阅读说明：本技术 一种***类化合物、其制备方法、分离方法和用途 (Phenylalanine compound, preparation method, separation method and application thereof ) 是由 张福利 高升华 陈松 柯彬 孟丽丽 裘鹏程 夏文婷 张涛 常光宇 林丽娅 于 2018-06-07 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种苯丙胺类化合物、其制备方法、分离方法和用途。本发明公开了如式I所示的苯丙胺类化合物或其盐,其制备方法包括以下步骤：在溶剂中,将式II所示的化合物的盐与过氧化物进行氧化反应,即可。本发明还公开了如式II所示的化合物的盐的氧化产物的分离方法,其包括以下步骤：将如式II所示的化合物的盐的氧化产物在色谱柱中进行洗脱,即可。本发明的苯丙胺类化合物是利右苯丙胺或其盐质量控制的必需品,能够有效鉴定利右苯丙胺或其盐降解过程中产生的杂质并对有关物质进行定量控制。<Image he="140" wi="700" file="DDA0001687915210000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(the invention discloses a phenylpropylamine compound, and a preparation method, a separation method and application thereof. The invention discloses a phenylpropylamine compound shown as a formula I or a salt thereof, and a preparation method of the compound comprises the following steps: and (2) carrying out oxidation reaction on the salt of the compound shown in the formula II and peroxide in a solvent. The invention also discloses a method for separating the oxidation product of the salt of the compound shown in the formula II, which comprises the following steps: eluting the oxidation product of the salt of the compound shown as the formula II in a chromatographic column. The amphetamine compound of the invention is lidextro phenylpropylThe necessities for controlling the quality of the amine or the salt thereof can effectively identify impurities generated in the degradation process of the dextroamphetamine or the salt thereof and quantitatively control related substances.)

一种***类化合物、其制备方法、分离方法和用途

技术领域

本发明涉及一种***类化合物、其制备方法、分离方法和用途。

背景技术

二甲磺酸利右***，化学名(2S)-2,6-氨基-N-[(1S)-1-甲基-2-苯乙基]己酸胺二甲磺酸盐，分子式C₁₇H₃₃N₃O₇S₂，分子量455.58982，CAS登记号608137-33-3，是由英国希雷(Shire)生物制药公司与New River Pharma公司合作开发的***衍生物。该药于2007年2月首次在美国上市，用于治疗儿童注意力缺陷和多动障碍(attention-deficit/hyperactivity disorder ADHD)，目前二甲磺酸利右***是唯一一种被批准用于所有年龄大于6岁的ADHD患者维持治疗的兴奋药。而在2015年1月FDA又批准该药作为首例和唯一一例成人中度至重度暴食症治疗药物。其结构如下所示：

专利US20050054561报道的二甲磺酸利右***的合成方法经优化后是：以S-苯乙胺和1-苯基-2-丙酮为原料，在三乙酰氧基硼氢化钠作用下进行不对称还原胺化制得如式2所示的化合物，然后经甲酸铵脱苄制得如式3所示的化合物，同时L-赖氨酸单盐酸盐经二碳酸二叔丁酯(Boc₂O)保护制得如式4所示的化合物，然后式3所示的化合物与式4所示的化合物经酰胺缩合制得如式5所示的化合物，最后经甲磺酸脱保护基成盐制得二甲磺酸利右***，具体合成路线如下所示：

目前，国内外尚未见二甲磺酸利右***有关物质的报道。因此，亟需降解二甲磺酸利右***以制备降解的有关物质，对二甲磺酸利右***有关物质进行鉴定。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有的二甲磺酸利右***产生的氧化杂质不能有效鉴定和质量控制的技术问题，而提供了一种***类化合物、其制备方法、分离方法和用途。本发明的***类化合物是二甲磺酸利右***质量控制的重要的对照品，能够有效鉴定二甲磺酸利右***稳定性实验或贮存过程中产生的杂质，从而控制二甲磺酸利右***的药品质量。

