具体实施方式

I.左旋多巴的高穿透力前药

本发明的一方面涉及左旋多巴的高穿透力前药，其包含选自结构式Pro-L-Dopa-1、结构式Pro-L-Dopa-2、结构式Pro-L-Dopa-3、结构式Pro-L-Dopa-4和结构式Pro-L-Dopa-5的结构：

包括其立体异构体和药学可接受的盐，其中：

W选自H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、可质子化的胺基、药学可接受的取代和未取代的胺基、结构式W-1、结构式W-2、结构式W-3、结构式W-4、结构式W-5、结构式W-6、结构式W-7、结构式W-8、结构式W-9、结构式W-10、结构式W-11、和结构式W-12：

HA选自没有任何东西(无)，和药学可接受的酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸(sulfic acid)、硫酸氢酸(bisulfic acid)、磷酸、亚磷酸、膦酸、异烟酸、乙酸、乳酸、水杨酸、柠檬酸、酒石酸、泛酸、酒石氢酸、抗坏血酸、琥珀酸、马来酸、龙胆酸、富马酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸(glucaronic acid)、糖二酸、蚁酸、苯甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸(benzensulfonic acid)、对甲苯磺酸和双羟萘酸(pamoic acid)；

R₁和R₂独立选自H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、和取代和未取代的杂芳基残基；

R₁₁至R₁₅独立选自无、H、CH₂(C＝O)OR₁₁、取代和未取代的烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的全氟烷基、取代和未取代的卤代烷基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、和取代和未取代的杂芳基；

X选自O、S、和NR₃；

X₂选自没有任何东西(无)、O、S、NR₃、CHR₃-O、CHR₃-S、CHR₃-O、O-CHR₃-O、O-CHR₃-S、S-CHR₃-O、和S-CHR₃-S；

X₃选自没有任何东西(无)、C＝O、C＝S、C(＝O)-O、O、S、NR₃、C(＝O)-O-CHR₃-O、C(＝O)-O-CHR₃-S、C(＝O)-S-CHR₃-O、和C(＝O)-S-CHR₃-S；

Y₁选自R₃C(＝O)、R₃O-C(＝O)、和R₃S-C(＝O)；

Y₂选自R₃C(＝O)、R₃O-C(＝O)、和R₃S-C(＝O)；

Y₃选自R₃、OR₃、SR₃、NR₃R₄、O-CHR₃-OR₄、O-CHR₃-SR₄、和S-CHR₃-OR₄；

n和m选自0，1，2，3，4，5，6，7，和8。

R_c选自没有任何东西(无)、CH₂C(＝O)OR₆、取代和未取代的烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的全氟烷基、取代和未取代的卤代烷基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、和取代和未取代的杂芳基，其中R上的任何CH₂可以进一步被O、S、P、或NR₆替代；

R选自没有任何东西(无)、CH₂C(＝O)OR₆、取代和未取代的烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的全氟烷基、取代和未取代的卤代烷基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、和取代和未取代的杂芳基，其中R上的任何CH₂可以进一步被O、S、P、或NR₆替代；

R₃和R₄独立选自没有任何东西(无)、CH₂C(＝O)OR₆、取代和未取代的烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的全氟烷基、取代和未取代的卤代烷基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、和取代和未取代的杂芳基，其中R中的任何一个CH₂可以进一步被O、S、P、或NR₆替代；

每个R₆独立选自H、F、Cl、Br、I、Na⁺、K⁺、C(＝O)R₅、2-氧代-1-咪唑烷基、苯基、5-茚满基、2，3-二氢-1H-茚-5-基、4-羟基-1，5-萘啶-3-基，取代和未取代的烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的环烷氧基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、-C(＝O)-W、-L₁-L₄-L₂-W和W；

每个R₅独立选自H、C(＝O)NH₂、CH₂CH₂OR₆、CH₂CH₂N(CH₃)₂、CH₂CH₂N(CH₂CH₃)₂、Cl、F、Br、I、取代和未取代的烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的环烷氧基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、取代和未取代的烷羰基、取代和未取代的烷氨基、-C(＝O)-W、L₁-L₄-L₂-W、和W；

L₁选自没有任何东西(无)、O、S、-O-L₃-、-S-L₃-、-N(L₃)-、-N(L₃)-CH₂-O、-N(L₃)-CH₂-N(L₅)-、-O-CH₂-O-、-O-CH(L₃)-O、和-S-CH(L₃)-O-；

L₂选自没有任何东西(无)、O、S、-O-L₃-、-S-L₃-、-N(L₃)-、-N(L₃)-CH₂-O、-N(L₃)-CH₂-N(L₅)-、-O-CH₂-O-、-O-CH(L₃)-O、-S-CH(L₃)-O-、-O-L₃-、-N-L₃-、-S-L₃-、-N(L₃)-L₅-和L₃；

L₄选自没有任何东西(无)、C＝O、C＝S、

对于每个L₁、L₂、和L₄，每个L₃和L₅独立选自没有任何东西(无)、H、CH₂C(＝O)OL₆、取代和未取代的烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷硫基、取代和未取代的烷氨基、取代和未取代的全氟烷基、和取代和未取代的卤代烷基，其中任何碳原子或氢原子可以进一步独立地被O、S、P、或NL₃代替；

每个L₆独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、取代和未取代的烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷硫基、取代和未取代的烷氨基、取代和未取代的全氟烷基、和取代和未取代的卤代烷基，其中任何碳原子或氢原子可以进一步独立地被O、S、N、P(O)OL6、CH＝CH、C≡C、CHL6、CL6L7、芳基、杂芳基、或环基代替；

每个L₇独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、取代和未取代的烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷硫基、取代和未取代的烷氨基、取代和未取代的全氟烷基、和取代和未取代的卤代烷基，其中任何碳原子或氢原子可以进一步独立地被O、S、N、P(O)OL6、CH＝CH、C≡C、CHL6、CL6L7、芳基、杂芳基、或环基代替；以及

所有CH₂基团可以被O、S、或NH代替。

II.多巴胺的高穿透力前药

本发明的另一方面涉及多巴胺的高穿透力前药，所述多巴胺的高穿透力前药包括选自结构式Pro-dopamine-1、结构式Pro-dopamine-2、结构式Pro-dopamine-3、和结构式Pro-dopamine-4、和结构式Pro-dopamine-5的结构：

包括其立体异构体和药学可接受的盐，其中：

W，HA，X，X₂，X₃，Y₁，Y₂，Y₃，n，m，R_c，R，R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₁₁-R₁₅，L₁，L₂，和L₄定义如上。

III、包含NSAID的高穿透力前药以及多巴胺和/或左旋多巴的一种或多种高穿透力前药的药物组合物。

本发明的另一方面涉及包含NSAID的一种或多种高穿透力前药和多巴胺和/或左旋多巴的一种或多种高穿透力前药的药物组合物。

NSAID的高穿透力前药包含选自结构式NSAID-1、结构式NSAID-2、结构式NSAID-3、结构式NSAID-4、结构式NSAID-5、结构式NSAID-6、结构式NSAID-7、结构式NSAID-8、结构式NSAID-9、结构式NSAID-10、结构式NSAID-11、结构式NSAID-12和结构式NSAID-13的结构：

包括其立体异构体和药学上可接受的盐，其中

芳基(Aryl)选自芳基-1、芳基-2、芳基-3、芳基-4、芳基-5、芳基-6、芳基-7、芳基-8、芳基-9、芳基-10、芳基-11、芳基-12、芳基-13、芳基-14、芳基-15、芳基-16、芳基-17、芳基-18、芳基-19、芳基-20、芳基-21、芳基-22、芳基-23、芳基-24、芳基-25、芳基-26、芳基-27、芳基-28、芳基-29、芳基-30、芳基-31、芳基-32、芳基-33、芳基-34、芳基-35、芳基-36、芳基-37、芳基-38、芳基-39、芳基-40、芳基-41、芳基-42、芳基-43、芳基-44、芳基-45、芳基-46、芳基-47、芳基-48、芳基-49、芳基-50、芳基-51、芳基-52、芳基-53、芳基-54、芳基-55、芳基-56、芳基-57、芳基-58、芳基-59、芳基-60、芳基-61、芳基-62、芳基-63、芳基-64、芳基-65、芳基-66、芳基-67、芳基-68、芳基-69、芳基-70、和芳基-71；

W，HA，X，X₂，X₃，Y₁，Y₂，Y₃，n，m，R_c，R，R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₁₁-R₁₅，L₁，L₂，和L₄定义如上；

X₆和X₈独立选自没有任何东西(无)、C(＝O)、C(＝S)、OC(＝O)、OC(＝S)、CH₂、CH、S、O和NR₅；

Y₄、Y₅、Y₆、Y₇、Y₈、和Y₉独立选自H、OH、OW、OC(＝O)W、L₁-L₄-L₂-W、OC(＝O)CH₃、CH₃、C₂H₅、C₃H₇、C₄H₉、R₆、SO₃R₆、CH₂OR₆、CH₂OC(＝O)R₆、CH₂C(＝O)OR₈、OCH₃、OC₂H₅、OR₆、CH₃SO₂、R₆SO₂、CH₃SO₃、R₆SO₃、NO₂、CN、CF₃、OCF₃、CH₂(CH₂)_nNR₅R₆、CH₂(CH₂)_nOR₆、CH(C(＝O)NH₂)NHR₆、CH₂C(＝O)NH₂、F、Br、I、Cl、CH＝CHC(＝O)NHCH₂C(＝O)OW、CH＝CHC(＝O)NHCH₂L₁-L₄-L₂-W、NR₈C(＝O)R₅、SO₂NR₅R₈、C(＝O)R₅、SR₅、R₆OOCCH(NHR₇)(CH₂)_nC(＝O)NH-、R₆OOCCH(NHR₇)(CH₂)_nSC(＝O)NH-、CF₃SCH₂C(＝O)NH-、CF₃CH₂C(＝O)NH-、CHF₂SCH₂C(＝O)NH-、CH₂FSCH₂C(＝O)NH-、NH₂C(＝O)CHFS-CH₂C(＝O)NH-、R₇NHCH(C(＝O)OW)CH₂SCH₂C(＝O)NH-、R₇NHCH(L₁-L₄-L₂-W)CH₂SCH₂C(＝O)NH-、CNCH₂SCH₂C(＝O)NH-、CH₃(CH₂)_nC(＝O)NH-、R₇N＝CHNR₇CH₂CH₂S-、R₇N＝C(NHR₇)NHC(＝O)-、R₇N＝C(NHR₇)NHC(＝O)CH₂、CH₃C(C1)＝CHCH₂SCH₂C(＝O)NH-、(CH₃)₂C(OR₆)-、CNCH₂C(＝O)NH-、CNCH₂CH₂S-、R₇HN＝CH(NR₇)CH₂CH₂S-、CH₂＝CHCH₂SCH₂C(＝O)NH-、CH₃CH(OH)-、CH₃CH(OR₈)-、CH₃CH(Y₁)-、(CH₃)₂CH-、CH₃CH₂-、CH₃(CH₂)_nCH＝CH(CH₂)_mC(＝O)NH-、取代和未取代的全氟烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷硫基、取代和未取代的烷氨基、取代和未取代的全氟烷基、取代和未取代的卤代烷基、以及取代和未取代的烷基羰基；

每个R₇独立选自H、F、Cl、Br、I、CH₃NHC(＝O)CH₂CH(NHR₈)C(＝O)、R₅N＝C(NHR₆)NHC(＝O)-、C(＝O)CH₃、C(＝O)R₆、PO(OR₅)OR₆、取代和未取代的烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、取代和未取代的烷基羰基、取代和未取代的烷氨基、L₁-L₄-L₂-W、和C-(＝O)-W；以及

每个R₈独立选自H、F、Cl、Br、I、CH₃、C₂H₅、CF₃、CH₂CH₂F、CH₂CH₂Cl、CH₂CH₂Br、CH₂CH₂I、CH₂CHF₂、CH₂CF₃、CH₂F、CH₂Cl、CH₂Br、CH₂I、CH₂NR₆R₇、CH(NHR₇)CH₂C(＝O)NH₂、C₃H₇、C₄H₉、C₅H₁₁、R₆、C(＝O)R₆、C(＝O)NH₂、CH₂C(＝O)NH₂、CH₂OC(＝O)NH₂、PO(OR₅)OR₆、C(CH₃)₂C(＝O)OR₆、CH(CH₃)C(＝O)OR₆、CH₂C(＝O)OR₆、C(＝O)-W、L₁-L₄-L₂-W、W、取代和未取代的全氟烷基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷氨基、取代和未取代的全氟烷基、取代和未取代的卤代烷基以及取代和未取代的烷基羰基。

在本发明中，术语“药学可接受的盐”是指那些在实验对象上使用时是安全的本发明化合物的盐。药学可接受的盐包括本发明的化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。药学可接受的酸加成盐包括，但不限于，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1，11-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。本发明的某些化合物可以与各种氨基酸形成药学可接受的盐。合适的碱式盐包括，但不限于，铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌和二乙醇胺盐。本发明引用综述文章BERGE ET AL.，66J.PHARM.SCI.1-19(1977)作为药学可接受的盐的参考文献。

在本发明中，除非另有说明，术语“烷基”是指一个支链或无支链、饱和或不饱和、单价或多价的烃基，包括饱和烷基、烯基和炔基。烷基的例子包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一炔基、十二炔基、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一烷基和亚十二烷基。在某些实施方案中，烃基含有1-30个碳原子。在某些实施方案中，烃基含有1-20个碳原子。在某些实施方案中，烃基含有1-12个碳原子。

在本发明中，除非另有说明，术语“环烷基”是指含有至少一个环并且是非芳族环的烷基。环烷基包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。在某些实施方案中，烃链含有1-30个碳原子。在某些实施方案中，烃基含有1-20个碳原子。在某些实施方案中，烃基含有1-12个碳原子。

在本发明中，除非另有说明，术语“杂环烷基”是指其中至少一个环中原子是非碳原子的环烷基。非碳的环中原子包括，但不限于S，O和N。

在本发明中，除非另有说明，术语“烷氧基”是指含有一个或多个氧原子的烷基、环烷基或杂环烷基。烷氧基包括，但不限于，-CH₂-OH，-OCH₃，-O-R_e，-R_e-OH，-R_e1-O-R_e2-，其中R_e，R_e1和R_e2可以是相同或不同的烷基、环烷基或杂环烷基。

在本发明中，除非另有说明，术语“卤代烷基”是指含有一个或多个卤素原子的烷基、环烷基或杂环烷基，其中卤素原子可以相同或不同。术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。卤代烷基的例子包括，但不限于，-R_e-F，-R_e-Cl，-R_e-Br，-R_e-I，-R_e(F)-，-R_e(Cl)-，-R_e(Br)-和-R_e(I)-，其中R_e是烷基、环烷基或杂环烷基。

在本发明中，除非另有说明，术语“烷硫基(alkylthio)”是指含有一个或多个硫原子的烷基、环烷基或杂环烷基。烷硫基的例子包括，但不限于，-CH₂-SH，-SCH₃，-S-R_e，-R_e-SH，-R_e1-S-R_e2-，其中R_e，R_e1和R_e2是相同或不同的烷基、环烷基或杂环烷基。

在本发明中，除非另有说明，术语“烷氨基(alkylamino)”是指含有一个或多个氮原子的烷基、环烷基或杂环烷基。烷氨基的例子包括，但不限于，-CH₂-NH，-NCH₃，-N(R_e1)-R_e2，-N-R_e，-R_e-NH₂，-R_e1-N-R_e2和-R_e-N(R_e1)-R_e2，其中R_e，R_e1和R_e2是相同或不同的烷基、环烷基或杂环烷基。

在本发明中，除非另有说明，术语“烷基羰基(alkylcarbonyl)”是指含有一个或多个羰基的烷基、环烷基或杂环烷基。烷基羰基的例子包括，但不限于，醛基(-R_e-C(＝O)-H)，酮基(-R_e-C(＝O)-R_e1)、羧酸基(R_e-C(＝O)OH)、酯基(-R_e-C(＝O)O-R_e1)、羧酰胺基、(-R_e-C(＝O)O-N(R_e1)R_e2)、烯酮基(-R_e-C(＝O)-C(R_e1)＝C(R_e2)R_e3)、酰卤基(-R_e-C(＝O)-X_h)和酸酐基(-R_e-C(＝O)-O-C(＝O)-R_e1)，其中R_e，R_e1，R_e2和R_e3是相同或不同的烷基、环烷基或杂环烷基；并且X_h是卤素。

在本发明中，除非另有说明，术语“全氟烷基(perfluoroalkyl)”是指含有一个或多个氟基团的烷基、环烷基或杂环烷基，包括，并不限于，全氟甲基，全氟乙基，全氟丙基。

在本发明中，除非另有说明，术语“芳基”是指含有一个或多个芳族环的化学结构。在某些实施方案中，环中原子全都是碳原子。在某些实施方案中，一个或多个环中原子是非碳原子，如氧、氮或硫原子(“杂芳基”)。芳基的例子包括，但不限于，苯基，苄基，萘基，蒽基，吡啶基，喹啉基(quinoyl)，异喹啉基(isoquinoyl)，吡嗪基，喹喔啉基，吖啶基，嘧啶基，喹唑啉基，哒嗪基，噌啉基，咪唑基，苯并咪唑基，嘌呤基，吲哚基，呋喃基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，吡咯基，吲哚基，异吲哚基，噻吩基(thiophenyl)，苯并噻吩基(benzothiophenyl)，吡唑基，吲唑基，噁唑基，苯并噁唑基，异噁唑基，苯并异噁唑基，噻唑基(thiaxolyl)，胍基(quanidino)和苯并噻唑基。

在某些实施方案中，药物组合物包含可用于治疗帕金森病的母药或其相关化合物的至少一种HPP，以及药学可接受的载体。

在某些实施方案中，药物组合物可以包含相同或不同母药的多于一种HPP。不同的母药可以属于相同或不同种类的可以用于治疗帕金森病的药物。例如，药物组合物可以包括母药或其相关化合物的HPP，其中母药选自左旋多巴、多巴胺、阿司匹林和其它非甾体抗炎药(NSAIDs)，以及其任何组合。

药物组合物可以进一步包括水。

药物组合物可以进一步包括醇(如乙醇，甘油，异丙醇，辛醇等)。

在某些实施方案中，药物组合物包含母药或其相关化合物的HPP，其中至少一种母药是左旋多巴(例如HPP，其包含结构式Pro-L-dopa-1、Pro-L-dopa-2、Pro-L-dopa-3、Pro-L-dopa-4和/或Pro-L-dopa-5中的一个或多个结构)；多巴胺(例如HPP，其包含结构式Pro-dopamine-1、Pro-dopamine-2、Pro-dopamine-3、Pro-dopamine-4和/或Pro-dopamine-5中的一个或多个结构)；并且至少一种母药是阿司匹林或其它抗炎药(例如HPP，其包含选自下组的一个或多个结构：结构式NSAID-1、结构式NSAID-2、结构式NSAID-3、结构式NSAID-4、结构式NSAID-5、结构式NSAID-6、结构式NSAID-7、结构式NSAID-8、结构式NSAID-9、结构式NSAID-10、结构式NSAID-11、结构式NSAID-12、以及结构式NSAID-13)。

