阅读说明：本技术 用于混合容器内容物的系统及相关使用方法 (System and associated method of use for mixing vessel content ) 是由 D·A·巴斯 于 2018-03-23 设计创作，主要内容包括：一种用于在容器中混合流体的方法可包括在容器支承件(110)上的多个容器(128、130)上执行混合程序,所述多个容器的至少一部分为不同尺寸。混合程序可包括多个混合阶段,其中在每一混合阶段中,容器支承件可在约5秒或更长的时间段内以单一速率经历混合运动,并且其中多个混合阶段中的至少一个混合阶段的单一速率可与多个混合阶段中的至少一个其它混合阶段的单一速率不同。混合程序还可包括至少一个非混合阶段,其中容器支承件可不经历混合运动。(A kind of method for fluid-mixing in a reservoir may include that combination process is executed in the multiple containers (128,130) on container support (110), and at least part of the multiple container is different sizes.Combination process may include multiple mix stages, wherein in each mix stages, container support can undergo hybrid motion in about 5 seconds or longer period with single-rate, and the single-rate of at least one mix stages in plurality of mix stages can be different from the single-rate of the other mix stages of at least one of multiple mix stages.Combination process may also include at least one non-mixed stage, and wherein container support can not suffer from hybrid motion.)

用于混合容器内容物的系统及相关使用方法

相关申请的交叉引用

本专利申请根据35U.S.C.§119请求享有2017年3月24日提交的美国临时专利申请号62/476,364的权益，该临时专利申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本公开涉及用于混合容器内容物的系统和相关使用方法。

背景技术

用于确定样品中分析物存在的自动分析程序通常需要使用、处理和/或操纵流体溶液和/或流体悬浮液。这样的流体溶液和流体悬浮液常常存储在容器中，该容器可通过具有探针尖端(例如，机器人移液器)的流体抽取装置接近。具有探针尖端的流体抽取装置可移除精确量的容器流体内容物。在具有探针尖端的流体抽取装置的操作期间，容器的流体内容物可通过容器的开口端(例如，未盖住并暴露于大气)进入，但可能需要通过可穿透的密封、过滤器和/或隔膜接近容器的内容物。

容器中的流体溶液可能需要混合以在溶液中保持溶质。容器中的流体悬浮液可能需要混合以在悬浮液中保持材料，如固体或半固体颗粒。如果混合容器中的流体溶液和/或流体悬浮液的过程不充分，那么具有探针尖端的流体抽取装置可能移除不具有所需量的溶质和/或悬浮材料的一定量的流体溶液和/或流体悬浮液。另一方面，混合程序可导致在流体内容物的表面处形成泡沫。当搅拌时，基于洗涤剂的流体内容物特别易于形成泡沫。泡沫可使得具有探针尖端的流体抽取装置难以移除精确量的流体内容物。例如，泡沫的存在可通过具有探针尖端的流体抽取装置，通过使设备感测到比容器中实际存在的更多的流体内容物而导致不准确的液位感测。泡沫还可以进入具有探针尖端的流体抽取装置，可能导致具有探针尖端的流体提取装置吸入比期望的更少的容器流体内容物。这些因素中的任一个都可影响从使用流体内容物进行分析程序获得的结果。

发明内容

一方面，本公开涉及一种用于在容器中混合流体的方法。该方法可包括对容器支承件上的多个容器执行混合程序，多个容器的至少一部分尺寸不同。混合程序可包括多个混合阶段，其中在每一混合阶段中，容器支承件可在约5秒或更长的时间段内以单一速率经历混合运动，并且其中多个混合阶段中的至少一个混合阶段的单一速率可与多个混合阶段中的至少一个其它混合阶段的单一速率不同。混合程序还可包括至少一个非混合阶段，其中容器支承件可不经历混合运动。