本发明提供了一种如式I所示的***类化合物或其盐，

本发明中，所述***类化合物的盐为如式I所示的***类化合物与酸以摩尔比为1:1～2形成的盐。所述的酸可为本领域常规的能成盐的有机酸或无机酸。所述的有机酸可为甲磺酸、乙磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、苦味酸和谷氨酸中的一种或多种，例如为甲磺酸；所述无机酸可为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一种或多种。

本发明中，所述***类化合物的盐可按照本领域成盐反应的常规方法和条件制备得到。

本发明还提供了一种如式I所示的***类化合物的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，将式II所示的化合物的盐与过氧化物进行氧化反应，即可；

在所述的氧化反应中，所述式II所示的化合物的盐为式II所示的化合物与酸以摩尔比为1:2形成的盐。所述的酸可为本领域常规的能成盐的有机酸或无机酸。所述的有机酸可为甲磺酸、乙磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、苦味酸和谷氨酸中的一种或多种，例如为甲磺酸。所述无机酸可为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一种或多种。

本发明中，所述式II所示的化合物的盐可按照本领域成盐反应的常规方法和条件制备得到。

本发明中，所述溶剂可为本领域此类反应常规溶剂，以不参与或干扰反应为准；例如，所述溶剂为水或有机溶剂，又例如，所述溶剂为水或甲醇。所述有机溶剂可为醚类溶剂(例如***、异丙醚、甲叔醚)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、醇类溶剂(例如甲醇、乙醇)和酮类溶剂(例如丙酮、甲基异丁基酮)中的一种或多种。

本发明中，所述溶剂的用量可为本领域此类反应常规用量，以保证反应顺利进行为准；例如，所述溶剂与所述式II所示的化合物的盐的体积质量比为0.1mL/mg～1mL/mg。

本发明中，所述过氧化物可为本领域该类反应常规的过氧化物；例如，所述过氧化物为R-O-OH，其中，R为H或C₁～C₆的直链或支链烷基(例如C₁～C₄的直链或支链烷基，又例如叔丁基)；又例如，所述过氧化物为过氧化氢或叔丁基过氧化氢。

本发明中，所述过氧化物的用量可为本领域该类反应常规的用量，例如，所述过氧化物与所述式II所示的化合物的盐的摩尔比为(20～120)：1。

本发明中，所述氧化反应的温度可为本领域此类反应常规温度；所述氧化反应的温度例如为40℃～90℃，又例如为50℃～70℃。

本发明中，所述氧化反应的进程可以釆用本领域中的常规测试方法(如TLC或HPLC)进行监控，一般以所述式II所示的化合物的盐不再反应时作为反应终点，所述氧化反应的时间较佳地为12小时～36小时。

本发明中，所述的如式I所示的***类化合物的制备方法优选在所述氧化反应结束后，还包括下述后处理步骤：除去反应体系中剩余的过氧化物，加入碱中和，蒸除溶剂，制备色谱分离得到如式I所示的***类化合物即可。

本发明中，除去过氧化物可以釆用本领域中的常规方法，较佳地，通过加入还原剂除去过氧化物，所述还原剂可为本领域该类反应常规的还原剂(例如亚硫酸钠或亚硫酸氢钠)。所述还原剂的加入量可以釆用本领域中的常规方法确定，以完全除去过氧化物为准。

本发明中，所述碱中和中的碱可为本领域常规的碱，例如为碳酸氢钠、碳酸钠和氢氧化钠中的一种或多种。

本发明中，在所述制备色谱分离的方法中，色谱柱可为Welch Ultimate XB-C18或XBridge Prep-C18，流动相为流动相A和流动相B的混合溶液，流动相A可为三氟乙酸水溶液，流动相B可为乙腈，流动相可按以下梯度洗过程序：A:B＝95:5→90:10，A:B＝90:10→52:48，A:B＝52:48→5:95，A:B＝5:95，A:B＝5:95→95:5，A:B＝95:5。