在某些实施方案中，药物组合物包含：二苯甲酸4-(2-(2-(甲氨基)乙酰氨基)乙基-1，2，-亚苯基酯盐酸盐(4-(2-(2-(methylamino)acetamido)ethyl)-1，2，-phenylenedibenzoate hydrochloride)，二苯甲酸4-(2-(2-(甲氨基)乙酰氨基)乙基-1，2，-亚苯基酯醋酸盐(4-(2-(2-(methylamino)acetamido)ethyl)-1，2，-phenylene dibenzoate aceticacid)，二苯甲酸4-(6-甲基-4，8-二氧代-5，7-二氧杂-2，9-二氮杂癸烷-11-基)-1，2，-亚苯基酯氢溴酸盐(4-(6-methyl-4，8-dioxo-5，7-dioxa-2，9-diazadecan-11-yl)-1，2，-phenylene dibenzoate hydrobromide)，二苯甲酸4-(2-(2-氨基-3-苯基丙酰氨基)乙基)-1，2，-亚苯基酯盐酸盐(4-(2-(2-amino-3-phenylpropanamido)ethyl)-1，2，-phenylenedibenzoate hydrochloride)，二苯甲酸4-(2-(((1-((吡咯烷-2-羰基)氧基)乙氧基)氨基)乙基)-1，2，-亚苯基酯盐酸盐(4-(2-(((1-((pyrrolidine-2-carbonyl)oxy)ethoxy)amino)ethyl)-1，2，-phenylene dibenzoate hydrochloride)，双(2-乙基丁酸)4-(2-哌啶-4-甲酰氨基)乙基)-1，2，-亚苯基酯盐酸盐(4-(2-piperidine-4-carboxamido)ethyl)-1，2，-phenylene bis(2-ethylbutanoate)hydrochloride)，双(2-乙基丁酸)4-(2-((((-八氢-1H-喹嗪-3-基)氧基)羰基)氨基)乙基)-1，2，-亚苯基酯醋酸盐(4-(2-((((-octahydro-1H-quinolizin-3-yl)oxy)carbonyl)amino)ethyl)-1，2，-phenylene bis(2-ethylbutanoate)acetate)，异丁酸1-(((2-(4-氨基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氧杂环辛三烯-8-基)乙基)氨基甲酰)氧基)乙基酯氢氟酸盐(1-(((2-(4-amino-2，5-dioxo-2，3，4，5-tetrahydrobenzo[b][1，4]dioxocin-8-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl isobutyrate hydrofluoride)，异丁酸1-(((2-(3-氨基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氧杂环辛三烯-8-基)乙基)氨基甲酰)氧基)乙基酯氢氟酸盐(1-(((2-(3-amino-2，5-dioxo-2，3，4，5-tetrahydrobenzo[b][1，4]dioxocin-8-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl isobutyrate hydrofluoride)，苯甲酸(-(2-((乙氧羰基)氨基)乙基)-2-(2-甲氨基)乙酰氧基)苯基酯盐酸盐((-(2-((ethoxycarbonyl)amino)ethyl)-2-(2-methylamino)acetoxy)phenyl benzoate hydrochloride)，苯甲酸5-(2-((乙氧羰基)氨基)乙基)-2-(2-甲氨基)乙酰氧基)苯基酯盐酸盐(5-(2-((ethoxycarbonyl)amino)ethyl)-2-(2-methylamino)acetoxy)phenyl benzoate hydrochloride)，二苯甲酸4-(2-氨乙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐(4-(2-aminoethyl)-1，2-phenylene dibenzoatehydrochloride)，二苯甲酸(S)-4-(2-氨基-3-异丙氧基-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐((S)-4-(2-amino-3-isopropoxy-3-oxopropyl)-1，2-phenylene dibenzoatehydrochloride)，二苯甲酸(S)-4-(2-氨基-3-(庚烷-4-基氧基)-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐((S)-4-(2-amino-3-(heptan-4-yloxy)-3-oxopropyl)-1，2-phenylenedibenzoate hydrochloride)，二戊酸(S)-4-(2-氨基-3-异丙氧基-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐((S)-4-(2-amino-3-isopropoxy-3-oxopropyl)-1，2-phenylenedipentanoate hydrochloride)，二乙酸(S)-4-(2-氨基-3-乙氧基-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐((S)-4-(2-amino-3-ethoxy-3-oxopropyl)-1，2-phenylene diacetatehydrochloride)，双(2-甲基丙酸)(S)-4-(2-氨基-3-氧代-3-(戊烷-3-基氧基)丙基)-1，2-亚苯基酯氢溴酸盐((S)-4-(2-amino-3-oxo-3-(pentan-3-yloxy)propyl)-1，2-phenylenebis(2-methylpropanoate)hydrobromide)，二苯甲酸(S)-4-(2-氨基乙酰氨基)-3-异丙氧基-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐((S)-4-(2-aminoacetamido)-3-isopropoxy-3-oxopropyl)-1，2-phenylene dibenzoate hydrochloride)，二苯甲酸4-((2S)-3-氧代-3-(戊烷-3-基氧基)-2-(吡咯烷-2-甲酰氨基)丙基)-1，2-亚苯基酯氢氟酸盐(4-((2S)-3-oxo-3-(pentan-3-yloxy)-2-(pyrrolidine-2-carboxamido)propyl)-1，2-phenylenedibenzoate hydrofluoride)，二苯甲酸(S)-4-(3-异丙氧基-3-氧代-2-(哌啶-4-甲酰氨基)丙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐((S)-4-(3-isopropoxy-3-oxo-2-(piperidine-4-carboxamido)propyl)-1，2-phenylene dibenzoate hydrochloride)，双(2-甲基丙酸)4-((2S)-3-异丙氧基-3-2-(八氢-1H-喹嗪-2-甲酰氨基)-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐(4-((2S)-3-isopropoxy-3-2-(octahydro-1H-quiolizine-2-carboxamido)-3-oxopropyl)-1，2-phenylene bis(2-methylpropanoate)hydrochloride)，(2S)-3-(3-氨基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氧杂环辛三烯-8-基)-2-(((1-(异丁酰氧基)乙氧基)羰基)氨基)丙酸异丙基酯氢溴酸盐[(2S)-isopropyl 3-(3-amino-2，5-dioxo-2，3，4，5-tetrahydrobenzo[b][1，4]dioxocin-8-y1)-2-(((1-(isobutyryloxy)ethoxy)carbonyl)amino)propanoate hydrobromide]，(2S)-3-(4-氨基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氧杂环辛三烯-8-基)-2-(((1-(异丁酰氧基)乙氧基)羰基)氨基)丙酸异丙基酯氢溴酸盐[(2S)-isopropyl 3-(4-amino-2，5-dioxo-2，3，4，5-tetrahydrobenzo[b][1，4]dioxocin-8-y1)-2-(((1-(isobutyryloxy)ethoxy)carbonyl)amino)propanoatehydrobromide]，苯甲酸5-((2S)-2-(((1-(异丁酰氧基)乙氧基)羰基)氨基-3-异丙氧基-3-氧代丙基)-2-(2-(甲氨基)乙酰氧基)苯基酯盐酸盐(5-((2S)-2-(((1-(isobutyryloxy)ethoxy)carbonyl)amino-3-isopropoxy-3-oxopropyl)-2-(2-(methylamino)acetoxy)phenyl benzoate hydrochloride)，苯甲酸4-((2S)-2-(((1-(异丁酰氧基)乙氧基)羰基)氨基-3-异丙氧基-3-氧代丙基)-2-(2-(甲氨基)乙酰氧基)苯基酯盐酸盐(4-((2S)-2-(((1-(isobutyryloxy)ethoxy)carbonyl)amino-3-isopropoxy-3-oxopropyl)-2-(2-(methylamino)acetoxy)phenyl benzoate hydrochloride)，二苯甲酸4-((2S)-3-异丙氧基-2-((((八氢吲嗪-1-基)氧基)羰基)氨基)-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯醋酸盐(4-((2S)-3-isopropoxy-2-((((octahydroindolizin-1-yl)oxy)carbonyl)amino)-3-oxopropyl)-1，2-phenylene dibenzoate acetate)，2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸2-(二乙氨基)乙基酯醋酸盐(2-(diethylamino)ethyl 2-[(2，6-dichloro-3-methylphenyl)amino]benzoate.acetate)，(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-甲基亚磺酰基)苯亚甲基)-1H-茚-1-基)乙酸2-(二乙氨基乙基)乙基酯醋酸盐((Z)-2-(diethylaminoethyl)ethyl 2-(5-fluoro-2-methyl-1-(4-methylsulfinyl)benzylidene)-1H-inden-1-yl)acetate.AcOH)，2-(3-苯氧基苯基)丙酸2-(二甲氨基)乙基酯盐酸盐(2-(dimethylamino)ethyl 2-(3-phenoxyphenyl)propionate.hydrochloride)，S-2-(3-苯氧基苯基)丙酸2-(二甲氨基)乙硫醇酯盐酸盐(S-(2-(dimethylamino)ethyl 2-(3-phenoxyphenyl)propanethioate hydrochloride)，4-乙酰氧基-2’，4’-二氟-[1，1’-联苯基]-3-羧酸2-(二丙氨基)乙基酯盐酸盐(2-(dipropylamino)ethyl 4-acetoxy-2’，4’-difluoro-[1，1’-biphenyl]-3-carboxylate hydrochloride)，2-(4-异丁苯基)丙酸2-(二乙氨基)乙基酯盐酸盐(2-(diethylamino)ethyl 2-(4-isobutylphenyl)propionate hydrochloride)，和/或2-乙酰氧基苯甲酸2-(二乙氨基)乙基酯(2-(diethylamino)ethyl 2-acetoxybenzoate)。

在某些实施方案中，药物组合物进一步包含一种或多种儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂。在某些实施方案中，所述一种或多种儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂口服给药。

儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)在神经外周将L-多巴代谢成3-甲氧基-4-羟基-L-苯丙氨酸(3-OMD)，该3-OMD不容易穿过血脑屏障(BBB)。恩他卡朋和托卡朋都是儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂，它们阻止COMT在神经外周将L-多巴代谢成3-甲氧基-4-羟基-L-苯丙氨酸以避免L-多巴的不良作用。BERGE ET AL.，66J.PHARM.SCI.1-19(1977)。

例如，药物组合物可以包含母药或其相关化合物的HPP，其中所述母药选自左旋多巴、多巴胺、阿司匹林和其他非甾体抗炎药(NSAIDs)，及其任何组合，再加上口服的儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂(例如恩他卡朋和托卡朋)。

在某些实施方案中，药物组合物进一步包含一种或多种芳族-L-氨基酸脱羧酶(DOPA脱羧酶或DDC)抑制剂。在某些实施方案中，口服一种或多种芳族-L-氨基酸脱羧酶抑制剂。芳族-L-氨基酸脱羧酶(DOPA脱羧酶或DDC)是从L-DOPA生物合成多巴胺(DA)过程中重要的酶。DDC同时存在于血脑屏障范围内和外围(身体外周)。DDC抑制剂阻止DDC将左旋多巴转化成多巴胺。然而，外源提供的左旋多巴在到达血脑屏障之前在外周被代谢成其活性代谢物多巴胺。因此，由于外周的DDC的破坏，缺少多巴胺的PD脑部不能得到足够的其前药前体左旋多巴。然而，作为外周DDC抑制剂的卡比多巴和其他DDC抑制剂可以在左旋多巴穿过血脑屏障之前，减少左旋多巴的外周DDC转化。换言之，卡比多巴和其它DDC抑制剂对脑组织中的DDC转化左旋多巴为多巴胺没有任何效果。最终，更多的外源左旋多巴达到脑。

DDC抑制剂的例子包括，但不限于，卡比多巴、苄丝肼、二氟甲基多巴以及α-甲基多巴。

在某些实施方案中，药物组合物可以包含不同母药的一种以上HPP。所述不同母药可以属于相同或不同种类的可用于治疗帕金森病的药物。例如，药物组合物可以包含母药或相关化合物的HPP(其中所述母药选自左旋多巴、多巴胺、阿司匹林和其它非甾体抗炎药(NSAIDs)，及其任何组合)，再加上一种或多种DDC抑制剂(其中所述DDC抑制剂选自卡比多巴、苄丝肼、二氟甲基多巴、α-甲基多巴，以及其它任何芳族-L-氨基酸脱羧酶抑制剂)。

在某些实施方案中，药物组合物包含二苯甲酸(S)-4-(2-氨基-3-异丙氧基-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯和2-乙酰氧基苯甲酸2-(二乙氨基)乙基酯。

在某些实施方案中，药物组合物包含二苯甲酸(S)-4-(2-氨基-3-异丙氧基-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯，2-乙酰氧基苯甲酸2-(二乙氨基)乙基酯，卡比多巴和/或恩他卡朋。

在某些实施方案中，药物组合物包含双(2-甲基丙酸)(S)-4-(2-氨基-3-氧代-3-(戊烷-3-基氧基)丙基)-1，2-亚苯基酯和2-(4-异丁苯基)丙酸2-(二乙氨基)乙基酯。

在某些实施方案中，药物组合物包含二苯甲酸4-(2-(((1-((吡咯烷-2-羰基)氧基)乙氧基)氨基)乙基)-1，2，-亚苯基酯和2-(3-苯氧基苯基)丙酸4-(二甲氨基)丁基酯。

在某些实施方案中，药物组合物包含双(2-甲基丙酸)(S)-4-(2-氨基-3-氧代-3-(戊烷-3-基氧基)丙基)-1，2-亚苯基酯，2-(4-异丁苯基)丙酸2-(二乙氨基)乙基酯，卡比多巴和/或恩他卡朋。

在某些实施方案中，药物组合物包含二苯甲酸(S)-4-(2-氨基-3-(庚烷-4-基氧基)-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯，和4-乙酰氧基-2’，4’-二氟-[1，1’-联苯基]-3-羧酸2-(二丙氨基)乙基酯。

在某些实施方案中，药物组合物包含二苯甲酸(S)-4-(2-氨基-3-(庚烷-4-基氧基)-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯，和4-乙酰氧基-2’，4’-二氟-[1，1’-联苯基]-3-羧酸2-(二丙氨基)乙基酯，卡比多巴和/或恩他卡朋。

在某些实施方案中，药物组合物包括治疗有效量的本发明披露的一个或多个HPP。本发明所用的“治疗有效量”、“治疗有效浓度”或“治疗有效剂量”是指与没有获得这一量的受试者相比，这一量产生提高治疗、治愈、预防，或改善疾病、失调(disorder)，或副作用，或者减慢疾病或失调(disorder)的发展速度的结果。

这一量将根据不同的因素改变，包括，但不限于本发明披露的HPP或药物组合物的特性(包括活性、药代动力学、药效学、和生物利用度等)、受试者的生理条件(包括年龄、性别、疾病的类型和阶段、身体条件、对使用剂量的敏感性、以及药物类型)或细胞、制剂中的药学可接受的载体的性质、给药途径。而且，有效或治疗有效量取决于一个或多个本发明中披露的HPP或药物组合物是否单独给药或者与其它药物、其它治疗或其他疗法或物理疗法联用。在临床和医药领域的技术人员能通过常规的试验决定有效量或治疗有效量，即通过监测细胞或者对象对于施用一种或多种在此公开的HPP或者其药物组合物的反应来调整剂量。一个典型的剂量范围可以为从大约0.1mg/kg到大约100mg/kg或更高，取决于以上提到因素。在某些实施例中，剂量范围可以为从大约0.1mg/kg到大约100mg/kg；或大约1mg/kg到大约100mg/kg；或大约5mg/kg到大约100mg/kg。更多的指导参见Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy，21st Edition，Univ.of Sciences in Philadelphia(USIP)，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，PA，2005，其在此被引用全文并入以提供更多的关于确定治疗有效量的指导。

在本发明中，术语“大约”指其后数值的±10％、±5％、或±1％。

在本发明中，术语“药学可接受的载体”是指一种参与将HPP从身体的一个位置，体液，组织，器官(内部或外部)，或一部分运送或运输到身体的另一个位置，体液，组织，器官(内部或外部)，或一部分的药学可接受的原料，组合物或介质，如一种液态或固态的填料，稀释液，赋形剂，溶剂或封装材料。

每种“药学可接受的”载体应具有与药物制剂的其它成分(如HPP)相容并适合于同生物对象的组织和器官接触而不产生过多的毒性，刺激，过敏反应，致免疫性，或者其它问题或并发症，即具有合适的利弊比率。

在某些实施例中，药学可接受的载体选自醇、酮、酯、纤维素、甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠、植物油、羟丙基甲基纤维素、水、以及水溶液。

可以作为药学可接受载体的材料的例子包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米粉和马铃薯粉；(3)纤维素，及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末黄芪胶；(5)麦芽；(6)白明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可油和栓剂石蜡；(9)油，如花生油、棉花子油、红花油，麻油、橄榄油、玉米油和豆油；(10)二醇类，如丙二醇；(11)多元醇，如丙三醇、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和十二酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲试剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)褐藻酸；(16)灭菌水；(17)等渗压盐溶液；(18)林格氏溶液；(19)醇，如乙醇和丙醇；(20)磷酸缓冲溶液；以及(21)其它没有毒性的用于医药制剂中的相容物质，如丙酮。

药物组合物可以包含药学上可接受的辅助物质以使药物组合物与生理条件相近，如pH调节和缓冲试剂，毒性调节剂以及类似物，例如，醋酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠以及类似物。

在某一实施例中，药学可接受的载体是一个水性载体，如缓冲盐溶液以及类似物。在某些实施例中，药学可接受的载体是一个极性溶剂，如丙酮或醇类。

在这些制剂中高穿透力前药的浓度变化范围可以很广，根据液体的体积、粘性、体重等和采取的给药方式和生物对象的需要量而定。例如，浓度(重量)可以是从约0.0001％到约100％，从约0.001％到约50％，从约0.01％到约30％，从约0.1％到约20％，及从约1％到约10％。

本发明的组合物可以用于预防、治疗和/或卫生用途。给药方式可以是局部给药、粘膜(如口腔、鼻腔、阴道、直肠)给药、非肠道给药，透皮给药，皮下给药，肌肉给药，静脉给药，吸入式给药，经眼睛给药以及其它方便的途径给药。药物组合物可以依据给药方式采取多种多样的单位剂型。例如，适合于口服给药的单位剂型包括粉末，药片，药丸，胶囊和锭剂和适合于透皮给药包括溶液，悬浮液和凝胶。

因此，一个典型的用于透皮给药、口服给药或静脉注射给药的药物组合物的每个生物对象每天的用量是约10^-8g到约100g；约10^-8g到约10^-5g，约10^-6g到约1g，约10^-6g到约100g，约0.001g到约100g，约0.01g到约10g，或约0.1g到约1g。每个生物对象每天可以使用的剂量从约0.001mg，直到约100g。配制非肠道给药方式的组合物的实际方法与业内熟知的方法一致或接近，并且在一些出版物如Remington：The Science and Practice ofPharmacy 21st ed.，Lippincott Williams&Wilkins，(2005)的著作中有比较详尽的描述。

IV.高穿透力前药的应用

i)穿过生物屏障的方法

本发明的另一个方面是有关使用本发明的组合物穿过生物对象的一个或多个生物屏障的方法。方法包括将高穿透力前药或其药物组合物施用到生物对象上。在某些实施例中，高穿透力前药穿过一个或多个生物屏障的速度比母药高约20倍或更多，高约50倍或更多，＞约100倍或更多，＞约200倍或更多，＞约300倍或更多，＞约500倍或更多，＞约1,000倍或更多。

在本发明中，术语“生物屏障”是指把生物环境分成不同立体空间或隔室的生物层，这种分隔能够调节(如防止、限制、增强或不影响)化学物质或物质从一个空间或位置穿过、渗透、或运输到另一个空间或位置。本发明中不同的空间或间隔可以具有相同或不同化学或生物环境。本发明中的生物层包括，但不限于，生物膜，细胞层，生物结构，生物对象、有机体、器官或体腔的内表面，生物对象、有机体、器官或体腔的外表面，或者其任何组合或复合体。

生物膜的例子包括，脂双层结构，真核细胞膜，原核细胞膜，和细胞内膜(如核或细胞器膜，例如高尔基氏体膜、粗面内质网及光面内质网(ER)膜、核糖体被膜、空泡膜、小囊泡膜、脂质体膜、线粒体膜、溶酶体膜、细胞核被膜、叶绿体膜、植物色素体膜、过氧物酶体膜和微体的膜)。

脂双层是指脂质类分子的双层，包括但不限于：磷脂和胆固醇。在某些特定实施例中，脂双层的脂质体是包含极性头基和非极性脂肪酸尾基的两亲性分子。脂双层是有两层脂质体以它们的脂肪酸尾部通过疏水作用相互相对排列在一起而形成一个油性的内核，而它们带有电荷的头基面向生物膜两侧的水溶液。在一些特殊的实施例中，脂双层可以含有一个或多个嵌入的蛋白质和/或糖分子。

细胞层包括真核细胞层(如上皮细胞、固有层和平滑肌或粘膜肌层(在胃肠道里))，原核细胞层(如表面层或S-层，S-层是由完全相同的蛋白质或糖蛋白组成二维结构的单分子层，具体地说，S-层是在细菌和古生菌发现的细胞被膜的一部分)，生物薄膜(生物薄膜是微生物嵌在自发性地形成的聚合性的基体中并且附着于一个活性的或惰性的表面的结构性的微生物聚集体)，和植物细胞层(如表皮)。细胞可以是正常细胞或病理细胞(如疾病细胞，癌细胞)。

生物结构的例子包括紧密或相互锁闭连接成的一个防止毒素、细菌和病毒进入的封闭屏障结构，如血-奶屏障和血-脑屏障(BBB)。尤其，血-脑屏障由不可穿透的内皮细胞层组成，它不仅是通过相邻的内皮细胞紧密结合形成的物理屏障还是含有流进流出转运体的转运屏障。生物结构也可以包含细胞、蛋白质和糖的混合物(如血栓)。

生物对象、有机体、器官或体腔内表面的例子有颊粘膜、食道粘膜、胃粘膜、肠粘膜、嗅粘膜、口腔黏膜、支气管粘膜、子宫粘膜和子宫内膜(子宫的粘膜，花粉粒细胞壁内膜或孢子的内壁层)，或者它们的结合体或复合体。