使容器支承件经历混合运动可包括围绕从容器支承件的中心偏移的轴线旋转容器支承件。使容器支承件经历混合运动可包括围绕延伸穿过容器支承件的中心的轴线旋转容器支承件。单一速率中的每一个可为容器支承件的速度，并且容器支承件的速度可从一个混合阶段变成多个混合阶段的相邻混合阶段。单一速率中的每一个可为容器支承件围绕旋转轴线的旋转频率，并且旋转频率可从一个混合阶段变成多个混合阶段的相邻混合阶段。将容器支承件经历混合运动可导致容器中的流体旋流。流体旋流可导致流体中的波形成，且波的振幅可达到一个或多个预定阈值。反馈可在混合程序的执行后获得，并且可根据反馈修改混合程序。反馈可指示多个混合阶段在多个容器的一个或多个容器中混合一种或多种流体的有效性。反馈可指示在多个容器中的一个或多个容器中的一种或多种流体中形成的泡沫量。混合程序可包括混合阶段的第一循环和混合阶段的第二循环，其中第一循环的混合阶段的单一速率与第二循环的混合阶段的单一速率相同，并且其中第一循环的混合阶段的时间段长于第二循环的混合阶段的时间段。在至少一个非混合阶段中，容器支承件可为不动的。在至少一个非混合阶段中，容器支承件可移动。混合程序可重复至少一次。

另一方面，本公开涉及一种用于在容器中混合流体的方法。该方法可包括对容器支承件上的多个容器执行混合程序，多个容器的至少一部分尺寸不同。混合程序可包括第一混合阶段，其包含容器支承件在约5秒或更长的第一时间段内以第一速率的混合运动。混合程序可包括在第一混合阶段之后进行的第二混合阶段，其中第二混合阶段可包含容器支承件在约5秒或更长的第二时间段内以第二速率的混合运动，第一速率与第二速率不同，且第一时间段与第二时间段不同。在第二混合阶段之后，任何混合运动都可能不在第三时间段内执行。

混合运动可包括容器支承件的旋转。容器支承件的旋转可包括容器支承件围绕从容器支承件的中心偏移的旋转轴线的旋转。容器支承件的旋转可包括容器支承件围绕延伸穿过容器支承件的中心的旋转轴线的旋转。第一速率和第二速率中的至少一个可包括容器支承件的速度。第一速率和第二速率中的至少一个可包括容器支承件的旋转频率。第一速率可大于第二速率。第一时间段可短于第二时间段。混合程序可重复至少一次。

又一方面，本公开涉及一种用于在容器中混合流体的方法。该方法可包括对容器支承件上的多个容器执行混合程序。混合程序可包括第一阶段，其包括在超过约5秒的第一时间段内以第一速率移动容器支承件，其中第一速率和第一时间段可选择为在多个容器中的第一容器中基本上均匀地混合流体，且其中第一容器可具有第一尺寸。混合程序还可包括在第一阶段之后执行的第二阶段，其中第二阶段可包括在超过约5秒的第二时间段内以第二速率移动容器支承件，第一速率与第二速率不同。第二速率和第二时间段可选择成在多个容器中的第二容器中大致均匀混合流体。第二容器可具有与第一尺寸不同的第二尺寸。混合程序还可包括在第二阶段之后执行的第三阶段，其中第三阶段可包括在第三时间段内不移动容器支承件，并且其中该时间段可选择为允许形成于第一容器和第二容器中的至少一个的流体中的泡沫消散。

移动容器支承件可包括旋转容器支承件。旋转容器支承件可包括围绕从容器支承件的中心偏移的旋转轴线旋转容器支承件。旋转容器支承件可包括围绕延伸穿过容器支承件的中心的旋转轴线旋转容器支承件。第一速率和第二速率中的至少一个可包括容器支承件的速度。第一速率和第二速率中的至少一个可包括容器支承件的旋转频率。第一速率可大于第二速率。第一时间段可与第二时间段不同。第一时间段可短于第二时间段。混合程序可重复至少一次。混合程序还可包括在第三阶段之后执行的第四阶段，第四阶段包括在短于第一时间段的第四时间段内以第一速率移动容器支承件。第四时间段可为第一时间段的持续时间的一半。混合程序可进一步包括在第四阶段之后执行的第五阶段，第五阶段包含在短于第二时间段的第五时间段内以第二速率移动容器支承件。

又一方面，本公开涉及一种用于在容器中混合流体的方法。该方法可包括识别第一容器可移动的第一组速率，以产生指示第一容器中的流体混合程度的第一组值，以及识别第二容器可移动的第二组速率，以产生指示第二容器中的流体混合程度的第二组值。该方法还可包括至少部分地基于第一组值从第一组速率中选择第一速率，以及至少部分地基于第二组值从第二组速率中选择第二速率。该方法还可包括使容器支承件经历混合运动，混合运动以第一速率执行超过约5秒的第一时间段并且以第二速率执行超过约5秒的第二时间段，其中第一容器和第二容器可在混合运动期间设置在容器支承件上。该方法还可包括在第一容器和第二容器可设置于容器支承件上的同时，使容器支承件在第三时间段内不经历不混合运动。