在所述制备色谱分离的方法中，较佳地，所述色谱柱为Welch Ultimate XB-C18。

在所述制备色谱分离的方法中，所述三氟乙酸水溶液的体积分数可为0.1％。

在所述制备色谱分离的方法中，较佳地，所述流动相按以下梯度洗过程序：

时间(min)	流动相A(％，v/v)	流动相B(％，v/v)
			0	95	5
0.5	90	10
			14.0	52	48
14.5	5	95
			16.5	5	95
17.0	95	5
			20.0	95	5

在所述制备色谱分离的方法中，蒸除溶剂后得到的混合物可采用本领域常规的方法进样，例如以混合物的甲醇溶液的形式进样。

所述混合物的甲醇溶液的浓度可为本领域常规的浓度，例如为10～100mg/mL，又例如为10mg/mL。

所述混合物的甲醇溶液的进样量可为本领域常规的进样量，例如为200μL～300μL，又例如为200μL。

本发明中，所述制备色谱分离的方法的流速可为本领域常规的流速；例如为8mL/min～20mL/min，又例如为10.0mL/min。

本发明中，所述制备色谱分离的方法的柱温可为本领域常规的柱温，例如室温(20℃～30℃)。

本发明中，所述制备色谱分离的方法检测时的紫外吸收波长可为本领域常规的紫外吸收波长，例如为210nm～220nm，又例如为215nm。

本发明还提供了一种“如式II所示的化合物”的盐的氧化产物的分离方法，其包括以下步骤：将“如式II所示的化合物”的盐的氧化产物在色谱柱中进行洗脱，即可；

所述色谱柱为Welch Ultimate XB-C18或XBridge Prep-C18，流动相为流动相A和流动相B的混合溶液，流动相A为三氟乙酸水溶液，流动相B为乙腈，流动相按以下参数洗过程序：A:B＝95:5→90:10，A:B＝90:10→52:48，A:B＝52:48→5:95，A:B＝5:95，A:B＝5:95→95:5，A:B＝95:5。

在所述的分离方法中，所述“如式II所示的化合物”的盐的氧化产物为式II所示的化合物的盐经氧化(例如使用所述过氧化物进行氧化或贮存过程发生的氧化)得到的物质；较佳地，所述“如式II所示的化合物”的盐的氧化产物包含式I所示的***类化合物；更佳地，所述“如式II所示的化合物”的盐的氧化产物由前述氧化反应制备得到。

在所述的分离方法中，较佳地，所述色谱柱为Welch Ultimate XB-C18。

在所述的分离方法中，所述三氟乙酸水溶液的体积分数可为0.1％。

在所述的分离方法中，较佳地，所述流动相按以下梯度洗过程序：

在所述的分离方法中，“如式II所示的化合物”的盐的氧化产物可采用本领域常规的方法进样，例如以“如式II所示的化合物”的盐的氧化产物的甲醇溶液的形式进样。

所述“如式II所示的化合物”的盐的氧化产物的甲醇溶液的浓度可为本领域常规的浓度，例如为10～100mg/mL，又例如为10mg/mL。

所述“如式II所示的化合物”的盐的氧化产物的甲醇溶液的进样量可为本领域常规的进样量，例如为200μL～300μL，又例如为200μL。

本发明中，所述分离方法的流速可为本领域常规的流速；例如为8mL/min～20mL/min，又例如为10.0mL/min。

本发明中，所述分离方法的柱温可为本领域常规的柱温，例如常温(20℃～30℃)。

本发明中，所述制备色谱分离的方法检测时的紫外吸收波长可为本领域常规的紫外吸收波长，例如为210nm～220nm，又例如为215nm。

本发明还提供了一种如式I所示的***类化合物或其盐在利右***或其盐质量控制中用作有关物质对照品的用途。

所述利右***的盐为利右***与酸以摩尔比为1:1～2形成的盐。所述的酸可为本领域常规的能成盐的有机酸或无机酸。所述的有机酸可为甲磺酸、乙磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、苦味酸和谷氨酸中的一种或多种，例如为甲磺酸。所述无机酸可为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一种或多种。