生物对象、有机体、器官或体腔的外表面的例子包括毛细血管(如心脏组织中的毛细血管)、和皮肤相连的粘膜(如鼻孔、嘴唇、耳朵、生殖器官区和肛门的粘膜)、器官(如肝、肺、胃、脑、肾、心、耳、眼、鼻子、嘴巴、舌头、结肠、胰腺、胆囊、十二指肠、直肠胃部、结肠直肠、肠、静脉、呼吸系统、血管、肛门直肠和肛门)的外表面，皮肤、表皮(如表皮细胞的死层或角化细胞或动物毛发的重叠细胞的角质层，许多无脊椎动物外表皮的多层耐热结构，植物表皮或聚合体的蜡状质和/或胶膜)，花粉壁的外层或孢子的外壁层)，和其结合体或复合体。

另外，生物屏障进一步包括糖层，蛋白质层或其它任何生物层，或者它们的结合体或复合体。例如，皮肤是一个生物层的复合体。皮肤包括一个表皮层(外表面)，真皮层和皮下层。表皮层含有几层包括一个基底细胞层，棘细胞层，粒细胞层，和角质层。表皮层中的细胞被称作角蛋白细胞。角质层(角质层)是表皮的最外面一层，这里的细胞形状是扁平和鳞片状的(鳞状)。皮肤表面的这些细胞含有很多角蛋白，并且重叠排列以具有一个坚固的以及防油和防水的特点。

ii)治疗生物对象帕金森病的方法

本发明的另一个方面是有关使用本发明中的组合物，或其药物组合物治疗生物对象的病症的方法。该方法包括将药物组合物施用到生物对象上。

在本发明中，术语“治疗(treating，动/名词)”是指治愈，减轻，抑制，或防止。术语“治疗(treat，动词)”是指治愈，减轻，抑制，或防止。术语“治疗(treatment，名词)”是指治愈，减轻，抑制，或防止。

在本发明中，术语“生物对象(biological subject)”或“实验对象(subject)”是指一个器官，为了一起工作完成某一特定任务的一组器官，有机体，或者一组有机体。在本发明中，术语“有机体”是指作为一个稳定或不太稳定的整体并且具有生命特征的分子的集合，例如动物，植物，真菌，或微生物。

在本发明中，术语“动物”是指可以自由移动的真核生物。动物包括，但不限于，脊椎动物门(如人类，哺乳动物，鸟类，爬行动物，两栖类，鱼类，marsipobranchiata以及leptocardia)，被囊类动物(如海樽类，尾海鞘纲，sorberacea and ascidioidea)，有关节类动物(如昆虫类，多足纲，malacapoda，蛛形纲，海蜘蛛亚门，肢口纲，甲壳纲动物和环虫类)，gehyrea(anarthropoda)，以及蠕虫(如轮虫)。

本方法能治疗的疾病状态包括用高穿透力前药的母药可治疗的疾病状态，有帕金森病和相关病症。

iii).用一种或多种HPP或其药物组合物治疗生物对象的帕金森病吸其相关病症的方法

本发明的另一个方面是有关使用一种或多种HPP或者其药物组合物治疗生物对象或实验对象的帕金森病及其相关疾病的方法。该方法包括将一种或多种HPP或者其药物组合物施用到生物对象或实验对象上。

在某些实施例中，治疗实验对象帕金森病及其相关疾病的方法包括将治疗有效量的高穿透力前药，或其药物组合物施用到实验对象上。

高穿透力前药或其药物组合物可以用已知的任何给药途径，包括但不限于，口服，经肠给药，经口腔给药，经鼻子给药，局部给药，直肠给药，阴道给药，喷雾给药，黏膜给药，表皮给药，透皮给药，皮肤给药，经眼睛给药，经肺部给药，皮下给药，和/或注射给药以施用到生物对象。药物组合物可以根据给药方式以各种单位剂型给药。

化合物的首选给药方法是透皮给药(transdermal)、皮肤给药(dermal)、局部给药(topical administration)。

在某些实施例中，方法进一步包括口服治疗有效量的一个或多个前面所述的COMT抑制剂和/或一个或多个DDC抑制剂。

当将多个药物(如HPP、COMT抑制剂和DDC抑制剂)给予实验对象，几种HPP和/或其它药物可以基本同时或不同时给药。多个药物在给予实验对象前可以混合在一起，或单独给予。在某些实施例中，多个药物的一些可在给药前混合，而其它单独给予。每个药物可以按照任何可能顺序，以及任何可能的方法给药。

本发明中，药学组合物可以包括多个用不同给药途径给予实验对象的成份。例如，如上所述的药物组合物包括如上所述的一个或多个HPP以及一个或多个COMT抑制剂和/或一个或多个DCC抑制剂，该一个或多个HPP可以透皮给药、局部给药、或皮肤给药，而如上所述的一个或多个COMT抑制剂和/或一个或多个DCC抑制剂口服给药。多个组分可以按任何顺序或任何可能的组合给药。

高穿透力前药或其药物组合物可能以适合于每种给药途径的制剂或配方的形式用于对象。本发明的方法中有用的制剂包含一个或多个高穿透力前药，一个或多个药学可接受的载体，和其它任选的治疗成分。制剂可以方便地以单位剂量呈现并且可以根据药学上的任何方法配制。可以结合载体材料来得到一个单一剂量形式的活性成分的剂量将根据对象和特定的给药方式变化。一般地，可以结合载体材料产生治疗有效量的高穿透力前药的量为该HPP产生疗效的剂量。按百分比计，一般地，该含量由大约0.01％到大约99％HPP变化，优选地从大约0.1％到大约20％。

配置这些制剂或组合物的方法包括将高穿透力前药和一个或多个药学可接受的载体，任选地一个或多个辅助成分混合的步骤。一般来说，高穿透力前药和液体载体，或细碎的固体载体，或者两者一起联合制成一个均一紧密的制剂，如果需要的话，成品可以做成一定的形状。

适合于口服给药的剂型可以有胶囊，扁囊药剂，药丸，药片，锭剂(用一个有调味的基质，通常用蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)，粉末，小颗粒，或者水或非水的溶液或悬浮液，或者一个水包油或油包水的液体乳胶，或者一个酏剂或糖浆，或者作为锭剂(用惰性基质，如白明胶和甘油，或者蔗糖和阿拉伯树胶)和/或漱口剂以及类似物，每个制剂含有预定量的高穿透力前药作为活性成分。化合物也可以作为大药丸，膏剂，或糊状物给药。

用于口服的固体剂型(如胶囊，药片，药丸，糖衣丸，粉末，小颗粒以及类似物)中，高穿透力前药与一种或多种药学可接受的载体混合，如柠檬酸钠和磷酸二钙，和/或以下任一或多种载体：(1)填料或混合剂，如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，和/或硅酸；(2)粘合剂，例如，羧甲基纤维素，藻酸盐，白明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和/或阿拉伯树胶；(3)湿润剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，褐藻酸，某些硅酸盐，和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季胺类化合物；(7)湿润剂，例如，乙酰醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇类，月桂硫酸酯钠，和其混合物；以及(10)染色剂。就胶囊、药片和药丸来说，药物组合物也可以包含缓冲试剂。相似种类的固体组合物也可以作为用辅料(乳糖或奶糖等，高分子量的聚乙二醇以及类似物)的软和硬的明胶胶囊的填料。

片剂可以与选择性地一个或多个附加成分通过挤压或成型制得。压缩片剂可以使用粘合剂(例如，白明胶或羟丙基甲基纤维素)，润滑剂，惰性稀释剂，防腐剂，分解质(如，羟基乙酸淀粉钠或交链的羧甲基纤维素钠)，表面活性剂或分散剂制得。模塑的片剂可以将被惰性液体稀释剂润湿的高穿透力前药粉末或肽模拟物在适当的机器中成型。片剂和其他固体制剂，例如糖衣丸，胶囊，药丸和颗粒剂，可以任选地被划刻或在制备时含涂层和外壳(如肠溶涂料或者其它医药制剂界熟知的涂料)。为了慢慢释放或控制高穿透力前药的释放使用，可以用例如各种比例的羟丙基甲基纤维素，其它聚合物基质，脂质体和/或微球来制备试剂以得到期望的释放速度。也可以通过如细菌滤器过滤或通过添加灭菌剂灭菌制成无菌的固体组合物，其在使用前能溶解在已消毒的水，或其它无菌注射用介质中。这些组合物也可以选择性地含有抚慰剂以及可以选择性地含有一种能在肠胃道的特定部位缓慢和/或延迟地释放高穿透力前药的组合物。包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。高穿透力前药也可以和一种或多种上述辅料做成微胶囊。

口服的液体制剂包括药学可接受的乳剂，微乳剂，溶液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。除了高穿透力前药，液体制剂可以含有业内通用的惰性稀释液，例如，水或其它溶剂，增溶剂，乳化剂，例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，丁间二醇，油(尤其，棉籽，花生，玉米，胚芽，橄榄油，蓖麻和芝麻油)，丙三醇，四氢呋喃甲醇，聚乙烯二醇类和脂肪酸山梨聚糖酯，以及它们的混合物。除了惰性稀释剂，口服组合为也可以包含辅料如湿润剂，乳化和悬浮剂，甜味剂，调味剂，着色剂，香味剂和防腐剂。

悬浮液，除了高穿透力前药，可以含有悬浮剂，例如，环氧乙烷化的异十八烷基聚，聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯，微晶纤维素，氢氧化铝氧化物，膨润土，琼脂和黄芪胶，和它们的混合物。

直肠或阴道给药的剂型可以制成栓剂，通过将一个或多个高穿透力前药与一个或多个合适的无刺激的赋形剂或载体包括，例如可可油，聚乙二醇，栓剂蜡或水杨酸盐混合，并且在室温下是固体，但是在体温下是液体，因此，将在结肠或阴道溶解并且释放出活性试剂。适合于阴道给药的剂型也包括含有合适的已知的载体的阴道栓剂，棉球，霜剂，凝胶，糊状物，泡沫或喷雾制剂。

高穿透力前药组合物的局部或透皮或表皮或皮肤给药的剂型包括粉末，喷雾，软膏，浆糊，霜剂，涂剂，凝胶剂，溶液，贴片和吸入剂。活性成分与药学可接受的载体，以及可能需要的保存剂，缓冲剂，或推进剂可以在无菌的条件下混合。软膏，浆糊，霜剂，和凝胶除了高穿透力前药组合物外，还可以包含赋形剂，如动物和植物脂肪，油，蜡类，石蜡，淀粉，黄芪胶，纤维素衍生物，聚乙二烯二醇类，硅酮，膨润土，硅酸，滑石和氧化锌，或者它们的混合物。粉末或喷雾剂除了高穿透力组合物外，可以包含赋形剂，如乳糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂另外可以含有常用的推进剂，例如氟氯烃，和挥发性的如未取代碳氢化合物，如丁烷和戊烷。局部给药和透皮给药的最佳剂型是纯水，溶液水溶液，乙醇，乙醇和水的溶液，和异丙醇和水的溶液。

高穿透力前药或者药物组合物可以选用喷雾给药。喷雾剂可以制成含有高穿透力前药的水喷雾剂，脂质体配制剂或固体颗粒。非水(如碳氟化合物的推进剂)的悬浮液也可以使用。索尼克喷雾器也可使用。水喷雾剂通过将试剂的水溶液或悬浮液与常规的药学可接受的载体或稳定剂配置得到。载体和稳定剂随着特殊化合物的需要而改变，但是代表性地包括非离子型表面活性剂(吐温类，普朗尼克类或聚乙二醇)，象血清白蛋白的无害蛋白质，山梨聚糖酯，油酸，软磷脂，氨基酸如甘氨酸，缓冲剂，盐，糖或糖醇。气溶胶一般由等渗溶液制得。

透皮贴剂也可以用于将高穿透力前药组合物输送到靶点位置。可以通过把试剂溶解或分散在适当的介质制备这些制剂。为了提高肽模拟物穿过皮肤的流量也可以使用皮肤吸收促进剂。可以通过增加一个速度控制膜或把肽模拟物分散到聚合物介质或凝胶中来控制流量速度。

经眼给药剂型，眼药膏，粉末，溶液以及类似物也属于本发明的范围内。

适合于胃肠外注射给药的剂型包括高穿透力前药和一个或多个药学可接受的无菌等渗水或非水溶液，分散液，悬浮液或乳液，或者使用前可以复原成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末，无菌粉末可以含有抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂，使制剂与预定接收者的血等渗的溶质或者悬浮剂或增稠剂。

可以用于胃肠道外给药的制剂的合适的水和非水载体的例子包括水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇，聚乙二醇，以及类似物)，和它们的适当混合物，植物油，例如橄榄油，和注射用的有机酯，如油酸乙酯。适当的流动性可以通过例如使用膜料(例如软磷脂)，在分散剂中保持需要的颗粒大小，以及使用表面活性剂来得到。

适合于非胃肠给药的制剂也可以包含辅料如防腐剂，湿润剂，乳化剂和分散剂。通过添加各种抗生剂和抗真菌试剂，如，对羟基苯甲酸酯，三氯叔丁醇，苯酚，山梨酸，和类似物来抑制微生物的生长。也可以添加等渗试剂，如糖，氯化钠，以及类似物到组合物。另外，可以添加延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和白明胶来延长注射用的医药制剂的吸收。

把高穿透力前药制成微胶囊基质或包在生物可降解的聚合物如聚乳酸-聚羟乙酸(polylactide-polyglycolide)中以做成可注射的沉淀制型。药物的释放速度可以根据高穿透力前药与聚合物的比例和使用的特定聚合物的性质来控制。其它生物可降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。可注射的沉淀制型也可以通过将高穿透力前药包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中。

在某些实施例中，高穿透力前药或药物组合物以治疗上有效的剂量输送到作用位点。正如药理学所熟知的，能取得最佳的治疗效果的高穿透力前药的最佳的有效剂量的精确量取决于，例如，HPP的活性，特殊性质，药代动力学，药效学，以及高穿透力前药的生物利用度，受医者的生理状态(如种族，年龄，性别，体重，饮食，疾病类型和阶段，总体身体情况，对给药剂量和药物种类的响应性)，制剂中药学可接受的载体的性质，所用的给药途径和给药频率，和所治疗的疾病状态的严重性和易感性。然而，上述的指导方针可以作为微调治疗的依据，如决定给药的最佳剂量，将仅仅需要包括检测受医者和调整剂量的例行试验。见雷明顿：The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro ed.20.sup.th edition，Williams&Wilkins PA，USA)(2000).

IV.优势

左旋多巴可以引起恶心、呕吐、胃肠道出血、峰值剂量的运动失常，和峰谷剂量的疗效减退。将L-多巴和多巴胺的高穿透力组合物透皮给药可以解决上述问题，L-多巴和多巴胺的高穿透力组合物可以持续地给予治疗最低的有效剂量以避免恶心、呕吐、胃肠道出血、峰值剂量的运动失常，和峰谷剂量的疗效减退。

近来，越来越多在人和动物研究证据表明神经炎症对帕金森病的神经元脱失起着重要的影响。此外，促炎试剂脂多糖本身或与其它环境因素结合引起含有多巴胺的神经元的退化，如杀虫剂鱼藤酮，加重这样的神经退行性疾病。这些影响为帕金森病的发病机理牵涉到炎症提供强有力的证据。尽管多巴胺的替代物可以缓解病症的症状，但没有行之有效的疗法以阻止含有多巴胺的神经元进行性退化。L-多巴和/或多巴胺的高穿透力组合物与阿司匹林和/或其它非甾体抗炎药(NSAID)的高穿透力组合物透皮给药不仅可以改善帕金森病疾病的症状，而且可以停止多巴胺相关的神经元潜在的进行性退化。

当L-多巴和/或多巴胺，以及阿司匹林和/或其它非甾体抗炎药(NSAID)的高穿透力组合物透皮给药时，同时口服卡比多巴、苄丝肼、二氟甲基多巴，阿法-甲基多巴，和/或其它DDC抑制剂和/或恩他卡朋、和托卡朋(tolcapone)、和/或其COMT抑制剂可以帮助更大部分的外源左旋多巴或多巴胺达到大脑来减少L-多巴或多巴胺的副作用。

V.实施例

以下实施例是对本发明做更好地诠释，而不能解释为对本发明范围的限制。所有以下描述的特定的组合物、原料和方法，全部或部分，都属于本发明的范围。这些具体的组合物、原料和方法都不对本发明的范围作任何限制而仅仅是描述在本发明范围内的特定实施方案。本领域技术人员无需运用创造性的能力和不偏离本发明范围的情况下，即可以开发出等同的组合物、原料和方法。显然根据这里描述的过程可以做出许多的变化而不超出本发明的范围。把这些变化包括在本发明的范围以内是本发明的发明者的意愿。而且，所有引用文献在此全文并入，就如其全文包括在此。

实施例1.二苯甲酸4-(2-(2-(甲氨基)乙酰氨基)乙基)-1，2，-亚苯基酯盐酸盐的制备

二苯甲酸4-(2-(2-(甲氨基)乙酰氨基)乙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐

在这个实施例中，将盐酸多巴胺(19g)加入到丙酮(200ml)中得到盐酸多巴胺溶液。水(200ml)和碳酸氢钠(R0090，50g)加入盐酸多巴胺溶液得到混合物1。将Boc-N-甲基氨基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(Boc-Sar-OSu，29g)加入至混合物1得到混合物2。将混合物2在室温搅拌过夜，然后加入乙酸乙酯(R0061，500ml)萃取。分离出有机层，并分别用水(2x100ml)、20％柠檬酸(2X200ml)、和水(3x100ml)洗涤，并用硫酸钠干燥得到溶液3。然后将过滤出硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤得到混合物4。将溶液3和混合物4混合，接着先加入吡啶(R0081，30ml)，而后逐滴加入苯甲酰氯(R0488，30g)得到混合物5。将混合物5在室温搅拌2小时，然后分别用水(2x100m1)、5％碳酸氢钠(2X100ml)、水(100m1)、20％柠檬酸(2X200ml)、和水(3x100ml)洗涤，用硫酸钠干燥得到溶液6。过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤得到溶液7。将溶液6和溶液7混合并浓缩至约200ml(溶液8)。将苯甲醚(20g)加入至溶液8，然后通入氯化氢气(20g)得到沉淀。收集沉淀的固体物并用乙酸乙酯洗涤，得到二苯甲酸4-(2-(2-(甲基氨基)乙酰氨基)乙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐。

实施例2.二苯甲酸4-(2-(2-(甲基氨基)乙酰氨基)乙基)-1，2-亚苯基酯醋酸盐的制备

在这个实施例中，将二苯甲酸4-(2-(2-(甲基氨基)乙酰氨基)乙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐(23g)溶于异丙醇(300ml)得到混合物1。将醋酸钠(4g)加入到混合物1得到混合物2。将混合物2在室温搅拌2小时，然后过滤出去其中的固体。将过滤后的溶液蒸干得到二苯甲酸4-(2-(2-(甲基氨基)乙酰氨基)乙基)-1，2-亚苯基酯醋酸盐。

实施例3.二苯甲酸4-(6-甲基-48-二氧代-5，7-二氧杂-2，9-二氮杂癸烷-11-基)-1,2，-亚苯基酯氢溴酸盐的制备

二苯甲酸4-(6-甲基-4，8-二氧代-5，7-二氧杂-2，9-二氮杂十一烷-11-基)-1，2-亚苯基酯氢溴酸盐

在这个实施例中，将盐酸多巴胺(19g)加入到丙酮(200ml)得到盐酸多巴胺溶液。将水(200ml)和碳酸氢钠(R0090，50g)加入盐酸多巴胺溶液得到混合物1。然后将二碳酸二叔丁酯(22g)加入混合物1得到混合物2。将混合物2室温搅拌过夜，然后加入乙酸乙酯(R0061，500ml)萃取。分离出有机层，并分别用水(2x100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗涤，然后用硫酸钠干燥得到溶液3。接着过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到混合物4。将溶液3和混合物4混合，接着先加入吡啶(R0081，30ml)，而后逐滴加入苯甲酰氯(R0488，30g)得到混合物5。将混合物5在室温搅拌2小时，然后分别用水(2x100ml)、5％碳酸氢钠(2x100ml)、水(100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)和水(3x100ml)洗涤，用硫酸钠干燥得到溶液6。过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤得到溶液7。将溶液6和溶液7混合并浓缩至约200ml(溶液8)。将苯甲醚(20g)加入至溶液8，然后通入氯化氢气体(20g)得到沉淀。收集过滤出的固体并用乙酸乙酯洗涤，接着将固体悬浮于DCM(200ml)得到混合物9。将碳酸氢钠(20g)和硫酸氢四丁基铵(11g)加入混合物9得到混合物10。然后将氯甲酸1-氯乙基酯(16g)加入混合物10得到混合物11。将混合物11在室温搅拌过夜。然后收集混合物11的有机层并用水(3x200ml)洗，经无水硫酸钠干燥得到溶液12。过滤除去硫酸钠并用DCM洗涤得到溶液13。将溶液12和溶液13合并然后蒸干。将剩余物溶于乙腈(200ml)得到混合物14。将Boc-肌氨酸(36g)加入混合物14得到混合物15。首先制备二异丙基乙胺(34ml)和Boc-肌氨酸(36g)的混合物，然后将其加入混合物15得到混合物16。将混合物16在55℃搅拌48小时，然后搅拌加入乙酸乙酯(500m1)。收集所获得的有机层并分别用5％碳酸氢钠(3x100ml)和水(3x100ml)洗，然后经无水硫酸钠干燥得到溶液17。过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤得到溶液18。合并溶液17和溶液18并浓缩至300ml。将苯甲醚(20g)加入浓缩溶液，然后通入溴化氢气体(30g)生成沉淀。收集沉淀的固体并用乙酸乙酯洗涤，得到二苯甲酸4-(6-甲基-4，8-二氧代-5，7-二氧杂-2，9-二氮杂癸烷-11-基)-1，2，-亚苯基酯氢溴酸盐。