第一组速率和第二组速率可包括容器支承件的速度。第一组速率和第二组速率可包括容器支承件的旋转频率。第一组值和第二组值可对应于流体在第一容器和第二容器中的移动。第一速率可与第二速率不同。第一速率可为对应于达到用于在第一容器中混合流体的至少预定阈值的第一组值中的值的最小速率。第一速率可导致第一组值的最大值。第二速率可为对应于达到用于在第二容器中混合流体的至少预定阈值的第二组值中的值的最小速率。第二速率可导致第二组值的最大值。从第一组速率选择第一速率可至少部分地基于第二组值。

又一方面，本公开涉及一种用于在容器中混合流体的方法。该方法可包括对容器支承件上的多个容器执行混合程序。混合程序可包括有序步骤。有序步骤可包括在超过约5秒的第一时间段内以第一速率移动容器支承件，在超过约5秒的第二时间段内以第二速率移动容器支承件，其中第一速率与第二速率不同，且停止容器支承件，且在第三时间段内不移动容器支承件。该方法还可包括确定由于移动容器支承件而导致的在多个容器中的至少一个容器中容纳的流体中出现泡沫的程度。该方法还可包括基于确定的程度修改混合程序的一个或多个方面。

确定流体中出现泡沫的程度可包括将感测装置***到流体中，感测装置配置成检测流体中的泡沫。修改混合程序的一个或多个方面可包括降低第一速率。修改混合程序的一个或多个方面可包括缩短第一时间段。修改混合程序的一个或多个方面可包括降低第二速率。修改混合程序的一个或多个方面可包括缩短第二时间段。修改混合程序的一个或多个方面可包括延长第三时间段。

又一方面，本公开涉及一种用于在容器中混合流体的方法。该方法可包括对容器支承件上的多个容器执行混合程序。混合程序可包括有序步骤。有序步骤可包括在超过约5秒的第一时间段内以第一速率移动容器支承件，在超过约5秒的第二时间段内以第二速率移动容器支承件，其中第一速率与第二速率不同，且停止容器支承件，且在第三时间段内不移动容器支承件。该方法还可包括确定由于移动容器支承件而混合多个容器中的至少一个容器中所含的流体的有效性。该方法还可包括基于确定的有效性来修改混合程序的一个或多个方面。

确定混合所述流体的所述有效性包括获取所述流体的不同部分的光密度测量值，并且比较所述光密度测量值以确定所述光密度测量值之间的差是否满足预定阈值。修改混合程序的一个或多个方面可包括增加第一速率。修改混合程序的一个或多个方面可包括延长第一时间段。修改混合程序的一个或多个方面可包括增加第二速率。修改混合程序的一个或多个方面可包括延长第二时间段。修改混合程序的一个或多个方面可包括缩短第三时间段。

又一方面，本公开涉及一种用于在容器中混合流体的方法。该方法可包括在容器支承件上的多个容器上执行混合程序，混合程序包括有序步骤。有序步骤可包括使容器支承件在超过约5秒的第一时间段内以第一速率经历混合运动，其中第一速率和第一时间段可选择为在多个容器中的第一容器中基本上均匀地混合流体，且其中第一容器可具有第一尺寸。有序步骤还可包括使容器支承件在超过约5秒的第二时间段内以第二速率经历混合运动，其中第一速率可与第二速率不同，其中第二速率和第二时间段选择为在多个容器中的第二容器中基本上均匀地混合流体，且其中第二容器可具有与第一尺寸不同的第二尺寸。有序步骤还可包括在第三时间段内不对容器支承件执行混合运动。方法还可包括确定指示在第一容器中的流体和第二容器中的流体中至少一者中出现泡沫的程度的值。该方法还可包括如果所述值不同于阈值则修改混合程序的一个或多个方面，其中修改混合程序的一个或多个方面包括修改第一速率、第一时间段、第二速率、第二时间段以及第三时间段的一个或多个，其中修改可选择为将值移向阈值。