所述利右***即为式II所示的化合物。

本发明中，所述有关物质是指在药物制备和贮存过程中，可能存在的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物和降解杂质。所述的降解杂质指利右***或其盐经降解反应或发生自然降解得到的物质；所述的降解反应可为本领域常规的降解反应，例如为氧化降解反应。

本发明中，所述***类化合物或其盐在利右***或其盐质量控制中用作有关物质对照品时，所述***类化合物或其盐的质量含量小于0.05％，所述质量含量指所述***类化合物或其盐占所述***类化合物或其盐与所述利右***或其盐总质量的百分比含量。

较佳地，所述如式I所示的***类化合物或其盐在利右***或其盐质量控制中用作降解杂质对照品。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：

本发明的***类化合物是利右***或其盐质量控制的必需品，能够有效鉴定利右***或其盐降解过程中产生的杂质并对有关物质进行定量控制。

附图说明

图1为经重结晶后的二甲磺酸利右***的HPLC谱图；

图2为实施例1制得的如式I所示的***类化合物的HPLC谱图。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

下列实施例中，¹H NMR谱使用Bruker-600核磁共振仪，内标是四甲基硅烷，化学位移以δ(ppm)表示。质谱用Agilent 6210液相色谱-飞行时间质谱联用仪。制备色谱仪器采用waters prep system。HPLC仪器采用thermo scientific 3000。

二甲磺酸利右***的结构式为：

下述实施例中使用的二甲磺酸利右***由国药集团国瑞药业有限公司提供的二甲磺酸利右***产品(批号为20160918)经重结晶纯化后得到，重结晶条件具体为：以异丙醇为溶剂，溶剂与二甲磺酸利右***产品的体积质量比为10:1，加热至80℃至完全溶解，缓慢降温析晶，即可。

实施例1(S)-2,6-二氨基-N-((S)-1-(2-羟基苯基)异丙基)己酰胺(如式I所示的***类化合物)

将二甲磺酸利右***(1.0g)加入到500mL反应瓶中，加入400mL质量分数为3％的过氧化氢水溶液，60℃搅拌24小时，反应结束后，先通过亚硫酸钠除去反应体系中多余的过氧化氢，用淀粉-KI试纸测试，不再变色，即双氧水除尽，然后经碳酸氢钠中和至pH为7-9，经旋转蒸发除去溶剂后以甲醇为溶液配制为10mg/mL的甲醇溶液，再通过制备色谱分离得到目标产物，在冻干机中冻干，得到如式I所示的***类化合物，纯度为97％，产率约为5％。

本实施例制备色谱的条件如表1所示：

表1

本实施例得到的***类化合物的表征数据如下：

HRMS(m/z)：实测值为280.2020[M+H]⁺。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ：9.44(s,1H，酚羟基，加重水后消失),8.28(d,J＝8.5Hz,1H，酰胺CONH，加重水后消失),7.99(s,4H，两个氨基上的H),7.05(d,J＝7.3Hz,1H，与酚羟基相邻的苯环上的H),7.01(t,J＝7.6Hz,1H),6.78(d,J＝7.9Hz,1H),6.69(t,J＝7.3Hz,1H),3.64(t,J＝6.0Hz,1H),2.72(dd,J＝13.4,5.3Hz,1H),2.68–2.61(m,2H),2.56(dd,J＝13.3,9.1Hz,1H),1.51(dd,J＝10.3,5.2Hz,2H),1.47–1.37(m,2H),1.11(d,J＝6.5Hz,3H),1.08–0.88(m,2H)。