实施例4.二苯甲酸4-(2-(2-氨基-3-苯基丙酰氨基)乙基)-1，2，-亚苯基酯盐酸盐的制备

二苯甲酸4-(2-(2-氨基-3-苯基丙酰氨基)乙基)-1，2，-亚苯基酯盐酸盐

在这个实施例中，将盐酸多巴胺(19g)加入到丙酮(200ml)中得到盐酸多巴胺溶液。将水(200ml)和碳酸氢钠(R0090，50g)加入盐酸多巴胺溶液得到混合物1。将Boc-苯丙氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(Boc-Phe-OSu，36g)加入混合物1得到混合物2。将混合物2室温搅拌过夜，然后加入乙酸乙酯(R0061，500ml)萃取。分离出有机层，并分别用水(2x100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗涤，经硫酸钠干燥得到溶液3。然后过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到混合物4。将溶液3和混合物4合并，接着先加入吡啶(R0081，30ml)，然后滴加苯甲酰氯(R0488，30g)得到混合物5。将混合物5室温搅拌2小时，然后分别用水(2x100ml)、5％碳酸氢钠(2x100ml)、水(100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗涤，将硫酸钠干燥得到溶液6。过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤后得到溶液7。合并溶液6和溶液7后浓缩至约200ml(得到溶液8)。将苯甲醚(20g)加入溶液8，然后通入氯化氢气体(20g)形成沉淀。收集沉淀的固体并用乙酸乙酯洗涤后得到二苯甲酸4-(2-(2-氨基-3-苯基丙酰氨基)乙基)-1，2，-亚苯基酯盐酸盐。

实施例5.二苯甲酸4-(2-(((1-((吡咯烷-2-羰基)氧基)乙氧基)氨基)乙基)-1，2，-亚苯基酯盐酸盐的制备

二苯甲酸4-(2-(((1-((吡咯烷-2-羰基)氧基)乙氧基)羰基)氨基)乙基)-1，2，-亚苯基酯盐酸盐

在这个实施例中，将盐酸多巴胺(19g)加入到丙酮(200ml)中得到盐酸多巴胺溶液。将水(200ml)和碳酸氢钠(R0090，50g)加入盐酸多巴胺溶液得到混合物1。然后向混合物1加入二碳酸二叔丁基酯(22g)得到混合物2。将混合物2室温搅拌过夜，加入乙酸乙酯(R0061，500ml)萃取。分离有机层，并分别用水(2x100ml)，20％柠檬酸(2x100ml)，以及水(3x100ml)洗涤，经硫酸钠干燥得到溶液3。然后过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤后得到混合物4。溶液3和混合物4合并后，先加入吡啶(R0081，30ml)，然后滴加苯甲酰氯(R0488，30g)得到混合物5。将混合物5室温搅拌2小时，然后分别用水(2x100ml)，5％碳酸氢钠(2x100ml)，水(100ml)，20％柠檬酸(2x200ml)，以及水(3x100ml)洗涤，经硫酸钠干燥得到溶液6。过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗后得到溶液7。将溶液6和溶液7合并后浓缩至约200ml(溶液8)。向溶液8中加入苯甲醚(20g)，然后通入氯化氢气体(20g)得到沉淀。收集沉淀的固体并用乙酸乙酯洗涤，接着将沉淀的固体悬浮于DCM(200ml)，得到混合物9。向混合物9加入碳酸氢钠(20g)和硫酸氢四丁基铵(11g)，得到混合物10。然后将氯甲酸1-氯乙基酯(16g)加入混合物10，得到混合物11。将混合物11室温搅拌过夜。然后收集混合物11的有机层并用水(3x200ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥得到溶液12。过滤除去硫酸钠并用DCM洗涤后得到溶液13。将溶液12和溶液13合并后蒸干。将剩余物溶于乙腈(200ml)得到混合物14。向混合物14中加入Boc-肌氨酸(36g)后得到混合物15。首先制备二异丙基乙胺(34ml)和Boc-肌氨酸(36g)的混合物，然后将其加入混合物15，得到混合物16。将混合物16在55℃搅拌48小时，接着搅拌加入乙酸乙酯(500ml)。收集获得的有机层并分别用5％碳酸氢钠(3x100ml)和水(3x100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥后得到溶液17。过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到溶液18。将溶液17和溶液18合并并浓缩至300ml。向浓缩溶液加入苯甲醚(20g)，然后通入氯化氢气体(30g)得到沉淀。收集沉淀的固体并用乙酸乙酯洗涤，得到二苯甲酸4-(2-(((1-((吡咯烷-2-羰基)氧基)乙氧基)氨基)乙基)-1，2，-亚苯基酯盐酸盐。

实施例6.双(2-乙基丁酸)4-(2-哌啶-4-甲酰氨基)乙基)-1，2，-亚苯基酯盐酸盐的制备

双(2-乙基丁酸)4-(2-哌啶-4-甲酰氨基)乙基)-1，2，-亚苯基酯盐酸盐

在这个实施例中，将盐酸多巴胺(19g)加入到丙酮(200ml)中得到盐酸多巴胺溶液。将水(200ml)和碳酸氢钠(R0090，50g)加入盐酸多巴胺溶液得到混合物1。将Boc-哌啶-4-羧酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(Boc-Inp-OSu，33g)加入混合物1，得到混合物2。将混合物2室温搅拌过夜，然后加入乙酸乙酯(R0061，500ml)萃取。分离出有机层并分别用水(2x100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗涤，然后用硫酸钠干燥，得到溶液3。接着过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到混合物4。将溶液3和混合物4合并，先加入吡啶(R0081，30ml)，然后滴加2-乙基丁酰氯(28g)，得到混合物5。将混合物5在室温搅拌2小时，然后分别用水(2x100ml)、5％碳酸氢钠(2x100ml)、水(100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗涤，用硫酸钠干燥得到溶液6。过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到溶液7。将溶液6和溶液7合并并浓缩至约200ml(溶液8)。将苯甲醚(20g)加入溶液8，然后通入氯化氢气体(20g)形成沉淀。收集沉淀的固体并用乙酸乙酯洗涤，得到双(2-乙基丁酸)4-(2-哌啶-4-甲酰氨基)乙基)-1，2，-亚苯基酯盐酸盐。

实施例7.双(2-乙基丁酸)4-(2-((((-八氢-1H-喹嗪3-基)氧基)羰基)氨基)乙基)-1，2，-亚苯基酯醋酸盐的制备

双(2-乙基丁酸)4-(2-((((-八氢-IH-喹嗪-3-基)氧基)羰基)氨基)乙基)-1，2，-亚苯基酯醋酸盐

在这个实施例中，将盐酸多巴胺(19g)加入到丙酮(200ml)中得到盐酸多巴胺溶液。将水(200ml)和碳酸氢钠(R0090，50g)加入盐酸多巴胺溶液得到混合物1。然后向混合物1中加入二碳酸二叔丁基酯(22g)，得到混合物2。将混合物2室温搅拌过夜，然后加入乙酸乙酯(R0061，500ml)萃取。分离出有机层并分别用水(2x100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗涤，用硫酸钠干燥得到溶液3。然后过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤后得到混合物4。将溶液3和混合物4合并后，先加入吡啶(R0081，30ml)，然后滴加2-乙基丁酰氯(28g)，得到混合物5。将混合物5室温搅拌2小时，然后分别用水(2x100ml)、5％碳酸氢钠(2x100ml)、水(100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，得到溶液6。过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到溶液7。将溶液6和溶液7合并并浓缩至约200ml(溶液8)。将苯甲醚(20g)加入溶液8，然后通入氯化氢气体(20g)，得到沉淀。收集沉淀的固体并用乙酸乙酯洗涤，得到双(2-乙基丁酸)4-(2-((((-八氢-1H-喹嗪-3-基)氧基)羰基)氨基)乙基)-1，2，-亚苯基酯盐酸盐。

将固体悬浮于乙酸乙酯(200ml)，得到混合物9。首先将三乙胺(25ml)加入混合物9，然后将溶于乙酸乙酯(50ml)的八氢-1H-喹嗪-3-基甲酰氯盐酸盐(octahydro-1H-quinolizin-3-yl carbonochloride hydrochloride)(22g)滴加入混合物9，得到混合物10。将混合物10室温搅拌2小时，然后用5％碳酸氢钠和水洗涤，得到混合物11。将醋酸(6g)加入混合物11，接着添加己烷(200ml)，形成沉淀。过滤收集沉淀的固体并用乙酸乙酯/己烷洗涤，得到双(2-乙基丁酸)4-(2-((((-八氢-1H-喹嗪-3-基)氧基)羰基)氨基)乙基)-1，2，-亚苯基酯醋酸盐。

实施例8.异丁酸1-(((2-(4-氨基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氧杂环辛三烯-8-基)乙基)氨基甲酰)氧基)乙基酯氢氟酸盐，和异丁酸1-(((2-(3-氨基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氧杂环辛三烯-8-基)乙基)氨基甲酰)氧基)乙基酯氢氟酸盐的制备

异丁酸1-(((2-(4-氨基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氧杂环辛三烯-8-基)乙基)氨基甲酰)氧基)乙基酯氢氟酸盐

异丁酸1-(((2-(3-氨基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氧杂环辛三烯-8-基)乙基)氨基甲酰)氧基)乙基酯氢氟酸盐

在这个实施例中，将盐酸多巴胺(19g)加入到丙酮(200ml)中得到盐酸多巴胺溶液。将水(200ml)和碳酸氢钠(R0090，50g)加入盐酸多巴胺溶液，得到混合物1。然后将Nα-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(25g)加入混合物1，得到混合物2。将混合物2室温搅拌过夜，然后加入乙酸乙酯(R0061，500ml)萃取。分离出有机层并分别用水(2x100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，得到溶液3。然后将硫酸钠过滤并用乙酸乙酯洗涤，得到混合物4。将溶液3和混合物4合并并蒸干。将得到的残余物和Boc-L-天冬氨酸(24g)溶解于丙酮(300ml)，得到混合物5。将1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(40g)和4-二甲氨基吡啶(22g)加入混合物5，得到混合物6。将混合物6室温搅拌过夜，蒸干。将乙酸乙酯(500ml)加入残余物，得到混合物7，将混合物7分别用水(2x100ml)、5％碳酸氢钠(3x100ml)、水(100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗涤，然后用硫酸钠干燥，得到溶液8。过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到溶液9。将溶液8和溶液9合并并蒸干。将剩余物溶于甲醇(R0084，300ml)，得到混合物10。首先将钯碳(palladium on activatedcharcoal)(10％，10g)在氮气下加入混合物10，然后在室温下通入氢气以脱除苄氧羰基。将得到的混合物(混合物11)过滤以除去钯碳，然后将混合物11蒸干。

将剩余物悬浮于DCM(200ml)，得到混合物12。碳酸氢钠(20g)和硫酸氢四丁基铵(11g)加入混合物12，形成混合物13。然后将氯甲酸1-氯乙基酯(16g)加入混合物13，得到混合物14。将混合物14室温搅拌过夜。然后收集混合物14的有机层，并用水(3x200ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，得到溶液15。过滤除去硫酸钠并用DCM洗涤，得到溶液16。将溶液15和溶液16合并并蒸干。将剩余物溶于异丁酸(100ml)，形成混合物17。首先制备二异丙基乙胺(60ml)和异丁酸(36ml)的混合物，然后将其加入混合物17，得到混合物18。将混合物18在55℃搅拌48小时，然后搅拌下加入乙酸乙酯(500ml)。收集所得有机层并分别用5％碳酸氢钠(3x100ml)和水(3x100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，得到溶液19。过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到溶液20。将溶液19和溶液20合并并浓缩至300ml。将苯甲醚(20g)加入浓缩溶液，然后通入氟化氢气体(20g)，形成沉淀。收集沉淀的固体并用乙酸乙酯洗涤，得到异丁酸1-(((2-(4-氨基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氧杂环辛三烯-8-基)乙基)氨基甲酰)氧基)乙基酯氢氟酸盐和异丁酸1-(((2-(3-氨基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氧杂环辛三烯-8-基)乙基)氨基甲酰)氧基)乙基酯氢氟酸盐。

实施例9.苯甲酸4-(2-((乙氧羰基)氨基)乙基)-2-(2-甲氨基)乙酰氧基)苯基酯盐酸盐和苯甲酸5-(2-((乙氧羰基)氨基)乙基)-2-(2-甲氨基)乙酰氧基)苯基酯盐酸盐的制备

苯甲酸4-(2-((乙氧基羰基)氨基)乙基)-2-(2-甲氨基)乙酰氧基)苯基酯盐酸盐

苯甲酸5-(2-((乙氧基羰基)氨基)乙基)-2-(2-甲氨基)乙酰氧基)苯基酯盐酸盐

在这个实施例中，将盐酸多巴胺(19g)加入到丙酮(200ml)中得到盐酸多巴胺溶液。将40ml吡啶加至盐酸多巴胺溶液，得到混合物1。然后将N-(乙氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(18g)加入混合物1，得到混合物2。将混合物2室温搅拌过夜，加入乙酸乙酯(R0061，500ml)萃取。分离出有机层并分别用水(2x100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，得到溶液3。然后将硫酸钠过滤并用乙酸乙酯洗涤，得到混合物4。将溶液3和混合物4合并并蒸干。将获得的剩余物和Trt-肌氨酸(Trt-sarcocine)(36g)溶于丙酮(300ml)，得到混合物5。将1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(20g)和4-二甲氨基吡啶(12g)加入混合物5，得到混合物6。将混合物6室温搅拌过夜，然后蒸干。将乙酸乙酯(500ml)加入剩余物，得到混合物7，将该混合物7分别用水(2x100ml)、5％碳酸氢钠(3x100ml)、水(100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗涤，然后用硫酸钠干燥，得到溶液8。过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到溶液9。向合并的溶液8和溶液9先加入吡啶(20ml)，然后滴加苯甲酰氯(15g)，得到混合物10。

将混合物10室温搅拌4小时，并分别用水(2x100ml)、5％碳酸氢钠(2x100ml)、水(100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗涤，然后用硫酸钠干燥，得到溶液11。过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到溶液12。

向合并的溶液11和12中加入苯甲醚(20g)，然后通入氯化氢气体(20g)，生成沉淀。收集沉淀的固体并用乙酸乙酯洗涤，得到苯甲酸4-(2-((乙氧基羰基)氨基)乙基)-2-(2-甲氨基)乙酰氧基)苯基酯盐酸盐和苯甲酸5-(2-((乙氧基羰基)氨基)乙基)-2-(2-甲氨基)乙酰氧基)苯基酯盐酸盐。

实施例10.二苯甲酸4-(2-氨乙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐的制备

二苯甲酸4-(2-氨乙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐

在这个实施例中，将盐酸多巴胺(19g)加入到丙酮(200ml)中得到盐酸多巴胺溶液。将水(200ml)和碳酸氢钠(R0090，50g)加入盐酸多巴胺溶液得到混合物1。将二碳酸二叔丁基酯(22g)加入混合物1，得到混合物2。将混合物2室温搅拌过夜，然后加入乙酸乙酯(R0061，500ml)萃取。分离出有机层，并分别用水(2x100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗涤，然后用硫酸钠干燥，得到溶液3。然后过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到混合物4。将溶液3和混合物4合并后先加入吡啶(R0081，30ml)，然后滴加苯甲酰氯(R0488，30g)，得到混合物5。将混合物5室温搅拌2小时，然后分别用水(2x100ml)、5％碳酸氢钠(3x100ml)、水(100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，得到溶液6。过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到溶液7。将溶液6和溶液7合并并浓缩至约300ml(溶液8)。将苯甲醚(20g)加入溶液8，然后通入氯化氢气体(60g)，形成沉淀。收集沉淀的固体并用乙酸乙酯洗涤，得到二苯甲酸4-(2-氨乙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐。

实施例11.二苯甲酸(S)-4-(2-氨基-3-异丙氧基-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐的制备

二苯甲酸(S)-4-(2-氨基-3-异丙氧基-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐

在这个实施例中，将(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(20g)加入异丙醇(200ml)，得到混合物1。将氯化氢气体(20g)通入到混合物1，得到混合物2。将混合物2在60℃搅拌2天，然后加入醋酸异丙酯(200ml)，得到沉淀。收集沉淀的固体并用醋酸异丙酯洗涤，得到(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸异丙基酯盐酸盐。

将(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸异丙基酯盐酸盐(28g)加入丙酮(200ml)得到混合物3。向混合物3中加入水(200ml)和碳酸氢钠(50g)，然后加入二碳酸二叔丁基酯(22g)，得到混合物4。将混合物4室温搅拌过夜，然后加入乙酸乙酯(500ml)。将有机层(混合物5)分别用水(2x100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，得到溶液6。然后过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到混合物7。将溶液6和混合物7合并，首先加入吡啶(R0081，30ml)，然后逐滴加入苯甲酰氯(R0488，30g)，得到混合物8。将混合物8室温搅拌2小时，然后分别用水(2x100ml)、5％碳酸氢钠(3x100ml)、水(100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗涤，用硫酸钠干燥得到溶液9。过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到溶液10。将溶液9和溶液10合并并浓缩至约300ml(溶液11)。向溶液11中加入苯甲醚(20g)，然后通入氯化氢气体(20g)，生成沉淀。收集沉淀的固体并用乙酸乙酯洗涤，得到二苯甲酸(S)-4-(2-氨基-3-异丙氧基-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐。

实施例12.二苯甲酸(S)-4-(2-氨基-3-(庚-4-基氧基)-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐的制备

二苯甲酸(S)-4-(2-氨基-3-(庚-4-基氧基)-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯

在这个实施例中，将(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(20g)加入至4-庚醇(200ml)，得到混合物1。向混合物l中通入氯化氢气体(20g)，得到混合物2。将混合物2在60℃搅拌2天，然后加入醋酸异丙酯(200ml)，形成沉淀。收集沉淀的固体并用乙酸异丙酯洗涤，得到(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸4-庚基酯盐酸盐。

将(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸4-庚基酯盐酸盐(28g)加入丙酮(200ml)，得到混合物3。向混合物3中加入水(200ml)和碳酸氢钠(50g)，然后加入二碳酸二叔丁基酯(22g)，得到混合物4。将混合物4室温搅拌过夜，接着加入乙酸乙酯(500ml)。将有机层(混合物5)分别用水(2x100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)和水(3x100ml)洗涤，接着用无水硫酸钠干燥，得到溶液6。然后过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到混合物7。将溶液6和混合物7合并后先加入吡啶(R0081，30ml)，然后滴加苯甲酰氯(R0488，30g)，得到混合物8。将混合物8室温搅拌2小时，然后分别用水(2x100ml)、5％碳酸氢钠(3x100ml)、水(100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗涤，然后用硫酸钠干燥，得到溶液9。过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到溶液10。将溶液9和溶液10合并并浓缩至约300ml(溶液11)。向溶液11中加入苯甲醚(20g)，然后通入氯化氢气体(20g)，得到沉淀。收集沉淀的固体并用乙酸乙酯洗涤，得到二苯甲酸(S)-4-(2-氨基-3-(庚-4-基氧基)-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐。

实施例13.二戊酸(S)-4-(2-氨基-3-异丙氧基-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐的制备

二戊酸(S)-4-(2-氨基-3-异丙氧基-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐

在这个实施例中，将(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(20g)加入异丙醇(200ml)，得到混合物1。向混合物1中通入氯化氢气体(20g)，得到混合物2。将混合物2在60℃搅拌2天，然后加入醋酸异丙酯(200ml)，得到沉淀。收集沉淀的固体并用乙酸异丙酯洗涤，得到(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸异丙基酯盐酸盐。