确定指示第一容器和第二容器中的至少一种流体中出现泡沫的程度的值可包括将感测装置***到所述至少一种流体中，感测装置配置成检测所述至少一种流体中的泡沫。修改混合程序的一个或多个方面可包括降低第一速率。修改混合程序的一个或多个方面可包括缩短第一时间段。修改混合程序的一个或多个方面可包括降低第二速率。修改混合程序的一个或多个方面可包括缩短第二时间段。修改混合程序的一个或多个方面可包括延长第三时间段。

又一方面，本公开涉及一种用于在多个不同尺寸的容器中混合流体的系统。该系统可包括容器支承件，该容器支承件用于在其上接收多个不同尺寸的容器。该系统还可包括可操作地联接到容器支承件的驱动系统，其中驱动系统可配置成在混合运动中移动容器支承件。系统还可包括控制器，控制器可操作地联接到驱动系统，其中控制器可配置成控制驱动系统的操作以利用容器支承件执行混合程序。在混合程序中，容器支承件可在超过约5秒的第一时间段内以第一速率在混合运动中移动，容器支承件可在超过约5秒的第二时间段内以第二速率在混合运动中移动，第一速率与第二速率不同，并且容器支承件可在第三时间段内不在任何混合运动中移动。

驱动系统可配置成使容器支承件围绕从容器支承件的中心偏移的轴线旋转。驱动系统可配置成围绕延伸穿过容器支承件的中心的轴线旋转容器支承件。第一速率和第二速率中的至少一个可包括容器支承件的速度。第一速率和第二速率中的至少一个可包括容器支承件的旋转频率。第一速率可大于第二速率。第一时间段可与第二时间段不同。第一时间段可短于第二时间段。在混合程序中，容器支承件可在其它时间段内在混合运动中以不同于第一速率和第二速率的一个或多个速率移动。控制器可进一步配置成重复混合程序至少一次。

附图说明

并入本说明书中且构成本说明书的一部分的附图示出了各种实施例，且连同所述描述一起用以解释所公开实例的原理。

图1是根据本公开的实例的流体容器混合设备的顶部透视图。

图2是图1的设备的底部透视图。

图3是图1的设备的电力和控制系统的示意图。

图4是图1的设备的一部分的轨道运动的示意图。

图5是根据本公开的实例的***件和部分地填充流体内容物的容器的横截面视图。

图6是根据本公开的实例的***件、容器和图5中的流体内容物，以及移液管尖端的横截面视图。

图7是根据本公开的实例的方法的流程图。

图8是根据本公开的实例的方法的另一流程图。

图9A-9C是示出根据本公开的实例的与图8的流程图中的步骤相关联的数据的图形。

具体实施方式

现在将详细参考在附图中示出的本公开的实例。只要有可能，在整个附图中将使用相同的附图标记来表示相同或相似的部分。在下面的论述中，诸如“约”、“基本上”、“近似”等的相对术语用于表示在规定值、数字或其它方面的±10％的可能变化。

混合设备

图1-3中示出了流体容器混合设备100。设备100可包括容器支承平台101，其构造成保持一个或多个容器。在所示实例中，容器支承平台101可围绕旋转轴线(例如，在平台101的中心)旋转。容器支承平台101可包括容器托盘110，该容器托盘构造成保持多个流体容器126、128和130，以及容器托盘110安装至、以其它方式附接至或与其成一体的转盘150(图2中示出)。

平台101还构造成围绕轨道中心在轨道路径中移动，该轨道中心例如从平台101的中心偏移。在本说明书的上下文中，当用于描述平台101(液体容器托盘110和转盘150)的运动时，术语轨道、轨道的或类似术语可指代运动路径，由此整个平台101围绕轨道中心移动，独立于平台101围绕平台101的中心旋转轴线旋转或自旋。图4示出了转盘150的轨道运动。在轨道运动期间，转盘150可移动，使得转盘150的中心围绕以轨道中心C_O居中的圆C_V作轨道运动。当转盘150通过位置150₁，150₂，150₃，150₄时，转盘150的中心移动通过位置C₁，C₂，C₃，C₄。

如图2所示，转盘150可包括构造成围绕中心轴线旋转的圆盘。在其它实例中，转盘150可具有构造成围绕大体垂直于转盘150的平面的轴线旋转的另一种形状。转盘150可由具有足够强度、刚度和可机械加工性并且可为重量轻的任何合适的材料形成。合适的示例性材料包括铝、不锈钢或合适的塑料，包括例如聚苯乙烯、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯和聚乙烯等。