确定酚羟基是邻位位置的依据：苯环双取代后还剩四个H，从氢谱可以看出是两个两重峰，两个三重峰，只有邻位取代还会出现此种情况；若是对位取代，由于对称则只会出现两种氢；若是间位取代，则会存在一个单峰，因此从核磁氢谱的裂分可以确定酚羟基是在邻位。

¹³C NMR(151MHz,DMSO-d₆)δ：167.70(酰胺碳),155.85(与酚羟基相连的苯环碳),131.27,127.71,125.39,118.94,115.30,52.47,45.34,38.93,36.96,30.87,26.99,21.42,21.27。

DEPT谱(151MHz,DMSO-d₆)δ：131.27,127.71,118.94,115.30,52.47,45.34,38.93,36.96,30.87,26.99,21.42,21.27。

采用高效液相色谱法分别得到二甲磺酸利右***与本实施例制得的***类化合物的HPLC谱图，其中，二甲磺酸利右***的HPLC谱图如图1所示，式I所示的***类化合物的HPLC谱图如图2所示。HPLC色谱的条件如表2所示：

表2

二甲磺酸利右***的保留时间、峰高、峰面积、相对面积等信息如表3所示。

表3

实施例1中制得的如式I所示的***类化合物的保留时间、峰高、峰面积、相对面积等信息如表4所示。

表4

由图1～2和表3～4的数据可以看出，在该HPLC色谱条件下，***类化合物的保留时间为9.177min，而二甲磺酸利右***的保留时间为10.225min，本发明的***类化合物能够有效鉴定二甲磺酸利右***合成稳定性实验中产生的杂质，从而控制二甲磺酸利右***的药品质量。

实施例2(S)-2,6-二氨基-N-((S)-1-(2-羟基苯基)异丙基)己酰胺(如式I所示的***类化合物)

将二甲磺酸利右***(1.0g)加入到500mL反应瓶中，加入300mL质量分数为1％的过氧化氢水溶液，90℃搅拌24小时，反应结束后，先通过亚硫酸钠除去反应体系中多余的过氧化氢，用淀粉-KI试纸测试，不再变色，即过氧化氢除尽，然后经碳酸氢钠中和至pH为7-9，经旋转蒸发除去溶剂，再采用实施例1的色谱条件通过制备色谱分离得到目标产物，然后在冻干机中冻干，得到如式I所示的***类化合物，鉴定数据同实施例1，纯度为96％，收率约5％。

实施例3(S)-2,6-二氨基-N-((S)-1-(2-羟基苯基)异丙基)己酰胺(如式I所示的***类化合物)

将二甲磺酸利右***(1.0g)加入到500mL反应瓶中，加入300mL质量分数为1％的过氧化氢水溶液，70℃搅拌36小时，反应结束后，先通过亚硫酸钠除去反应体系中多余的过氧化氢，用淀粉-KI试纸测试，不再变色，即过氧化氢除尽，然后经碳酸氢钠中和至pH为7-9，经旋转蒸发除去溶剂，再采用实施例1的色谱条件通过制备色谱分离得到目标产物，然后在冻干机中冻干，得到如式I所示的***类化合物，鉴定数据同实施例1，纯度为97％，收率约5％。

实施例4(S)-2,6-二氨基-N-((S)-1-(2-羟基苯基)异丙基)己酰胺(如式I所示的***类化合物)

将二甲磺酸利右***(1.0g)加入到500mL反应瓶中，加入200mL质量分数为3％的过氧化氢水溶液，90℃搅拌20小时，反应结束后，先通过亚硫酸钠除去反应体系中多余的过氧化氢，用淀粉-KI试纸测试，不再变色，即过氧化氢除尽，然后经碳酸氢钠中和至pH为7-9，经旋转蒸发除去溶剂，再通过制备色谱分离得到目标产物，然后在冻干机中冻干，得到如式I所示的***类化合物，鉴定数据同实施例1，纯度为96％，收率约5％。