将(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸异丙基酯盐酸盐(28g)加入丙酮(200ml)，得到混合物3。向混合物3中加入水(200ml)和碳酸氢钠(50g)，然后加入二碳酸二叔丁基酯(22g)，得到混合物4。将混合物4室温搅拌过夜，然后加入乙酸乙酯(500ml)。将有机层分别用水(2x100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，得到溶液6。然后过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到混合物7。将溶液6和混合物7合并后，先加入吡啶(R0081，30ml)，然后滴加戊酰氯(24g)，得到混合物8。将混合物8室温搅拌2小时，然后分别用水(2x100ml)、5％碳酸氢钠(3x100ml)、水(100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，得到溶液9。过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到溶液10。将溶液9和溶液10合并并浓缩至约300ml(溶液11)。向溶液11中加入苯甲醚(20g)，然后通入氯化氢气体(20g)，形成沉淀。收集沉淀的固体并用乙酸乙酯洗涤，得到二戊酸(S)-4-(2-氨基-3-异丙氧基-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐。

实施例14.二乙酸(S)-4-(2-氨基-3-乙氧基-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐的制备

二乙酸(S)-4-(2-氨基-3-乙氧基-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐

在这个实施例中，将(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(20g)加入乙醇(200ml)，得到混合物1。将氯化氢气体(20g)通入混合物1，得到混合物2。将混合物2在60℃搅拌2天，然后加入醋酸异丙酯(200ml)，形成沉淀。收集沉淀的固体并用醋酸异丙酯洗涤，得到(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸乙基酯盐酸盐。

将(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸乙基酯盐酸盐(26g)加入丙酮(200ml)，得到混合物3。向混合物3中加入水(200ml)和碳酸氢钠(50g)，然后加入二碳酸二叔丁基酯(22g)，得到混合物4。将混合物4室温搅拌过夜，然后加入乙酸乙酯(500ml)。将有机层(混合物5)分别用水(2x100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，得到溶液6。然后过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到混合物7。将溶液6和混合物7合并后首先加入吡啶(R0081，30ml)，然后滴加入18克乙酰氯，得到混合物8。将混合物8在室温搅拌2小时，然后分别用水(2x100ml)、5％碳酸氢钠(3x100ml)、水(100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，得到溶液9。过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到溶液10。将溶液9和溶液10合并并浓缩至约300ml(溶液11)。向溶液11中加入苯甲醚(20g)，然后通入氯化氢气体(20g)，得到沉淀。收集沉淀的固体并用乙酸乙酯洗涤，得到二乙酸(S)-4-(2-氨基-3-乙氧基-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐。

实施例15.双(2-甲基丙酸(S)-4-(2-氨基-3-氧代-3-(戊烷-3-基氧基)丙基)-1，2-亚苯基酯氢溴酸盐的制备

双(2-甲基丙酸)(S)-4-(2-氨基-3-氧代-3-(戊烷-3-基氧基)丙基)-1，2-亚苯基酯氢溴酸盐

在这个实施例中，将(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(20g)溶于3-戊醇(200ml)，得到混合物1。将氯化氢气体(20g)通入混合物1，得到混合物2。将混合物2在60℃搅拌2天，然后加入醋酸异丙酯(200ml)，形成沉淀。收集沉淀的固体并用醋酸异丙酯洗涤，得到(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸异丙基酯盐酸盐。

将(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸戊基酯盐酸盐(28g)加入丙酮(200ml)，得到混合物3。向混合物3中加入水(200ml)和碳酸氢钠(50g)，然后加入二碳酸二叔丁基酯(22g)，得到混合物4。将混合物4室温搅拌过夜，然后加入乙酸乙酯(500ml)。将有机层(混合物5)分别用水(2x100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，得到溶液6。然后过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到混合物7。将溶液6和混合物7合并后首先加入吡啶(R0081，30ml)，然后滴加入异丁酰氯(22g)，得到混合物8。将混合物8在室温搅拌2小时，然后分别用水(2x100ml)、5％碳酸氢钠(3x100ml)、水(100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，得到溶液9。过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到溶液10。将溶液9和溶液10合并并浓缩至约300ml(溶液11)。向溶液11中加入苯甲醚(20g)，然后通入氯化氢气体(20g)，形成沉淀。收集沉淀的固体并用乙酸乙酯洗涤，得到二乙酸(S)-4-(2-氨基-3-乙氧基-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐。

实施例16.二苯甲酸(S)-4-(2-氨基乙酰氨基)-3-异丙氧基-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐的制备

二苯甲酸(S)-4-(2-(2-氨基乙酰氨基)-3-异丙氧基-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐

在这个实施例中，将(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(20g)加入异丙醇(200ml)，得到混合物1。向混合物l中通入氯化氢气体(20g)，得到混合物2。将混合物2在60℃搅拌2天，然后加入醋酸异丙酯(200ml)，形成沉淀。收集沉淀的固体并用醋酸异丙酯洗涤，得到(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸异丙基酯盐酸盐。

将(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸异丙基酯盐酸盐(28g)加入丙酮(200ml)，得到混合物3。向混合物3中加入水(200ml)和碳酸氢钠(50g)，然后加入N-(叔-丁氧基羰基-甘氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(27g)，得到混合物4。将混合物4室温搅拌过夜，然后加入乙酸乙酯(500ml)。将有机层(混合物5)分别用水(2x100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，得到溶液6。然后过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到混合物7。将溶液6和混合物7合并后，首先加入吡啶(R0081，30ml)，然后滴加苯甲酰氯(30g)，得到混合物8。将混合物8室温搅拌2小时，然后分别用水(2x100ml)、5％碳酸氢钠(3x100ml)、水(100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗涤，并用硫酸钠干燥，得到溶液9。过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到溶液10。将溶液9和溶液10合并并浓缩至约300ml(溶液11)。向溶液11中加入苯甲醚(20g)，然后通入氯化氢气体(20g)，形成沉淀。收集沉淀的固体并用乙酸乙酯洗涤，得到二苯甲酸(S)-4-(2-氨基乙酰氨基)-3-异丙氧基-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐。

实施例17.二苯甲酸4-((2S)-3-氧代-3-(戊烷-3-基氧基)-2-(吡咯烷-2-甲酰氨基)丙基)-1，2-亚苯基酯氢氟酸盐的制备

二苯甲酸4-((2S)-3-氧代-3-(戊烷-3-基氧基)-2-(吡咯烷-2-甲酰氨基)丙基)-1，2-亚苯基酯氢氟酸盐

在这个实施例中，将(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(20g)加入3-戊醇(200ml)，得到混合物1。向混合物1中通入氯化氢气体(20g)，得到混合物2。将混合物2在60℃搅拌2天，然后加入醋酸异丙酯(200ml)，形成沉淀。收集沉淀的固体并用醋酸异丙酯洗涤，得到(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸异丙基酯盐酸盐。

将(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸3-戊基酯盐酸盐(28g)加入丙酮(200ml)，得到混合物3。向混合物3中加入水(200ml)和碳酸氢钠(50g)，然后加入N-(叔丁氧基羰基-脯氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(32g)，得到混合物4。将混合物4在室温搅拌过夜，然后加入乙酸乙酯(500ml)。将有机层(混合物5)分别用水(2x100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，得到溶液6。然后过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到混合物7。将溶液6和混合物7合并后，首先加入哌啶(R0081，30ml)，然后滴加入22克苯甲酰氯(22g)，得到混合物8。将混合物8在室温搅拌2小时，然后分别用水(2x100ml)、5％碳酸氢钠(3x100ml)、水(100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗涤，并用硫酸钠干燥，得到溶液9。过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到溶液10。将溶液9和溶液10合并并浓缩至约300ml(溶液11)。向溶液11中加入苯甲醚(20g)，然后通入氟化氢气体(20g)，形成沉淀。收集沉淀的固体并用乙酸乙酯洗涤，得到二苯甲酸4-((2S)-3-氧代-3-(戊烷-3-基氧基)-2-(吡咯烷-2-甲酰氨基)丙基)-1，2-亚苯基酯氢氟酸盐。

实施例18.二苯甲酸(S)-4-(3-异丙氧基-3-氧代-2-(哌啶-4-甲酰氨基)丙基)-1，2-亚苯基酯氢氟酸盐的制备

二苯甲酸(S)-4-(3-异丙氧基-3-氧代-2-(哌啶-4-甲酰氨基)丙基)-1，2-亚苯基酯氢氟酸盐

在这个实施例中，将(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(20g)加入异丙醇(200ml)中，得到混合物1。向混合物1中通入氯化氢气体(20g)，得到混合物2。将混合物2在60℃搅拌2天，然后加入醋酸异丙酯(200ml)，形成沉淀。收集沉淀的固体并用醋酸异丙酯洗涤，得到(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸异丙基酯盐酸盐。

将(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸异丙基酯盐酸盐(28g)加入丙酮(200ml)中，得到混合物3。向混合物3中加入水(200ml)和碳酸氢钠(50g)，然后加入Boc-哌啶-4-羧酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(Boc-Inp-OSu，33g)，得到混合物4。将混合物4在室温搅拌过夜，然后加入乙酸乙酯(500ml)。将有机层(混合物5)分别用水(2x100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，得到溶液6。过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到混合物7。将溶液6和混合物7合并后，首先加入吡啶(R0081，30ml)，然后滴加入30克苯甲酰氯，得到混合物8。将混合物8室温搅拌2小时，然后分别用水(2x100ml)、5％碳酸氢钠(3x100ml)、水(100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗涤，并用硫酸钠干燥，得到溶液9。过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到溶液10。将溶液9和溶液10合并并浓缩至约300ml(溶液11)。向溶液11中加入苯甲醚(20g)，然后通入氟化氢气体(20g)，形成沉淀。收集沉淀的固体并用乙酸乙酯洗涤，得到二苯甲酸(S)-4-(3-异丙氧基-3-氧代-2-(哌啶-4-甲酰氨基)丙基)-1，2-亚苯基酯氢氟酸盐。

实施例19.双(2-甲基丙酸)4-((2S)-3-异丙氧基-3-2-(八氢-1H-喹嗪-2-甲酰氨基)-3-氧代丙基)-1，2亚苯基酯盐酸盐的制备

双(2-甲基丙酸)4-((2S)-3-异丙氧基-3-2-(八氢-1H-喹嗪-2-甲酰氨基)-3-氧代丙基)-1，2亚苯基酯盐酸盐

在这个实施例中，将(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(20g)加入异丙醇(200ml)，得到混合物1。向混合物1中通入氯化氢气体(20g)，得到混合物2。将混合物2在60℃搅拌2天，然后加入醋酸异丙酯(200ml)，形成沉淀。收集沉淀的固体并用醋酸异丙酯洗涤，得到(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸异丙基酯盐酸盐。

将(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸异丙基酯盐酸盐(28g)加入丙酮(200ml)中，得到混合物3。向混合物3中加入水(200ml)和碳酸氢钠(50g)，然后加入八氢-1H-喹嗪-2-羧酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(28g)，得到混合物4。将混合物4在室温搅拌过夜，然后加入乙酸乙酯(500ml)。将有机层(混合物5)分别用水(2x100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，得到溶液6。然后过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到混合物7。将溶液6和混合物7合并后，首先加入吡啶(R0081，30ml)，然后滴加22克异丁酰氯，得到混合物8。将混合物8在室温搅拌2小时，然后分别用水(2x100ml)、5％碳酸氢钠(3x100ml)、水(100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)和水(3x100ml)洗涤，并用硫酸钠干燥，得到溶液9。过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到溶液10。将溶液9和溶液10合并并浓缩至约100ml(溶液11)。向溶液11中并加入己烷(200ml)，然后加入醋酸(6g)，形成沉淀。收集沉淀的固体并用乙酸乙酯/己烷洗，得到双(2-甲基丙酸)4-((2S)-3-异丙氧基-3-2-(八氢-1H-喹嗪-2-甲酰氨基)-3-氧代丙基)-1，2亚苯基酯盐酸盐。

实施例20.(2S)-3-(3-氨基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氧杂环辛三烯-8-基)-2-(((1-(异丁酰氧基)乙氧基)羰基)氨基)丙酸异丙基酯氢溴酸盐和(2S)-3-(4-氨基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氧杂环辛三烯-8-基)-2-(((1-(异丁酰氧基)乙氧基)羰基)氨基)丙酸异丙基酯氢溴酸盐的制备

(2S)-3-(3-氨基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氧杂环辛三烯-8-基)-2-(((1-(异丁酰氧基)乙氧基)羰基)氨基)丙酸异丙基酯氢溴酸盐

(2S)-3-(4-氨基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氧杂环辛三烯-8-基)-2-(((1-(异丁酰氧基)乙氧基)羰基)氨基)丙酸异丙基酯氢溴酸盐

在这个实施例中，将(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(20g)加入异丙醇(200ml)，得到混合物1。向混合物1中通入氯化氢气体(20g)得到混合物2。将混合物2在60℃搅拌2天，然后加入醋酸异丙酯(200ml)，形成沉淀。收集沉淀的固体并用醋酸异丙酯洗涤，得到(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酯异丙基盐酸盐。

将(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸异丙基酯盐酸盐(28g)加入丙酮(200ml)中，得到(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸异丙基酯盐酸盐溶液。将水(200ml)和碳酸氢钠(R0090，50g)加入盐酸多巴胺溶液，得到混合物3。然后向混合物3中加入Nα-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺(25g)，得到混合物4。将混合物4在室温搅拌过夜，然后加入乙酸乙酯(R0061，500ml)萃取。分离出有机层，并分别用水(2x100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)以及水(3x100ml)洗涤，并用硫酸钠干燥，得到溶液5。然后过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到溶液6。将溶液5和混合物6合并并蒸干。将获得的残余物和Boc-L-天冬氨酸(24g)溶解于丙酮(300ml)，得到混合物7。向混合物7中加入1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(40g)和4-二甲氨基吡啶(22g)，得到混合物8。将混合物8在室温搅拌过夜，然后蒸干。向残余物中加入乙酸乙酯(500ml)，得到混合物9，将该混合物9分别用水(2x100ml)、5％碳酸氢钠(3x100ml)、水(100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗涤，并用硫酸钠干燥，得到溶液10。过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到溶液11。将溶液10和溶液11合并并蒸干。将残余物溶解在甲醇(R0084，300ml)中，得到混合物12。首先在氮气下向混合物12中加入钯碳(10％，10g)，然后在室温下通入氢气以脱除苄氧羰基。将混合物13过滤以除去钯碳，并蒸干。

将残余物悬浮于DCM(200ml)，得到混合物14。将碳酸氢钠(15g)和硫酸氢四丁基铵(11g)加入混合物14，得到混合物15。然后将氯甲酸1-氯乙基酯(16g)加入混合物15，得到混合物16。将混合物16在室温搅拌过夜。然后收集混合物16的有机层，用水(3x200ml)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，得到溶液17。过滤除去硫酸钠并用DCM洗涤，得到溶液18。将溶液17和溶液18合并并蒸干。将残余物溶于异丁酸(100ml)，得到混合物19。首先制备二异丙基乙胺(60ml)和异丁酸(36ml)的混合物，然后将其加入混合物19，得到混合物20。将混合物20在55℃搅拌48小时，然后搅拌下加入乙酸乙酯(500ml)。收集所得到的有机层并分别用5％碳酸氢钠(3x100ml)以及水(3x100ml)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，得到溶液21。过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到溶液22。将溶液21和溶液22合并并浓缩至300ml。向浓缩溶液中加入苯甲醚(20g)，然后通入溴化氢气体(30g)，形成沉淀。收集沉淀的固体并用乙酸乙酯洗涤，得到(2S)-3-(3-氨基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氧杂环辛三烯-8-基)-2-(((1-(异丁酰氧基)乙氧基)羰基)氨基)丙酸异丙基酯氢溴酸盐和(2S)-3-(4-氨基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氧杂环辛三烯-8-基)-2-(((1-(异丁酰氧基)乙氧基)羰基)氨基)丙酸异丙基酯氢溴酸盐。

实施例21.苯甲酸5-((2S)-2-(((1-(异丁酰氧基)乙氧基)羰基)氨基-3-异丙氧基-3-氧代丙基)-2-(2-(甲氨基)乙酰氧基)苯基酯盐酸盐和苯甲酸4-((2S)-2-(((1-(异丁酰氧基)乙氧基)羰基)氨基-3-异丙氧基-3-氧代丙基)-2-(2-(甲氨基)乙酰氧基)苯基酯盐酸盐的制备

.苯甲酸5-((2S)-2-(((1-(异丁酰氧基)乙氧基)羰基)氨基-3-异丙氧基-3-氧代丙基)-2-(2-(甲氨基)乙酰氧基)苯基酯盐酸盐

苯甲酸4-((2S)-2-(((1-(异丁酰氧基)乙氧基)羰基)氨基-3-异丙氧基-3-氧代丙基)-2-(2-(甲氨基)乙酰氧基)苯基酯盐酸盐

在本实施例中，将(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(20g)加入异丙醇(200ml)，得到混合物1。向混合物1中通入氯化氢气体(20g)，得到混合物2。将混合物2在60℃搅拌2天，然后加入醋酸异丙酯(200ml)，形成沉淀。收集沉淀的固体并用醋酸异丙酯洗涤，得到(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸异丙基酯盐酸盐。

将28克(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸异丙基酯盐酸盐加入到丙酮(200ml)中，得到(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸异丙基酯盐酸盐溶液。向盐酸多巴胺溶液中加入水(200ml)和碳酸氢钠(R0090，50g)得到混合物3。然后将Nα-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺(25g)加入混合物3，得到混合物4。将混合物4在室温搅拌过夜，然后加入乙酸乙酯(R0061，500ml)萃取。分离出有机层并分别用水(2x100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)和水(3x100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，得到溶液5。然后过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到溶液6。将溶液5和混合物6合并并蒸干。

将获得的残余物和Trt-肌氨酸(Trt-sarcocine)(36g)溶解于丙酮(300ml)，得到混合物7。将1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(20g)和4-二甲氨基吡啶(12g)加入混合物7，得到混合物8。将混合物8室温搅拌过夜，然后蒸干。向残余物中加入乙酸乙酯(500ml)，得到混合物9，将该混合物9分别用水(2x100ml)、5％碳酸氢钠(3x100ml)、水(100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)和水(3x100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，得到溶液10。过滤硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到溶液11。向溶液11中加入吡啶(20ml)，得到混合物12。向混合物12中滴加苯甲酰氯(15g)，得到混合物13。将混合物13室温搅拌4小时，然后分别用水(2x200ml)、5％碳酸氢钠(3x100ml)、水(100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，得到溶液14。过滤除去硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤，得到溶液15。将溶液14和溶液15合并后蒸干。

将获得的残余物溶于甲醇(300ml)，得到混合物16。将10％钯碳(10％，10g)在氮气下加入混合物16，然后在室温下向所获得的混合物中通入氢气直至苄氧羰基实质上完全被脱除。过滤除去钯碳，然后将获得的溶液蒸干。

将获得的残余物悬浮于DCM(200ml)。将碳酸氢钠(15g)和硫酸氢四丁基铵(11g)加入DCM悬浮液。向获得的反应混合物中加入氯甲酸1-氯乙基酯(16g)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。收集有机层并用水(3x200ml)洗涤。将溶液用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠并用DCM洗涤。将DCM溶液蒸干。

将残余物溶于异丁酸(100ml)。向反应溶液中添加二异丙基乙胺(60ml)和异丁酸(R0874，36ml)的混合物，在该添加之前所述混合物的两种成分进行了混合。将混合物在55℃搅拌48小时。在搅拌下向反应混合物中加入乙酸乙酯(500ml)。收集有机溶液并用5％碳酸氢钠(3x100ml)和水(3x100ml)洗涤。将溶液用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠并用乙酸乙酯(3x)洗涤。将溶液浓缩至300ml。将苯甲醚(20g)加入乙酸乙酯溶液。然后向乙酸乙酯溶液通入氯化氢气体(30g)。收集固体并用乙酸乙酯洗涤。

实施例22.二苯甲酸4-((2S)-3-异丙氧基-2-((((八氢吲嗪1-基)氧基)羰基)氨基)-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯醋酸盐的制备

二苯甲酸4-((2S)-3-异丙氧基-2-((((八氢吲嗪-1-基)氧基)羰基)氨基)-3-氧代丙基-1，2-亚苯基酯醋酸盐

本实施例中，将(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(20g)加入至异丙醇(200ml)。将氯化氢气体(20g)通入混合物。将混合物在60℃搅拌2天。将醋酸异丙酯(200ml)加入混合物。收集固体并用醋酸异丙酯洗涤。

将(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸异丙基酯盐酸盐(28g)加入丙酮(200ml)中。将水(200ml)和碳酸氢钠(50g)加入反应混合物。将二碳酸二叔丁基酯(22g)加入反应混合物。将混合物在室温搅拌过夜。将乙酸乙酯(500ml)加入混合物。将混合物用水(2x100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗涤。将溶液用硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤。将吡啶(30ml)加入乙酸乙酯溶液。将苯甲酰氯(30g)滴加入反应混合物。将溶液在室温搅拌2小时。将溶液用水(2x100ml)、5％碳酸氢钠(2x100ml)、水(100ml)、20％柠檬酸(2x200ml)和水洗(3x100ml)洗涤。将溶液用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠并用乙酸乙酯洗涤。将溶液浓缩至200ml。将苯甲醚(20g)加入乙酸乙酯溶液。然后将氯化氢气体(20g)通入乙酸乙酯溶液。收集固体并用乙酸乙酯洗涤。