设备100还可包括联接到平台101的旋转驱动系统200(图2中示出)。如结合图3所述，旋转驱动系统200构造和布置成引起平台101的旋转或转位。在所示实例，旋转驱动系统200可使平台101围绕平台101的中心处的旋转轴线旋转。设备100还可包括联接到平台101的轨道驱动系统300。如结合图4所述，轨道驱动系统300配置成引起平台101的轨道移动。备选地，设备100可包括用于移动平台101的任何其它合适的驱动系统，轨道的、旋转的或其它方式的。例如，设备100可包括类似于旋流混合器、轨道混合器、下垂混合器、顶置混合器、滚动混合器和摆动混合器中的那些电动机和/或致动器。

如图1和图2所示，容器托盘110可包括不同尺寸的多个杯状的大体呈柱形的容器容置部，如较大的容器容置部112、较小的容器容置部113、以及甚至更小的容器容置部116，其构造成接收和保持不同尺寸的容器(例如，瓶)。例如，容置部112、113、116可分别接收并保持大流体容器128、中等流体容器130和小流体容器126。另外，为了适应不同容器尺寸，可提供单独的***式适配器用于容置部112、113、116。适配器可允许将容器引入和固定地放置在容置部112、113、116中，其具有的直径小于容置部112、113、116的直径。容器托盘110可为圆形形状的，并且容器容置部112、113、116可以围绕容器托盘110的中心轴线对称地设置。容器托盘110可由任何合适的材料形成，并且在一个实施例中由模制塑料形成。

图3是用于控制设备100的操作的控制系统的示意图。如上所述，设备100可配置成独立地或同时地提供容器围绕中心轴线旋转和/或容器的轨道移动，以搅动容器的流体内容物。转盘150的旋转在图3中由箭头R示出，箭头R表示转盘150围绕中心C的旋转。转盘150的旋转可由驱动系统200，且特别是通过驱动电动机202供能。轨道运动由包括驱动电动机302的驱动系统300供能。驱动电动机202、302可联接到控制器802并由其控制，所述控制器也连接到可控电源814。控制器802可向驱动电动机202、302提供功率和操作控制信号。控制器802还可从驱动电动机202、302接收呈旋转编码器计数和其它反馈传感器信号形式的数据。反馈传感器808可联接到设备100，并且可包括例如旋转原位标志、位置原位标志等。传感器808可连接到控制器802，以用于提供位置或其它状态的反馈，其用于生成用于操作驱动电动机202、302的控制信号。

旋转驱动系统200和轨道驱动系统300可彼此独立地操作，使得平台101(容器托盘110和转盘150)可围绕中心旋转轴线独立地旋转，或引起围绕一个或多个轨道轴线移动。旋转驱动系统200和轨道驱动系统300也可同时操作以使平台101围绕轨道路径同时旋转和移动，这可便于改善容器托盘110内的容器的流体内容物混合。旋转驱动系统200可基本上类似于美国专利申请公开号2014/0263163中描述的转盘驱动系统。轨道驱动系统300可基本上类似于美国专利申请公开号2014/0263163中描述的涡流驱动系统。

通过控制和计算硬件部件、用户创建的软件、数据输入部件和数据输出部件，实现了本公开的各方面，如控制器802和由此控制的部件中的一个或多个。硬件部件包括计算和控制模块(例如，系统控制器)，如微处理器和计算机，其配置为通过接收一个或多个输入值来实现计算和/或控制步骤，执行存储在非暂时性机器可读介质(例如，软件)上的一种或多种算法，其提供用于操纵或以其它方式作用于输入值的指令，并输出一个或多个输出值。可向用户显示或以其它方式指示此输出以向用户提供信息，例如关于仪器的状态或由此执行的过程的信息，或者此输出可包括对其它过程和/或控制算法的输入。数据输入部件包括通过其输入数据以供控制和计算硬件部件使用的元件。此数据输入可包括位置传感器、电动机编码器，以及手动输入元件，如键盘、触摸屏、麦克风、开关、手动操作的扫描仪等。数据输出部件可包括硬盘驱动器或其它存储介质、监视器、打印机、指示灯或可听信号元件(例如，蜂鸣器、喇叭、钟等)。软件包括存储在非暂时性计算机可读介质上的指令，当由控制和计算硬件执行时，该指令引起控制和计算硬件执行一个或多个自动或半自动化过程。