实施例5(S)-2,6-二氨基-N-((S)-1-(2-羟基苯基)异丙基)己酰胺(如式I所示的***类化合物)

将二甲磺酸利右***(1.0g)加入到500mL反应瓶中，加入300mL质量分数为5％的过氧化氢水溶液，50℃搅拌36小时，反应结束后，先通过亚硫酸钠除去反应体系中多余的过氧化氢，用淀粉-KI试纸测试，不再变色，即过氧化氢除尽，然后经碳酸氢钠中和至pH为7-9，经旋转蒸发除去溶剂，再采用实施例1的色谱条件通过制备色谱分离得到目标产物，然后在冻干机中冻干，得到如式I所示的***类化合物，鉴定数据同实施例1，纯度为98％，收率约5％。

实施例6(S)-2,6-二氨基-N-((S)-1-(2-羟基苯基)异丙基)己酰胺(如式I所示的***类化合物)

将二甲磺酸利右***(1.0g)加入到500mL反应瓶中，加入200mL质量分数为5％的过氧化氢水溶液，90℃搅拌12小时，反应结束后，先通过亚硫酸钠除去反应体系中多余的过氧化氢，用淀粉-KI试纸测试，不再变色，即过氧化氢除尽，然后经碳酸氢钠中和至pH为7-9，经旋转蒸发除去溶剂，再采用实施例1的色谱条件通过制备色谱分离得到目标产物，然后在冻干机中冻干，得到如式I所示的***类化合物，鉴定数据同实施例1，纯度为97％，收率5％。

实施例7(S)-2,6-二氨基-N-((S)-1-(2-羟基苯基)异丙基)己酰胺(如式I所示的***类化合物)

将二甲磺酸利右***(1.0g)加入到500mL反应瓶中，加入300mL质量分数为5％的叔丁基过氧化氢水溶液，60℃搅拌24小时，反应结束后，先通过亚硫酸钠除去反应体系中多余的过氧化氢，用淀粉-KI试纸测试，不再变色，即过氧化氢除尽，然后经碳酸氢钠中和至pH为7-9，经旋转蒸发除去溶剂，再采用实施例1的色谱条件通过制备色谱分离得到目标产物，然后在冻干机中冻干，得到如式I所示的***类化合物，鉴定数据同实施例1，纯度为95％，收率为3-4％。

实施例8(S)-2,6-二氨基-N-((S)-1-(2-羟基苯基)异丙基)己酰胺(如式I所示的***类化合物)

将二甲磺酸利右***(1.0g)加入到500mL反应瓶中，加入300mL质量分数为5％的过氧化氢甲醇溶液，60℃搅拌24小时，反应结束后，先通过亚硫酸钠除去反应体系中多余的过氧化氢，用淀粉-KI试纸测试，不再变色，即过氧化氢除尽，然后经碳酸氢钠中和至pH为7-9，经旋转蒸发除去溶剂，再采用实施例1的色谱条件通过制备色谱分离得到目标产物，然后在冻干机中冻干，得到如式I所示的***类化合物，鉴定数据同实施例1，纯度为95％，收率约为5％。

实施例9

将二甲磺酸利右***(1.0g)加入到500mL反应瓶中，加入300mL质量分数为3％的过氧化氢水溶液，60℃搅拌24小时，反应结束后，先通过亚硫酸钠除去反应体系中多余的过氧化氢，用淀粉-KI试纸测试，不再变色，即过氧化氢除尽，然后经碳酸氢钠中和至pH为7-9，经旋转蒸发除去溶剂，再通过制备色谱分离得到目标产物，然后在冻干机中冻干，得到如式I所示的***类化合物，纯度为80％，收率为7-8％。

本实施例制备色谱的条件如表5所示：

表5

当采用上述制备色谱方法时，未能制备出纯度较高的目标化合物，无法到对照品的纯度要求，纯度仅为80％。