将固体悬浮于乙酸乙酯(200ml)，将25ml三乙胺加入混合物。将在乙酸乙酯(50ml)中的八氢吲嗪-1-基氯甲酸酯盐酸盐(Octahydroindolizin-1-yl carbonochloridatehydrochloride，22g)滴加入反应混合物。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用5％碳酸氢钠和水(3x)洗涤。将醋酸(6g)加入混合物。将200ml己烷加入混合物。过滤收集固体并用乙酸乙酯/己烷洗涤。

实施例23.2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸2-(二乙氨基)乙基酯.醋酸盐的制备

2-((2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基)苯甲酸2-(二乙氨基)乙基酯醋酸盐

将29.6g(0.1mol)2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸溶解于300ml氯仿。将20.6g N，N′-二环己基碳二亚胺加入反应混合物。将11.7g二乙氨基乙胺加入反应混合物。将混合物在室温下搅拌3小时。过滤除去固体。将氯仿溶液用5％NaHCO₃(2x100ml)和水(3x100ml)洗涤。将有机溶液用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。将6g醋酸搅拌下加入反应混合物。添加己烷(200ml)。过滤收集固体产物。

实施例24.(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-甲基亚磺酰基)苯亚甲基)-1H-茚-1-基)乙酸2-(二乙氨基乙基)乙基酯醋酸盐的制备

(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-(甲基亚磺酰基)苯亚甲基)-1H-茚-3-基)乙酸2-(二乙氨基)乙基酯醋酸盐

将11.7g(0.1mol)二乙氨基乙醇溶解于10％碳酸氢钠(200ml)和丙酮(100ml)。将37.5g(0.1mol)(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲基亚磺酰基)苯基亚甲基]-1H-茚基-3-乙酰氯加入反应混合物。将混合物在室温搅拌3小时。将溶剂蒸发掉。将残余物悬浮于乙酸乙酯(500ml)。在搅拌下向反应混合物中加入5％碳酸氢钠(200ml)。收集乙酸乙酯层，并用水(3x500ml)洗涤。将乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。在搅拌下向反应混合物中加入6克醋酸。将有机溶液蒸发掉。

实施例25.2-(3-苯氧基苯基)丙酸2-(二甲氨基)乙基酯.盐酸盐的制备

2-(3-苯氧基苯基)丙酸2-(二甲氨基)乙基酯盐酸盐

将26.1g(0.1mol)的2-(3-苯氧基苯基)丙酰氯溶解于300ml乙酸乙酯。将混合物冷却至0℃。将8.9g二甲氨基乙醇加入反应混合物。将碳酸氢钠(30g)加入混合物。将混合物在室温搅拌5小时。将混合物用水(3x200ml)洗涤。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯溶液。将氯化氢气体(5g)通入混合物。过滤收集固体并用乙酸乙酯洗涤。

实施例26.S-2-(3-苯氧基苯基)丙酸(2-(二甲氨基)乙硫醇酯盐酸盐的制备

S-2-(3-苯氧基苯基)丙酸(2-(二甲氨基)乙硫醇酯盐酸盐

将10.4g(0.1mol)的二甲氨基乙基硫醇溶解于10％碳酸氢钠(200ml)和丙酮(100ml)中。将27.3g(0.1mol)的2-(3-苯氧基苯基)丙酰氯加入反应混合物。将混合物在室温搅拌3小时。将溶剂蒸发掉。将残余物悬浮于乙酸乙酯(500ml)中。将5％碳酸氢钠(200ml)在搅拌下加入反应混合物。收集乙酸乙酯层并用水(3x500ml)洗涤。将乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。将无水氯化氢气体(5g)在搅拌下通入反应混合物。收集固体并用乙酸乙酯洗涤。

实施例27.4-乙酰氧基-2’，4’-二氟-[1，1’-联苯基]-3-羧酸2-(二丙氨基)乙基酯盐酸盐[5-(2，4-二氟苯基)乙酰水杨酸2-(二丙氨基)乙基酯盐酸盐]的制备

4-乙酰氧基-2′，4′-二氟-[1，1′-联苯基]-3-羧酸2-(二丙氨基)乙基酯盐酸盐

将31.1g(0.1mol)的5-(2，4-二氟苯基)乙酰水杨酰氯溶解于300ml乙酸乙酯。将混合物冷却到0℃。将11.7g(0.1mol)二乙氨基乙醇加入反应混合物。将碳酸氢钠(30g)加入反应混合物。将混合物在室温搅拌3小时。然后将水(200ml)加入混合物。收集乙酸乙酯层并用水洗涤(3x)。将溶液用无水硫酸钠干燥。将无水氯化氢气体在搅拌下通入反应混合物。收集固体并用乙酸乙酯洗涤。

实施例28.2-(4-异丁基苯基)丙酸2-(二乙氨基)乙基酯盐酸盐的制备

2-(4-异丁基苯基)丙酸2-(二乙氨基)乙基酯盐酸盐

将41g布洛芬溶解于200ml乙酸乙酯。将16ml亚硫酰氯加入混合物。将混合物回流2小时。将混合物完全蒸干。将500ml乙酸乙酯加入残余物中并蒸发掉。将500ml乙酸乙酯加入反应混合物。用冰水浴将溶液冷却至5℃。将23g N，N-二乙氨基乙醇滴加入反应混合物。将40g碳酸钠慢慢加入反应混合物。将混合物在室温下搅拌过夜。将200ml水加入混合物。收集乙酸乙酯溶液，用水(3x200ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠并用乙酸乙酯(3x100ml)洗涤。将无水氯化氢气体(10g)通入混合物。收集固体并用乙酸乙酯洗涤。

实施例29.2-乙酰氧基苯甲酸2-(二乙氨基)乙基酯盐酸盐(乙酰水杨酸2-(二乙氨基)乙基酯盐酸盐)的制备

2-乙酰氧基苯甲酸2-(二乙氨基)乙基酯盐酸盐

将36g阿司匹林溶解于100ml乙酸乙酯。将16ml亚硫酰氯加入到混合物。将混合物回流3小时。将混合物完全蒸干。将100ml乙酸乙酯加入残余物中并蒸发掉。将500ml乙酸乙酯加入反应混合物。用冰水浴将溶液冷却到5℃。将23g N-二乙氨基乙醇滴加入反应混合物。向反应混合物中慢慢加入40g NaHCO₃。将混合物在室温搅拌过夜。将200ml水加入混合物。收集乙酸乙酯溶液并用水(3x100ml)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠并用乙酸乙酯(3x100ml)洗涤。将无水氯化氢气体(10g)通入到混合物中。收集固体并用乙酸乙酯洗涤。

实施例30.测定HPPs的穿透速度

二苯甲酸4-(2-(2-(甲氨基)乙酰氨基)乙基)-1，2，-亚苯基酯盐酸盐(化合物-1)(4-(2-(2-(methylamino)acetamido)ethyl)-1，2，-phenylene dibenzoatehydrochloride)，二苯甲酸4-(2-(2-(甲氨基)乙酰氨基)乙基)-1，2，-亚苯基酯醋酸盐(化合物-2)(4-(2-(2-(methylamino)acetamido)ethyl)-1，2，-phenylene dibenzoateacetic acid)，二苯甲酸4-(6-甲基-4，8-二氧代-5，7-二氧杂-2，9-二氮杂癸烷-11-基)-1，2，-亚苯基酯氢溴酸盐(化合物-3)(4-(6-methyl-4，8-dioxo-5，7-dioxa-2，9-diazadecan-11-yl)-1，2，-phenylene dibenzoate hydrobromide)，二苯甲酸4-(2-(2-氨基-3-苯基丙酰氨基)乙基)-1，2，-亚苯基酯盐酸盐(化合物-4)(4-(2-(2-amino-3-phenylpropanamido)ethyl)-1，2，-phenylene dibenzoate hydrochloride)，二苯甲酸4-(2-(((1-((吡咯烷-2-羰基)氧基)乙氧基)氨基)乙基)-1，2，-亚苯基酯盐酸盐(化合物-5)(4-(2-(((1-((pyrrolidine-2-carbonyl)oxy)ethoxy)amino)ethyl)-1，2，-phenylene dibenzoatehydrochloride)，双(2-乙基丁酸)4-(2-哌啶-4-甲酰氨基)乙基)-1，2，-亚苯基酯盐酸盐(化合物-6)(4-(2-piperidine-4-carboxamido)ethyl)-1，2，-phenylene bis(2-ethylbutanoate)hydrochloride)，双(2-乙基丁酸)4-(2-((((-八氢-1H-喹嗪-3-基)氧基)羰基)氨基)乙基)-1，2，-亚苯基酯醋酸盐(化合物-7)(4-(2-((((-octahydro-1H-quinolizin-3-yl)oxy)carbonyl)amino)ethyl)-1，2，-phenylene bis(2-ethylbutanoate)acetate)，异丁酸1-(((2-(4-氨基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氧杂环辛三烯-8-基)乙基)氨基甲酰)氧基)乙基酯氢氟酸盐(化合物-8a)(1-(((2-(4-amino-2，5-dioxo-2，3，4，5-tetrahydrobenzo[b][1，4]dioxocin-8-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl isobutyrate hydrofluoride)，异丁酸1-(((2-(3-氨基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氧杂环辛三烯-8-基)乙基)氨基甲酰)氧基)乙基酯氢氟酸盐(化合物-8b)(1-(((2-(3-amino-2，5-dioxo-2，3，4，5-tetrahydrobenzo[b][1，4]dioxocin-8-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl isobutyrate hydrofluoride)，苯甲酸5(-(2-((乙氧基羰基)氨基)乙基)-2-(2-甲氨基)乙酰氧基)苯基酯盐酸盐(化合物-9a)(5(-(2-((ethoxycarbonyl)amino)ethyl)-2-(2-methylamino)acetoxy)phenyl benzoatehydrochloride)，苯甲酸5-(2-((乙氧基羰基)氨基)乙基)-2-(2-甲氨基)乙酰氧基)苯基酯盐酸盐(化合物-9b)(5-(2-((ethoxycarbonyl)amino)ethyl)-2-(2-methylamino)acetoxy)phenyl benzoate hydrochloride)，二苯甲酸4-(2-氨乙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐(化合物-10)(4-(2-aminoethyl)-1，2-phenylene dibenzoate hydrochloride)，二苯甲酸(S)-4-(2-氨基-3-异丙氧基-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐(化合物-11)((S)-4-(2-amino-3-isopropoxy-3-oxopropyl)-1，2-phenylene dibenzoate hydrochloride)，二苯甲酸(S)-4-(2-氨基-3-(庚-4-基氧基)-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐(化合物-12)((S)-4-(2-amino-3-(heptan-4-yloxy)-3-oxopropyl)-1，2-phenylene dibenzoatehydrochloride)，二戊酸(S)-4-(2-氨基-3-异丙氧基-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐(化合物-13)((S)-4-(2-amino-3-isopropoxy-3-oxopropyl)-1，2-phenylenedipentanoate hydrochloride)，二乙酸(S)-4-(2-氨基-3-乙氧基-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐(化合物-14)((S)-4-(2-amino-3-ethoxy-3-oxopropyl)-1，2-phenylenediacetate hydrochloride)，双(2-甲基丙酸)(S)-4-(2-氨基-3-氧代-3-(戊烷-3-基氧基)丙基)-1，2-亚苯基酯氢溴酸盐(化合物-15)((S)-4-(2-amino-3-oxo-3-(pentan-3-yloxy)propyl)-1，2-phenylene bis(2-methylpropanoate)hydrobromide)，二苯甲酸(S)-4-(2-氨基乙酰氨基)-3-异丙氧基-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐(化合物-16)((S)-4-(2-aminoacetamido)-3-isopropoxy-3-oxopropyl)-1，2-phenylene dibenzoatehydrochloride)，二苯甲酸4-((2S)-3-氧代-3-(戊烷-3-基氧基)-2-(吡咯烷-2-甲酰氨基)丙基)-1，2-亚苯基酯氢氟酸盐(化合物-17)(4-((2S)-3-oxo-3-(pentan-3-yloxy)-2-(pyrrolidine-2-carboxamido)propyl)-1，2-phenylene dibenzoate hydrofluoride)，二苯甲酸(S)-4-(3-异丙氧基-3-氧代-2-(哌啶-4-甲酰氨基)丙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐(化合物-18)((S)-4-(3-isopropoxy-3-oxo-2-(piperidine-4-carboxamido)propyl)-1，2-phenylene dibenzoate hydrochloride)，双(2-甲基丙酸)4-((2S)-3-异丙氧基-3-2-(八氢-1H-喹嗪-2-甲酰氨基)-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐(化合物-19)(4-((2S)-3-isopropoxy-3-2-(octahydro-1H-quiolizine-2-carboxamido)-3-oxopropyl)-1，2-phenylene bis(2-methylpropanoate)hydrochloride)，(2S)-3-(3-氨基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氧杂环辛三烯-8-基)-2-(((1-(异丁酰氧基)乙氧基)羰基)氨基)丙酸异丙基酯氢溴酸盐(化合物-20a)((2S)-isopropyl3-(3-amino-2，5-dioxo-2，3，4，5-tetrahydrobenzo[b][1，4]dioxocin-8-yl)-2-(((1-(isobutyryloxy)ethoxy)carbonyl)amino)propanoate hydrobromide)，(2S)-3-(4-氨基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氧杂环辛三烯-8-基)-2-(((1-(异丁酰氧基)乙氧基)羰基)氨基)丙酸异丙基酯氢溴酸盐(化合物-20b)((2S)-isopropyl 3-(4-amino-2，5-dioxo-2，3，4，5-tetrahydrobenzo[b][1，4]dioxocin-8-yl)-2-(((1-(isobutyryloxy)ethoxy)carbonyl)amino)propanoate hydrobromide)，苯甲酸5-((2S)-2-(((1-(异丁酰氧基)乙氧基)羰基)氨基-3-异丙氧基-3-氧代丙基)-2-(2-(甲氨基)乙酰氧基)苯基酯盐酸盐(化合物-21a)(5-((2S)-2-(((1-(isobutyryloxy)ethoxy)carbonyl)amino-3-isopropoxy-3-oxopropyl)-2-(2-(methylamino)acetoxy)phenyl benzoae hydrochloride)，苯甲酸4-((2S)-2-(((1-(异丁酰氧基)乙氧基)羰基)氨基-3-异丙氧基-3-氧代丙基)-2-(2-(甲氨基)乙酰氧基)苯基酯盐酸盐(化合物-21b)(4-((2S)-2-(((1-(isobutyryloxy)ethoxy)carbonyl)amino-3-isopropoxy-3-oxopropyl)-2-(2-(methylamino)acetoxy)phenyl benzoatehydrochloride)，二苯甲酸4-((2S)-3-异丙氧基-2-((((八氢吲嗪-1-基)氧基)羰基)氨基)-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯醋酸盐(化合物-22)(4-((2S)-3-isopropoxy-2-((((octahydroindolizin-1-yl)oxy)carbonyl)amino)-3-oxopropyl)-1,2-phenylenedibenzoae acetate)，2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸2-(二乙氨基)乙基酯.醋酸盐(化合物-23)(2-(diethylamino)ethyl 2-[(2，6-dichloro-3-methylphenyl)amino]benzoate.acetate)，(z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-甲基亚磺酰基)苯亚甲基)-1H-茚-1-基)乙酸2-(二乙氨基乙基)乙基酯.醋酸盐(化合物-24)((Z)-2-(diethylaminoethyl)ethyl2-(5-fluoro-2-methyl-1-(4-methylsulfinyl)benzylidene)-1H-inden-1-yl)acetate.AcOH)，2-(3-苯氧基苯基)丙酸2-(二甲氨基)乙基酯盐酸盐(化合物-25)(2-(dimethylamino)ethyl 2-(3-phenoxyphenyl)propionate.hydrochloride)，S-2-(3-苯氧基苯基)丙酸(2-(二甲氨基)乙硫醇酯盐酸盐(化合物-26)(S-(2-(dimethylamino)ethyl2-(3-phenoxyphenyl)propanethioate hydrochloride)，4-乙酰氧基-2’，4’-二氟-[1，1’-联苯基]-3-羧酸2-(二丙氨基)乙基酯盐酸盐(化合物-27)(2-(dipropylamino)ethyl 4-acetoxy-2’，4’-difluoro-[1，1’-biphenyl]-3-carboxylate hydrochloride)，2-(4-异丁基苯基)丙酸2-(二乙氨基)乙基酯盐酸盐(化合物-28)(2-(diethylamino)ethyl 2-(4-isobutylphenyl)propionate hydrochloride)，2-乙酰氧基苯甲酸2-(二乙氨基)乙基酯盐酸盐(化合物-29)(2-(diethylamino)ethyl 2-acetoxybenzoate hydrochloride)，4-(2-氨乙基)苯-1，2-二酚盐酸盐(化合物30)(4-(2-aminoethyl)benzene-1，2-diolhydrochloride)，2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(L-多巴，化合物31)(2-amino-3-(3，4-dihydroxyphenyl)propanoic acid)，乙酰水杨酸(化合物32)(acetylsalicylic acid)，2-(ρ-异丁苯基)丙酸(布洛芬，化合物33)(2-(ρ-isobutylphenyl)propionic acid)，以及2-(3-苯氧基苯基)丙酸(化合物34)(2-(3-phenoxyphenyl)propionic acid)穿过人体皮肤的速度通过在体外改进的Franz池中测量。其中人体皮肤分离自大腿部位前面或后面的人体皮肤组织(360-400μm厚)。接受溶液由10ml pH 7.4的磷酸缓冲溶液(0.2M)，结果如表1所示。结果说明氨基上的正电荷对药物穿过生物膜和皮肤屏障非常重要。

表1.多巴胺、L-多巴，以及非甾体抗炎药的前药在8小时内的累积量

实施例31.二苯甲酸(S)-4-(2-氨基-3-异丙氧基-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐(药物A)和2-乙酰氧基苯甲酸2-(二乙氨基)乙基酯盐酸盐(药物B)在由6-羟多巴胺诱导的帕金森病(PD)HDB模型上改善运动功能失调和减少尼格罗-纹状体神经变性的效果

受试对象(SD大鼠)按照以下的方案造模、分组和测试：

200只Sprague-Dawley大鼠(雄性，200-230g)在适应环境一周后接受脑部立体定位手术。

1.麻醉后，在大鼠左侧头颅用手动电钻钻一个孔(直径约1mm)，其相对于前囟门的坐标是：AP+0.5mm，ML-2.8mm，DV 6.0mm。

2.6-羟基多巴胺(20μg，浓度5mg/ml)或无菌盐水用配有26-规格的钢管套微量调节注射器注射入大鼠左纹状体。这个化合物可引起远端黑质中的退化性神经变形以及削弱尼格罗-纹状体通路中的多巴胺传输，最终导致运动机能失调。

3.在连续3周给予6-羟基多巴胺后用脱水吗啡和经典的旋转测试法筛选动物。符合病变标准以及脱水吗啡诱导旋转评分的动物被随机分成11组。

4.大鼠被随机分成11组(n＝12)，每组按照表2规定的剂量给予药物；

表2：给予受试对象的药物和剂量

5.制剂

(1)L-DOPA(3mg/ml)溶于水是组1的阳性对照溶液(组1口服，组2-11透皮)，给药体积为2mL/kg。溶媒(组2的阴性对照溶液)是30％乙醇(v/v)，给药体积是1286μL/kg。其它组(组3-11)的测试溶液每天新配制。

(2)组3-5的测试溶液配制方法：50.33mg药物A溶于10ml 30％乙醇(v/v)，此溶液为储备液[(2)a]；

a.药物A组5(高剂量组)的测试溶液：储备液[(2)a]是组5的测试溶液，给药体积为1286μL/kg；

b.药物A组4(中剂量组)的测试溶液：3.00mL储备液[(2)a]用30％乙醇(v/v)稀释到9.00ml，此溶液为组4的测试溶液，给药体积为1286μL/kg；

c.药物A组3(低剂量组)的测试溶液：1.00mL储备液[(2)a]用30％乙醇(v/v)稀释到9.00ml，此溶液为组4的测试溶液，给药体积为1286μL/kg；