容器和***件

承载在混合设备100的容器托盘110上的容器126、128、130的流体内容物可包括流体溶液和/或流体悬浮液。代表性的流体内容物可包含含有固体支承物的试剂，如二氧化硅或磁响应颗粒或珠粒。参见例如美国专利号5,234,809和美国专利号6,534,273。固体支承物可具有约0.68到约1.00μm的直径。此类固体支承物可用于固定样品处理程序中的核酸，以移除扩增和/或检测的抑制剂。其它合适的试剂包括例如用于碱性冲击处理的靶标增强试剂，如美国专利号8,420,317所述。如本公开其它地方所论述的，例如通过搅拌含有流体内容物的容器来混合流体内容物可有助于将悬浮材料保持在流体内的悬浮液和/或重新悬浮出已沉淀或以其它方式脱离溶液/悬浮液的材料。其它合适的试剂可包括由ThermoFisher 提供的核酸纯化试剂盒和美国专利申请公开号2006/0084089中所述的那些。即使在不存在悬浮颗粒或固体支承物的情况下，流体溶液的一个或多个组分也有可能沉淀出溶液，从而潜在地影响抽出容器的溶液的浓度。即使较小的浓度变化对于使用此类溶液进行的测试或测定也会产生不利影响。

容器可以以打开状态运送，以允许通过具有探针尖端的流体抽取装置(例如机器人移液器)容易地接近每个容器的流体内容物。在其它实例中，容器可密封和/或包含过滤器或隔板以限制试剂的气溶胶散播，并且进一步控制试剂的蒸发。具有探针尖端的流体抽取装置可接近容器的流体内容物从容器吸入或以其它方式抽取流体并/或将额外的流体分配到容器中。具有探针尖端的流体抽取装置可包括移液器，该移液器配置成检测容器内的流体表面，例如，出于确定或验证容器内的流体高度的目的，其可用于计算容器中剩余的流体的体积。用于此目的的合适的移液器由美国专利号6,914,555公开。水平感测，包括例如电容水平感测，也可用于发信号通知可启动吸入步骤，或用信号通知吸入步骤的开始以吸入容器的流体内容物的至少一部分。例如，一旦检测到液体表面，当从容器吸入液体时，移液器可沿着向下路径继续。备选地，在检测到液体表面之后，移液器可在启动吸入之前下降预定距离。在后一种途径中，移液器可在吸入期间保持静止。移液器可采用电容性液位检测(cLLD)和基于压力的液位检测(pLLD)中的至少一种或多种。电容性液位检测可通过使用安装在移液器的尖端保持器上的导电一次性移液管尖端来执行。另外或备选地，如美国专利号6,914,555所公开的，吸移器可包括一个或多个传感器，其用于通过检测穿过移液器的流体流中的不连续性和/或通过检测压力信号中的不规则性识别不规则性，如泡沫在分配或吸入的流体中的存在。

当容器处于打开状态时，容器的流体内容物暴露于大气中，并且因此易于蒸发。混合可能会加剧此问题，因为混合导致暴露于大气的流体内容物的液体表面增加，从而潜在地加速蒸发速率。图5和6中示出了用于减少容器(例如容器600)的蒸发量的蒸发限制***件400。***件400可包括2017年3月3日提交的美国临时申请号62/466,856中公开的***件的特征。在一些情况下，***件400的使用是可选的。

***件400可包括本体402，其具有从第一(顶)端404朝向第二(底)端406延伸的壁403。内腔408可从第一端404延伸穿过本体402到第二端406。第一端404和第二端406各自可为开放式的并且与内腔408连通。本体400可包括延伸穿过壁403的多个开口。多个开口中的每个可延伸到内腔408中。本体400可包括例如一排或多排开口414、416。开口414、416可具有不同尺寸和/或形状。开口可为通孔。任何合适数目的开口410可包括在***件400上。然而，虽然较大数目的开口可改善***件400和容器600内的试剂混合，但较大数目的开口也可相对于具有较少开口的设计增大蒸发。还可设想至少一个开口设置在容器600内的试剂的顶部流体线下方，以便于试剂的混合。

