干产品具有存储稳定性。