(3)组6测试溶液的配置方法：5.67mg药物A和264mg药物B溶于10ml 30％乙醇(v/v)，此溶液为组6的测试溶液；

(4)组7测试溶液的配置方法：16.67mg药物A和264mg药物B溶于10ml 30％乙醇(v/v)，此溶液为组7的测试溶液；

(5)组8测试溶液的配置方法：264mg药物B溶于10ml 30％乙醇(v/v)，此溶液为组8的测试溶液；

(6)组9测试溶液的配置方法：5.67mg药物A和791mg药物B溶于10ml 30％乙醇(v/v)，此溶液为组9的测试溶液；

(7)组10测试溶液的配置方法：16.67mg药物A和791mg药物B溶于10ml 30％乙醇(v/v)，此溶液为组10的测试溶液；

(8)组11测试溶液的配置方法：791mg药物A溶于10ml 30％乙醇(v/v)，此溶液为组11的测试溶液；

7.给药前一天，上背部的毛发(因双盲试验设计，包括给予L-多巴的阳性对照组)用小动物剃毛剪剃除，为了保证背部皮肤裸露在试验研究中，根据需要剃毛。在给药日期每天早上9点将一等分(643μL/kg)制剂涂抹于动物(靠近肩部和颈部)约3cmX3cm的面积，下午4点再重复一次。

8.在造模后第4周，各组开始接受治疗。

9.治疗后每周接受旋转测试。

图1是治疗1-3周后在旋转测试中停留时间(n＝12)。图2是治疗1-3周后在旋转测试中大鼠掉落时的转速(n＝12)。

在转杆上停留更长时间和承受更快的转速说明帕金森病的动物行动能力好转了(如果测试化合物没有副作用)。

将所有批次(12只/组)的数据合并，阳性对照组(组1，L-多巴，6mg/kg，口服)与溶媒组相比在治疗3周后没有显示出疗效。而所有测试溶液组(组2-11)治疗3周后与空白组相比显示更强的效果。左旋多巴有助于改进帕金森病的运动综合症。左旋多巴可引起恶心、呕吐、胃肠道出血、在峰值剂量时运动障碍，以及在峰谷剂量时功能退化，因此阳性对照组(组1，L-多巴，6mg/kg，口服)与溶媒组相比没有显示效果，而L-多巴的前药(药物A)透皮给药避免在峰值剂量时运动障碍，以及在峰谷剂量时功能退化。因此阳性对照组(组1，L-多巴，6mg/kg，口服)与溶媒组相比没有疗效。而L-多巴的前药(药物A)透皮给药可以避免在峰值剂量时运动障碍，以及在峰谷剂量时功能退化。药物A低剂量组(L-多巴前药，0.67mg/kg，组3)的疗效比药物A中高剂量组(2mg和6mg/kg，组4和5)更有效。这些结果表明L-多巴前药透皮给药的剂量比L-多巴口服的剂量低很多(低9倍)。治疗3周后，与溶媒组和阳性对照组相比，30mg和90mg/kg的药物B(阿司匹林前药)具有很好的疗效。30mg/kg的药物B(组8)显示的疗效与90mg/kg的药物B(组11)相当。这一结果说明30mg/Kg药物B就足够，不需要用更高的剂量。药物A和药物B联用(组6和组9)于受试对象疗效比单独给予药物B或药物A好得多。

当多个药物(例如，一个或多个高穿透力组合物或其它药物)联合给予受试对象时，每种药物可以单独给予，或一个或者多个药物作为单独药物可以在基本同一时间给予(例如在喷涂前没有混合在基本同一时间喷涂两个或多个药物)，或者在给予受试对象之前一个或多个药物混合在一起，或上述的几个方法一起使用。药物可以按照任何可能的顺序给予。

实施例32.药物A(透皮)、药物B(透皮)，和口服卡比多巴在6-羟多巴胺诱导的帕金森病(PD)HDB模型上改善运动功能不足和减少尼格罗-纹状体神经变性的疗效。

受试对象(Sprague-Dawley大鼠)按照实施例31描述的造模，按照以下方案分组和测试。

1.大鼠被随机分成11组(n＝12)，每组按照表3规定的剂量给予药物；

表3：给予受试对象的药物和剂量

2.制剂

(1)L-多巴(3mg/ml)和卡比多巴(1.5mg/mL)溶于水作为组1的阳性对照溶液(口服)，给药体积为2mL/kg。卡比多巴溶于水(3mg/mL)是作为组2-11的芳香族-L-氨基酸脱羧酶抑制剂(口服)，给药体积为2mL/kg。溶媒(组2的阴性对照溶液)是30％乙醇溶液(v/v)，给药体积为1,286μL/kg。其它测试溶液(透皮，组3-11)每天新配置。

(2)组3-5的测试溶液的配置方法：50.33mg药物A溶于10mL 30％乙醇溶液(v/v)。此溶液为储备溶液(2)。

(a)储备溶液(2)为组5(高剂量组)测试溶液。给药体积为1,286μL/kg。

(b)组4(中剂量组)测试溶液的配置：3.00ml储备溶液(2)用30％乙醇溶液稀释至9.00ml。此溶液为组4的测试溶液。给药体积为1,286μL/kg。

(c)组3(低剂量组)测试溶液的配置：1.00ml储备溶液(2)用30％乙醇溶液稀释至9.00ml。此溶液为组3的测试溶液。给药体积为1,286μL/kg。

(3)组6测试溶液的配置方法：5.67mg药物A和264mg药物B溶于10mL 30％乙醇溶液(v/v)。此溶液为组6的测试溶液。

(4)组7测试溶液的配置方法：16.67mg药物A和264mg药物B溶于10mL 30％乙醇溶液(v/v)。此溶液为组7的测试溶液。

(5)组8测试溶液的配置方法：264mg药物B溶于10mL 30％乙醇溶液(v/v)。此溶液为组8的测试溶液。

(6)组9测试溶液的配置方法：5.67mg药物A和791mg药物B溶于10mL 30％乙醇溶液(v/v)。此溶液为组9的测试溶液。

(7)组10测试溶液的配置方法：16.67mg药物A和791mg药物B溶于10mL 30％乙醇溶液(v/v)。此溶液为组10的测试溶液。

(8)组11测试溶液的配置方法：791mg药物B溶于10mL 30％乙醇溶液(v/v)。此溶液为组11的测试溶液。

3.给药前一天，用小动物剃毛器剃除老鼠上背部(靠近颈部和肩部)的毛发(由于双盲实验需要所有大鼠包括用L-多巴的阳性对照组)。实验中根据需要再次剃毛以保持背部皮肤裸露。给药当天，早上9点将一等份(643μL/kg)制剂涂抹于动物裸露的皮肤(在颈部和肩部之间)3cmx3cm正方形区间，下午4点重复一次。

4.在造模后第4周，所有组的大鼠开始接受治疗。

5.治疗4周后，大鼠进行旋转测试。

图3是治疗4周后在旋转测试中停留时间(n＝12)。图4是治疗4周后在旋转测试中大鼠掉落时的转速(n＝12)。

卡比多巴可以减少在左旋多巴穿过血脑屏障之前的外周DDC转变，从而减少L-多巴的副作用。结果显示卡比多巴提高了所有L-多巴和L-多巴前药(药物A)治疗组(第1，3，4，5，6，7，9，10组)的疗效，但不改变溶媒组和阿司匹林前药组(药物B)(第2，8和11组)的疗效。

当多个药物(例如，一个或多个高穿透力组合物或其它药物)联合给予受试对象时，每种药物可以单独给予，或一个或者多个药物作为单独药物可以在基本同一时间给予(例如在喷涂前没有混合在基本同一时间喷涂两个或多个药物)，或者在给予受试对象之前一个或多个药物混合在一起，或上述的几个方法一起使用。药物可以按照任何可能的顺序给予。

实施例33.L-多巴和布洛芬前药在由6-羟多巴胺诱导的帕金森病(PD)HDB模型上对改善运动功能不足和减少尼格罗-纹状体神经变性的疗效

受试对象(Sprague-Dawley大鼠)按照实施例31描述的造模，按照以下方案分组和测试。

1.大鼠被随机分成11组(n＝12)，每组按照表4规定的剂量给予药物；药物C是双(2-甲基丙酸)(S)-4-(2-氨基-3-氧代-3-(戊-3基氧基)丙基)-1，2-亚苯基酯氢溴酸盐，以及药物D是2-(4-异丁基苯基)丙酸2-(二乙氨基)乙基酯.醋酸盐：

表4.给予受试对象的药物和剂量

2.制剂

(1)L-多巴(3mg/ml)溶于水作为组1的阳性对照溶液(口服)，给药体积为2mL/kg。溶媒(第2组的阴性对照溶液)是30％乙醇溶液(v/v)，给药体积为1286μL/kg。其它组的测试溶液(透皮，第3-11组)每天新配置。

(2)组3-5测试溶液的配置方法：50.33mg药物C溶于10mL 30％乙醇溶液(v/v)。此溶液为储备溶液(2)。

a)组5(高剂量组)药物C的测试溶液：储备溶液(2)为组5的测试溶液。给药体积为1286μL/kg。

b)组4(中剂量组)药物C的测试溶液：3.00ml储备溶液(2)用30％乙醇溶液稀释至9.00ml。此溶液为组4的测试溶液。给药体积为1286μL/kg。

c)组3(中剂量组)药物C的测试溶液：1.00ml储备溶液(2)用30％乙醇溶液稀释至9.00ml。此溶液为组3的测试溶液。给药体积为1286μL/kg。

(3)组6测试溶液的配置方法：5.67mg药物C和132mg药物D溶于10mL 30％乙醇溶液(v/v)。此溶液为组6的测试溶液。

(4)组7测试溶液的配置方法：16.67mg药物C和132mg药物D溶于10mL 30％乙醇溶液(v/v)。此溶液为组7的测试溶液。

(5)组8测试溶液的配置方法：132mg药物D溶于10mL 30％乙醇溶液(v/v)。此溶液为组8的测试溶液。

(6)组9测试溶液的配置方法：5.67mg药物C和395.5mg药物D溶于10mL 30％乙醇溶液(v/v)。此溶液为组9的测试溶液。

(7)组10测试溶液的配置方法：16.67mg药物C和395.5mg药物D溶于10mL 30％乙醇溶液(v/v)。此溶液为组10的测试溶液。

(8)组11测试溶液的配置方法：395.5mg药物D溶于10mL 30％乙醇溶液(v/v)。此溶液为组11的测试溶液。

3.给药前一天，用小动物剃毛器剃除老鼠上背部(在颈部和肩部)的毛发(由于双盲实验需要所有大鼠包括L-多巴的阳性对照组)。实验过程中根据需要大鼠将再次剃毛以保持皮肤裸露。给药当天，早上9点将一等份(643μL/kg)药剂涂抹于动物裸露皮肤(靠近颈部和肩部之间)3cmx3cm正方形区间(靠近颈部和肩部之间)，下午4点重复一次。

4.造模后第4周，所有组的大鼠开始接受治疗。

5.治疗4周后，大鼠接受旋转测试。

图5是治疗4周后在旋转测试中停留时间(n＝12)。图6是治疗4周后在旋转测试中大鼠掉落时的转速(n＝12)。

将所有批次(12只/组)的数据合并，治疗4周后阳性对照组(L-多巴，6mg/kg，口服)与溶媒组相比没有显示出疗效，而治疗4周后所有测试药物治疗组与空白组相比显示较强的疗效。左旋多巴可引起恶心、呕吐、胃肠道出血、在峰值剂量时运动障碍，以及在峰谷剂量时功能退化，因此阳性对照组(L-多巴，6mg/kg，口服)与空白组相比没有显示效果，而L-多巴的前药(药物C)透皮给药避免在峰值剂量时运动障碍，以及在峰谷剂量时功能退化。药物C低剂量组(L-多巴前药，0.67mg/kg，组3)的疗效比中剂量和高剂量组(2mg&g和6mg/kg，组4和5)更好。这一结果说明透皮给予L-多巴前药的剂量应远低于口服L-多巴的剂量。治疗四周后，15mg和45mg&g药物D(布洛芬前药)与空白组和阳性对照组相比显示出疗效。15mg/Kg药物D(组8)与45mg/Kg药物D(组11)相比具有相似的疗效。因此15mg/Kg的剂量足够高，不需要用更高的剂量。药物C和药物D联合用药(组6和组9)比药物D(组8和组11)或药物C(组3)单独给药更有效。

实施例34.L-多巴和布洛芬前药以及1.5mg/kg的卡比多巴对改善由6-羟多巴胺诱导的帕金森病(PD)HDB模型的运动功能不足和减少尼格罗-纹状体神经变性的疗效。

受试对象(Sprague-Dawley大鼠)按照实施例31描述的造模，按照以下方案分组和测试。

1.大鼠被随机分成11组(n＝12)，每组按照表5规定的剂量给予药物；

表5.给予受试对象的药物和剂量

2.制剂

(1)L-多巴(3mg/ml)和卡比多巴(1.5mg/mL)溶于水是组1的阳性对照溶液(口服)，给药体积为2mL/kg。卡比多巴(1.5mg/mL)溶于水作为芳香族-L-氨基酸脱羧酶抑制剂给予组2-11(口服)，给药体积为2mL/kg。溶媒(组2的阴性对照溶液)是30％乙醇(v/v)，给药体积为1,286μL/kg。其它测试组的溶液(透皮，组3-11)每天新配置。

(2)组3-5测试溶液的配置方法：50.33mg药物C溶于10ml 30％的乙醇溶液(v/v)。此溶液为储备液(2)。

a.组5测试溶液药物C溶液(高剂量组)的配置方法：储备液(2)为组5的测试溶液。给药体积为1,286μL/kg；

b.组4测试溶液药物C溶液(高剂量组)的配置方法：3.00ml储备液(2)用30％乙醇(v/v)稀释至9.00ml。此溶液是组4的测试溶液。给药体积为1,286μL/kg；

c.组3测试溶液药物C溶液(高剂量组)的配置方法：1.00ml储备溶液(2)用30％乙醇(v/v)稀释至9.00ml。此溶液是组4的测试溶液。给药体积为1,286μL/kg；

(3)组6测试溶液的配置方法：5.67mg药物C和132mg药物D溶于10ml 30％乙醇溶液(v/v)。此溶液为组6的测试溶液。

(4)组7测试溶液的配置方法：16.67mg药物C和132mg药物D溶于10ml 30％乙醇溶液(v/v)。此溶液为组7的测试溶液。

(5)组8测试溶液的配置方法：132mg药物D溶于10ml 30％乙醇溶液(v/v)。此溶液为组8的测试溶液。

(6)组9测试溶液的配置方法：5.67mg药物C和395.5mg药物D溶于10ml 30％乙醇溶液(v/v)。此溶液为组9的测试溶液。

(7)组10测试溶液的配置方法：16.67mg药物C和395.5mg药物D溶于10ml 30％乙醇溶液(v/v)。此溶液为组10的测试溶液。

(8)组11测试溶液的配置方法：395.5mg药物D溶于10ml 30％乙醇溶液(v/v)。此溶液为组11的测试溶液。

3.给药前一天，用小动物剃毛器剃除老鼠上背部(靠近颈部和肩部)的毛发(根据双盲实验需要，包括用L-多巴的阳性对照组大鼠)。实验过程中根据需要大鼠再次剃毛以保持皮肤裸露。给药当天，早上9点将一等份(643μL/kg)的药剂涂抹于动物裸露的皮肤(靠近颈部和肩部之间)3cmx3cm正方形区域，下午4点重复一次。

4.手术后第四周，所有组开始接受治疗。

5.治疗4周后，大鼠接受旋转测试。

图7是治疗4周后在旋转测试中停留时间(n＝12)。图8是治疗4周后在旋转测试中大鼠掉落时的转速(n＝12)。

卡比多巴可以减少左旋多巴穿过血脑屏障之前的外围DDC转化，从而降低L-多巴的副作用。结果显示卡比多巴提高了所有L-多巴和L-多巴前药治疗组(组1，3，4，5，6，7，9，10)的疗效，但是不提高空白组和布洛芬前药治疗组(组2、8、11)的疗效。

实施例35.二苯甲酸4-(2-(((1-((吡咯烷-2-羰基)氧基)乙氧基)氨基)乙基)-1，2，-亚苯基酯盐酸盐(药物E)和2-(3-苯氧基苯基)丙酸4-(二甲氨基)丁基酯.盐酸盐(药物F)对于改善由6-羟多巴胺诱导的帕金森病(PD)HDB模型的运动功能不足和减少尼格罗-纹状体神经变性的疗效

受试对象(Sprague-Dawley大鼠)按照实施例31描述的造模，按照以下方案分组和测试。

1.大鼠被随机分成11组(n＝12)，每组按照表6规定的剂量给予药物；

表6.给予受试对象的药物和剂量

2.剂型

(1)L-多巴溶于水(3mg/mL)作为组1的阳性对照溶液(用于组1口服)，给药体积是2mL/kg。溶媒(组2的阴性对照溶液)是30％的乙醇(v/v)，给药体积是1286μL/kg。其它测试组的溶液(组3-11)每天新配制。

(2)组3-5测试溶液的配制方法：37.75mg药物E溶于10mL 30％的乙醇(v/v)。此溶液作为储存溶液(2)。

a.组5药物E的测试溶液(高剂量组)：储存溶液(2)是组5的测试溶液。给药体积是1,286μL/kg。

b.组4药物E的测试溶液(中剂量组)：3.00ml的储存溶液(2)用30％乙醇(v/v)稀释至9.00ml。此溶液为组4的测试溶液。给药体积为1286μL/kg；

c.组3药物E的测试溶液(低剂量组)：1.00ml的储存溶液(2)用30％乙醇(v/v)稀释至9.00ml。此溶液为组3的测试溶液。给药体积为1286μL/kg；

(3)组6的测试溶液的配制方法：4.25mg药物E和176mg药物F溶于10mL 30％乙醇(v/v)。此溶液作为组6的测试溶液。

(4)组7的测试溶液的配制方法：12.5mg药物E和176mg药物F溶于10mL 30％乙醇(v/v)。此溶液作为组7的测试溶液。

(5)组8的测试溶液的配制方法：176mg药物F溶于10mL 30％乙醇(v/v)。此溶液作为组8的测试溶液。

(6)组9的测试溶液的配制方法：4.25mg药物E和527mg药物F溶于10mL 30％乙醇(v/v)。此溶液作为组9的测试溶液。

(7)组10的测试溶液的配制方法：12.5mg药物E和527mg药物F溶于10mL 30％乙醇(v/v)。此溶液作为组10的测试溶液。

(8)组11的测试溶液的配制方法：527mg药物F溶于10mL 30％乙醇(v/v)。此溶液作为组11的测试溶液。

3.给药前一天，用小动物剃毛器剃除老鼠(根据双盲实验需要，包括用L-多巴的阳性对照组大鼠)背部(靠近颈部和肩部)的毛发。实验过程中根据需要大鼠剃毛以保持背部皮肤裸露。给药当天，早上9点将一等份(643μL/kg)药剂涂抹于动物裸露的皮肤(靠近颈部和肩部之间)3cmx3cm正方形区间，下午4点重复一次。

4.手术后四周，所有组的大鼠开始接受治疗。

5.治疗4周后，进行旋转测试。

图9是治疗4周后在旋转测试中停留时间(n＝12)。图10是治疗4周后在旋转测试中大鼠掉落时的转速(n＝12)。

将所有批次(12只/组)的数据合并，治疗4周后阳性对照组(L-多巴，6mg/kg，口服)与空白组相比没有显示出疗效，而治疗4周后所有药物测试组与空白组相比显示很强的疗效。左旋多巴和多巴胺可引起恶心、呕吐、胃肠道出血、在峰值剂量时运动障碍，以及在峰谷剂量时功能退化，因此阳性对照组L-多巴，6mg/kg，口服)与空白组相比没有显示疗效。然后，多巴胺的前药透皮给药缓慢进入动物体内而且避免在峰值剂量时运动障碍，以及在峰谷剂量时功能退化。药物E(多巴胺前药，0.5mg/kg，组3)低剂量组比药物E的中剂量和高剂量组(1.5mg/kg和4.5mg/kg，组4、5)更有效。因此更高剂量可能引起类似L-多巴的副作用。与空白组和阳性对照组相比，接受20mg和60mg/kg药物F治疗四周后显示出疗效。20mg/Kg药物F(组8)与60mg/Kg药物F(组11)的疗效相似。这一结果可能说明20mg/Kg的剂量已经足够，不需要用更高的剂量。药物E和药物F联合用药(组6和组9)比药物F(组8和组11)或药物E(组3)单独给予更有效。

当多个药物(例如，一个或多个高穿透力组合物或其它药物)联合给予受试对象时，每种药物可以单独给予，或一个或者多个药物作为单独药物可以在基本同一时间给予(例如在喷涂前没有混合在基本同一时间喷涂两个或多个药物)，或者在给予受试对象之前一个或多个药物混合在一起，或上述的几个方法一起使用。药物可以按照任何可能的顺序给予。

实施例36.药物G(二苯甲酸(S)-4-(2-氨基-3-(庚烷-4-基氧基)-3-氧代丙基)-1，2-亚苯基酯盐酸盐)和药物H(4-乙酰氧基-2’，4’-二氟-[1，1’-联苯基]-3-羧酸2-(二丙氨基)乙基酯盐酸盐)在改善由6-羟多巴胺诱导的帕金森病(PD)的HDB模型上对运动功能不足和减少尼格罗-纹状体神经变性的疗效

受试对象(Sprague-Dawley大鼠)按照实施例31描述的造模，按照以下方案分组和测试。

1.大鼠被随机分成11组(n＝12)，每组按照表7规定的剂量给予药物；

表7.测试动物接受的药物和剂量

2.制剂

(1)L-多巴溶于水(3mg/mL)作为组1的阳性对照组溶液(口服)，给药体积为2mL/kg。溶媒(组2阴性对照组的溶液)是30％乙醇溶液，给药体积是1,286μL/kg。其它测试组的测试溶液(组3-11)每天新配置。

(2)组3-5的测试溶液配置方法：50.33mg药物G溶于10ml 30％乙醇溶液(v/v)。此溶液为储备溶液(2)。

a.组5(高剂量组)药物G的测试溶液：储备溶液(2)为组5的测试溶液。给药体积为1286μL/kg；

b.组4(中剂量组)药物G的测试溶液。3.00ml储备溶液(2)用30％乙醇溶液稀释到9.00ml。此溶液为组4的测试溶液。给药体积为1286μL/kg；

c.组3(低剂量组)药物G的测试溶液。1.00ml储备溶液(2)用30％乙醇溶液稀释到9.00ml。此溶液为组4的测试溶液。给药体积为1286μL/kg；

(3)组6测试溶液的配置方法：5.67mg药物G和132mg药物H溶于10ml 30％乙醇溶液(v/v)。此溶液为组6的测试溶液。

(4)组7测试溶液的配置方法：16.67mg药物G和132mg药物H溶于10ml 30％乙醇溶液(v/v)。此溶液为组7的测试溶液。

(5)组8测试溶液的配置方法：132mg药物H溶于10ml 30％乙醇溶液(v/v)。此溶液为组8的测试溶液。

(6)组9测试溶液的配置方法：5.67mg药物G和395.5mg药物H溶于10ml 30％乙醇溶液(v/v)。此溶液为组9的测试溶液。

(7)组10测试溶液的配置方法：16.67mg药物G和395.5mg药物H溶于10ml 30％乙醇溶液(v/v)。此溶液为组10的测试溶液。

(8)组11测试溶液的配置方法：395.5mg药物H溶于10ml 30％乙醇溶液(v/v)。此溶液为组11的测试溶液。

3.给药前一天，用小动物剃毛器剃除老鼠上背部(靠近颈部和肩部)的毛发(根据双盲实验需要，包括用L-多巴的阳性对照组的大鼠)。实验过程中根据需要大鼠再次剃毛以保持给药部位皮肤裸露。给药当天，早上9点将一等份(643μL/kg)的药剂涂抹于动物裸露的皮肤(靠近颈部和肩部之间)的3cmx3cm正方形区域，下午4点重复一次。

4.手术后第4周，所有组的大鼠开始接受治疗。

5.治疗4周后，接受旋转测试。

图11是治疗4周后在旋转测试中停留时间(n＝12)。图12是治疗4周后在旋转测试中大鼠掉落时的转速(n＝12)。

将所有批次(12只/组)的数据合并，与空白组相比治疗4周后阳性对照组(L-多巴，6mg/kg，口服)没有显示出疗效，而治疗4周后与空白组相比所有测试药物治疗组显示很强的疗效。左旋多巴可引起恶心、呕吐、胃肠道出血、在峰值剂量时运动障碍，以及在峰谷剂量时功能退化，因此阳性对照组(L-多巴，6mg/kg，口服)与空白组相比没有显示出疗效，而L-多巴的前药透皮给药避免了在峰值剂量时运动障碍，以及在峰谷剂量时功能退化。药物G(L-多巴前药，0.67mg/kg，组3)低剂量组的疗效比中剂量和高剂量组(2mg/kg和6mg/kg，组4、5)更高。较高剂量可能引起类似L-多巴的副作用。与空白组和阳性对照组相比，接受15mg和45mg/kg药物H治疗四周后显示出疗效。15mg/Kg药物H(组8)与45mg/Kg药物H(组11)相比疗效相似。这一结果说明15mg/Kg的剂量已经足够，不需要用更高的剂量。药物G和药物H联合用药(组6和9)比药物H(组8和11)或药物G(组3)单独给予更有效。

当多个药物(一个或多个高穿透力组合物或其它药物)联合给予受试对象时，每种药物可以单独给予，或一个或者多个药物作为单独药物可以在基本同一时间给予(例如在喷涂前没有混合在基本同一时间喷涂两个或多个药物)，或者在给予受试对象之前一个或多个药物混合在一起，或上述的几个方法一起使用。药物可以按照任何可能的顺序给予。

实施例37.药物A(透皮)、药物B(透皮)，和恩他卡朋(口服)对改善由6-羟多巴胺诱导的帕金森病(PD)HDB模型上的运动功能不足和减少尼格罗-纹状体神经变性的疗效

受试对象(Sprague-Dawley大鼠)按照实施例31描述的造模，按照以下方案分组和测试。

1.大鼠被随机分成11组(n＝12)，每组按照表8规定的剂量给予药物；

表8.测试动物接受的药物和剂量

2.制剂

(1)L-多巴(3mg/ml)和恩他卡朋(12.5mg/mL)溶于0.5％CMC-Na(羧甲基纤维素钠盐)作为组1的阳性对照溶液(口服)，给药体积为2mL/kg。恩他卡朋溶于0.5％CMC-Na(12.5mg/mL)是组2-11的儿茶酚氧位甲基移位酶抑制剂(口服)，给药体积为2mL/kg。溶媒(组2的阴性对照溶液)是30％乙醇溶液(v/v)，给药体积为1,286μL/kg。其它测试组的测试溶液(透皮，组3-11)每天新配置。

(2)组3-5测试溶液的配置方法：50.33mg药物A溶于10mL 30％乙醇溶液(v/v)。此溶液为储备溶液(2)。

a.组5(高剂量组)药物A的测试溶液是储备溶液(2)。给药体积为1,286μL/kg；

b.组4(中剂量组)药物A的测试溶液：3.00ml储备溶液(2)用30％乙醇(v/v)稀释至9.00ml。此溶液为组4的测试溶液。给药体积为1,286μL/kg；

c.组3(低剂量组)药物A的测试溶液：1.00ml储备溶液(2)用30％乙醇(v/v)稀释至9.00ml。此溶液为组4的测试溶液。给药体积为1286μL/kg；

(3)组6测试溶液的配置方法：5.67mg药物A和264mg药物B溶于10mL 30％乙醇(v/v)。此溶液为组6的测试溶液。

(4)组7测试溶液的配置方法：16.67mg药物A和264mg药物B溶于10mL 30％乙醇(v/v)。此溶液为组7的测试溶液。

(5)组8测试溶液的配置方法：264mg药物B溶于10mL 30％乙醇(v/v)。此溶液为组8的测试溶液。

(6)组9测试溶液的配置方法：5.67mg药物A和791mg药物B溶于10mL 30％乙醇(v/v)。此溶液为组9的测试溶液。

(7)组10测试溶液的配置方法：16.67mg药物A和791mg药物B溶于10mL 30％乙醇(v/v)。此溶液为组10的测试溶液。

(8)组11测试溶液的配置方法：791mg药物B溶于10mL 30％乙醇(v/v)。此溶液为组11的测试溶液。

3.给药前一天，用小动物剃毛器剃除老鼠上背部(靠近颈部和肩部)的毛发(根据双盲实验需要，包括用L-多巴的阳性对照组的大鼠)。实验过程中根据需要大鼠将再次剃毛以保持给药部位的皮肤裸露。给药当天，早上9点将一等份(643μL/kg)药剂涂抹于动物裸露的皮肤(靠近颈部和肩部之间)3cmx3cm正方形区域，下午4点重复一次。

4.手术4周后，所有组的大鼠开始接受治疗。

5.治疗4周后，大鼠接受旋转测试。

图13是治疗4周后在旋转测试中停留时间(n＝12)。图14是治疗4周后在旋转测试中大鼠掉落时的转速(n＝12)。

恩他卡朋是儿茶酚氧位甲基移位酶抑制剂，阻止COMT在外周将L-多巴代谢成3-甲氧基-4-羟基-L-苯丙胺，以避免L-多巴不良的反应。结果显示恩他卡朋提高了所有L-多巴和L-多巴前药治疗组(组1，3，4，5，6，7，9，10)的疗效，但不改变溶媒组和阿司匹林前药组(组2，8，11)的疗效。

当多个药物(例如，一个或多个高穿透力组合物或其它药物)联合给予受试对象时，每种药物可以单独给予，或一个或者多个药物作为单独药物可以在基本同一时间给予(例如在喷涂前没有混合在基本同一时间喷涂两个或多个药物)，或者在给予受试对象之前一个或多个药物混合在一起，或上述的几个方法一起使用。药物可以按照任何可能的顺序给予。

实施例38.药物A(透皮)，药物B(透皮)、恩他卡朋(口服)和卡比多巴口服改善由6-羟多巴胺诱导的帕金森病(PD)HDB模型的运动功能不足和减少尼格罗-纹状体神经变性的疗效

受试对象(Sprague-Dawley大鼠)按照实施例31描述的造模，按照以下方案分组和测试。

1.大鼠被随机分成11组(n＝12)，每组按照表9规定的剂量给予药物；

表9.测试动物接受的药物和剂量

2.制剂

(1)L-多巴(3mg/ml)，恩他卡朋(12.5mg/ml)，和卡比多巴(1.5mg/mL)溶于0.5％CMC-Na作为组1的阳性对照溶液(口服)，给药体积为2mL/kg。恩他卡朋(12.5mg/mL)和卡比多巴(1.5mg/mL)溶于0.5％CMC-Na是组2-11的溶液(口服)，给药体积为2mL/kg。溶媒(组2的阴性对照溶液)是30％乙醇溶液(v/v)，给药体积为1,286μL/kg。其它测试组的溶液(透皮，组3-11)每天新配置。

(2)组3-5测试溶液的配置方法：50.33mg药物A溶于10mL 30％乙醇(v/v)。此溶液为储备溶液(2)。

a.储备溶液(2)为组5(高剂量组)药物A的测试溶液。给药体积为1286μL/kg。

b.组4(中剂量组)药物A测试溶液的配置：3.00ml储备溶液(2)用30％乙醇溶液稀释至9.00ml。此溶液为组4的测试溶液。给药体积为1286μL/kg。

c.组3(低剂量组)药物A测试溶液的配置。1.00ml储备溶液(2)用30％乙醇溶液稀释至9.00ml。此溶液为组4的测试溶液。给药体积为1286μL/kg。

(3)组6测试溶液的配置方法：5.67mg药物A和264mg药物B溶于10mL 30％乙醇(v/v)。此溶液为组6的测试溶液。

(4)组7测试溶液的配置方法：16.67mg药物A和264mg药物B溶于10mL 30％乙醇(v/v)。此溶液为组7的测试溶液。

(5)组8测试溶液的配置方法：264mg药物B溶于10mL 30％乙醇(v/v)。此溶液为组8的测试溶液。

(6)组9测试溶液的配置方法：5.67mg药物A和791mg药物B溶于10mL 30％乙醇(v/v)。此溶液为组9的测试溶液。

(7)组10测试溶液的配置方法：16.67mg药物A和791mg药物B溶于10mL 30％乙醇(v/v)。此溶液为组10的测试溶液。

(8)组11测试溶液的配置方法：791mg药物B溶于10mL 30％乙醇(v/v)。此溶液为组11的测试溶液。

3.给药前一天，用小动物剃毛器剃除老鼠上背部(靠近颈部和肩部)的毛发(由于双盲实验需要，包括用L-多巴的阳性对照组的大鼠)。实验过程中根据需要大鼠将再次剃毛以保持给药部位皮肤裸露。给药当天，早上9点将一等份(643μL/kg)药剂涂抹于动物裸露的皮肤(靠近颈部和肩部之间)3cmx3cm正方形区域，下午4点重复一次。

4.术后4周，所有组的大鼠开始接受治疗。

5.治疗4周大鼠接受旋转测试。

图15是治疗4周后在旋转测试中停留时间(n＝12)。图16是治疗4周后在旋转测试中大鼠掉落时的转速(n＝12)。

卡比多巴和恩他卡朋联用比卡比多巴或恩他卡朋单用效果更好。结果显示卡比多巴和恩他卡朋联用可以提高所有L-多巴和L-多巴前药治疗组((组1、3、4、5、6、7、9、10)的疗效，但是溶媒组和阿司匹林前药组(组2、8和11)的疗效没有变化。

当多个药物(例如，一个或多个高穿透力组合物或其它药物)联合给予受试对象时，每种药物可以单独给予，或一个或者多个药物作为单独药物可以在基本同一时间给予(例如在喷涂前没有混合在基本同一时间喷涂两个或多个药物)，或者在给予受试对象之前一个或多个药物混合在一起，或上述的几个方法一起使用。药物可以按照任何可能的顺序给予。

实施例39.帕金森病及其相关疾病的治疗

15mg药物A和30mg药物B溶于0.5ml水的溶液按需每3-10小时(透皮)施用于生物对象的颈部、胸部、背部和/或其它任何部位的皮肤。

实施例40.帕金森病及其相关疾病的治疗

10mg药物A和20mg药物B溶于0.5ml水的溶液按需每隔3-10小时(透皮)施用于生物对象的颈部、胸部、背部和/或其它任何部位的皮肤。

实施例41.帕金森病及其相关疾病的治疗

20mg药物A和40mg药物B溶于0.5ml水配制成的溶液按需每隔3-10小时(透皮)施用于生物对象的颈部、胸部、背部和/或其它任何部位的皮肤。

实施例42.帕金森病及其相关疾病的治疗

30mg药物A和50mg药物B溶于0.5ml水配制成的溶液按需每隔3-10小时(透皮)施用于生物对象的颈部、胸部、背部和/或其它任何部位的皮肤。

实施例43.帕金森病及其相关疾病的治疗

15mg药物A和30mg药物B溶于0.5ml水配制成的溶液按需每隔3-10小时(透皮)施用于生物对象的颈部、胸部、背部和/或其它任何部位的皮肤。施用上述溶液前或后，口服一片含有10mg卡比多巴和/或非活性成份，如，纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、植物油、羟丙基甲基纤维素的片剂以提高透皮治疗的有效性。

实施例44.帕金森病及其相关疾病的治疗

20mg药物A和40mg药物B溶于0.5ml水配制成的溶液按需每隔3-10小时(透皮)施用于生物对象的颈部、胸部、背部和/或其它任何部位的皮肤。施用上述溶液前或后，口服一片含有15mg卡比多巴和/或非活性成份，如，纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、植物油、羟丙基甲基纤维素的片剂以提高透皮治疗的有效性。

实施例45.帕金森病及其相关疾病的治疗

15mg药物A和30mg药物B溶于0.5ml水配制成的溶液每隔3-10小时(透皮)施用于生物对象的颈部、胸部、背部和/或其它任何部位的皮肤。施用上述溶液前或后，口服一片含有15mg卡比多巴、70mg恩他卡朋和/或非活性成份，如，纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、植物油、羟丙基甲基纤维素的片剂以提高透皮治疗的有效性。

实施例46.帕金森病及其相关疾病的治疗

20mg药物A和40mg药物B溶于0.5ml水配制成的溶液每隔3-10小时(透皮)施用于生物对象的颈部、胸部、背部和/或其它任何部位的皮肤。施用上述溶液前或后，口服一片含有15mg卡比多巴、100mg恩他卡朋和/或非活性成份，如，纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、植物油、羟丙基甲基纤维素的片剂以提高透皮治疗的有效性。

实施例47.帕金森病及其相关化合物的治疗

10mg药物C和15mg药物D溶于0.5ml水配制成的溶液每隔3-10小时(透皮)施用于生物对象的颈部、胸部、背部和/或其它任何部位的皮肤。

实施例49.帕金森病及其相关疾病的治疗

30mg药物C和30mg药物D溶于0.5ml水配制成的溶液每隔3-10小时(透皮)施用于生物对象的颈部、胸部、背部和/或其它任何部位的皮肤。

实施例50.帕金森病及其相关疾病的治疗

20mg药物C和15mg药物D溶于0.5ml水配制成的溶液每隔3-10小时(透皮)施用于生物对象的颈部、胸部、背部和/或其它任何部位的皮肤。施用上述溶液前或后，口服一片含有15mg卡比多巴和/或非活性成份，如，纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、植物油、羟丙基甲基纤维素的片剂以提高透皮治疗的有效性。

实施例51.帕金森病及其相关疾病的治疗

10mg药物C和10mg药物D溶于0.5ml水配制成的溶液每隔3-10小时(透皮)施用于生物对象的颈部、胸部、背部和/或其它任何部位的皮肤。施用上述溶液前或后，口服一片含有15mg卡比多巴、100mg恩他卡朋和/或非活性成份，如，纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、植物油、羟丙基甲基纤维素的片剂以提高透皮治疗的有效性。

实施例52.帕金森病及其相关疾病的治疗

30mg药物C和20mg药物D溶于0.5ml水配制成的溶液每隔3-10小时(透皮)施用于生物对象的颈部、胸部、背部和/或其它任何部位的皮肤。施用上述溶液前或后，口服一片含有15mg卡比多巴、70mg恩他卡朋和/或非活性成份，如，纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、植物油、羟丙基甲基纤维素的片剂以提高透皮治疗的有效性。

实施例53.帕金森病及其相关疾病的治疗

30mg药物C和25mg药物D溶于0.5ml水配制成(透皮)溶液每隔3-10小时(透皮)施用于生物对象的颈部、胸部、背部和/或其它任何部位的皮肤。施用上述溶液前或后，口服一片含有10mg卡比多巴、50mg恩他卡朋和/或非活性成份，如，纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、植物油、羟丙基甲基纤维素的片剂以提高透皮治疗的有效性。

实施例54.帕金森病及其相关疾病的治疗

10mg药物E和10mg药物F溶于0.5ml水配制成的溶液每隔3-10小时(透皮)施用于生物对象的颈部、胸部、背部和/或其它任何部位的皮肤。

实施例55.帕金森病及其相关疾病的治疗

20mg药物E和20mg药物F溶于0.5ml水配制成的溶液每隔3-10小时(透皮)施用于生物对象的颈部、胸部、背部和/或其它任何部位的皮肤。

实施例56.帕金森病及其相关疾病的治疗

5mg药物E和10mg药物F溶于0.5ml水配制成的溶液每隔3-10小时(透皮)施用于生物对象的颈部、胸部、背部和/或其它任何部位的皮肤。

实施例57.帕金森病及其相关疾病的治疗

10mg药物G和10mg药物H溶于0.5ml水配制成的溶液每隔3-10小时(透皮)施用于生物对象的颈部、胸部、背部和/或其它任何部位的皮肤。

实施例58.帕金森病及其相关疾病的治疗

15mg药物G和15mg药物H溶于0.5ml水配制成的溶液每隔3-10小时(透皮)施用于生物对象的颈部、胸口、背部和/或其它任何部位的皮肤。

实施例59.帕金森病及其相关疾病的治疗

20mg药物G和15mg药物H溶于0.5ml水配制成的溶液每隔3-10小时(透皮)施用于生物对象的颈部、胸口、背部和/或其它任何部位的皮肤。

实施例60.帕金森病及其相关疾病的治疗

20mg药物G和15mg药物H溶于0.5ml水配制成的溶液每隔3-10小时(透皮)施用于颈部、胸口、背部和/或生物对象其它任何部位的皮肤。施用上述溶液前或后，口服一片含有10mg卡比多巴、70mg恩他卡朋和/或非活性成份，如，纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、植物油、羟丙基甲基纤维素的片剂以提高透皮治疗的有效性。

实施例61.帕金森病及其相关疾病的治疗

10mg药物G和10mg药物H溶于0.5ml水配制成的溶液每隔3-10小时(透皮)施用于生物对象的颈部、胸口、背部和/或其它任何部位。透皮给药前或后，口服含有10mg卡比多巴、50mg恩他卡朋和/或非活性成份，如，纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、植物油、羟丙基甲基纤维素的片剂以提高透皮治疗的有效性。

实施例62.帕金森病及其相关疾病的治疗

20mg药物G和15mg药物H溶于0.5ml水配制成的溶液每隔3-10小时(透皮)施用于颈部、胸部、背部和/或生物对象的其它任何部位。施用上述溶液之前或之后，口服含有15mg卡比多巴、100mg恩他卡朋和/或其它非活性成份如纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、植物油、羟丙基甲基纤维素的片剂以提高透皮治疗的有效性。