***件400可包括从第二端406朝向第一端404延伸的一个或多个轴向槽430。在各种实施例中，***件400可包括一个或多个弹性突片436，其由从第一端404朝向第二端406延伸的一个或多个狭缝438限定。突片436可构造成响应于径向向内指向的力(例如，当***件400***容器600的开口中时)沿径向向内挠曲。当沿径向向内挠曲时，突片可施加可帮助将***件400固定在容器600内的沿径向向外指向的力。除了上文描述的突片和狭缝布置之外或作为其备选，***件400可包括可接合容器600的内表面的一个或多个棘爪(未示出)，包括在美国专利申请公开号2014/0263163中描述的棘爪。例如，一个或多个棘爪可与位于容器600的内表面上的对应凹口接合。还可设想其它合适的保持特征，包括例如卡扣配合布置、摩擦配合布置、闩锁等。在一些实例中，突片436中的一个或多个可包括斜切顶面439。斜切顶面439可有助于将移液管尖端或其它物质装置***到容器600中。没有斜面的情况下，当将移液管尖端700引导到***件400中时，移液管尖端700可接触***件400的顶部台肩。

图6中***件400示为位于容器600内。***件400可通过容器600的颈部604的顶部处的开口602***到容器600中。如图5和6中所示，***件400的第一端404可邻近于容器颈部604设置，且***件400的第二端406可与容器600的底面606接触。容器***件400的槽430可防止***件400的底部第二端406与容器600的底面606形成密封接触。

在各种实施例中，当***件400完全***到容器600中时，分离一对突片436的每个狭缝438的下端可在容器600的颈部604下方延伸，由此在容器600的颈部604下方形成小通风口。小通风口可帮助防止在容器600中形成真空，并且可在用液体填充时允许空气从容器600逸出。突片436的弹性或径向向外方向上的突片的偏压可推动突片436抵靠容器600的颈部604的内表面605，以将***件400固定在容器600内。

***件400的开口414、416和槽430可允许容器600内的流体，包括悬浮液中的固体支承物，在***件400内的空间(例如，内腔408)与容器600内***件400外的空间之间流动。第二开口416可抵抗膜的形成，并且可帮助防止真空在容器600内部形成。这可帮助确保***件400内的顶部流体水平610与***件400外和容器600内的顶部流体水平612处于基本上相同的高度。如本文中所使用，“固体支承物”可指足以穿过***件400的第一开口414的任何几何形状的固体物质或物体。固体支承物可包含在其含有的流体介质中不明显溶解的任何材料。固体支承材料的实例包括金属、二氧化硅、玻璃、橡胶和塑料。在一些实施例中，固体支承物由磁响应材料形成或包括磁响应材料。在其它实施例中，固体支承物可适于结合相关的分析物。固体支承物可为粒子或珠粒形式。

流体水平610、612可限定容器600中的流体内容物的流体表面。静置高度613可为容器600的底部与流体表面之间的距离。在混合期间，容器600中的流体内容物可以以波形式围绕容器600成旋流，以在沿容器600的内壁的圆形路径中传播。使用图5中的虚线615来表示这种波。波615的峰617上升了高于流体内容物的静置高度613的距离。峰617与静止高度613之间的距离是波615的振幅619。振幅619的量值指示流体内容物受到的混合水平，其中较大振幅指示比较小振幅更大的流体内容物移动/搅动。

方法

图7中示出根据本公开的方法800。方法800可在步骤801开始，其中***件400可定位在容器600的内部。方法800可进行到步骤804，其中容器600用试剂填充。预期步骤801和804的顺序可为可互换的。方法800可任选地进行到步骤805，其中容器600密封并运送到例如经销商或最终用户。在由最终用户或由最终用户操作的机器执行的步骤之前，步骤801、804和805可由制造商执行。因此，方法800的以下步骤可为独立于步骤801、804和805的方法的单独步骤。

方法800可进行到步骤806，其中容器600和***件400可定位在容器托盘110(参考图1)内。备选地，具有***件400的容器600可定位在容器托盘110内，而其中不含任何流体。在此实例中，容器600可在其定位在容器托盘110内之后用试剂填充。容器托盘110可在其上具有多个不同尺寸和/或填充水平的容器。

方法800然后可进行到步骤807，其中容器托盘110中的一个或多个容器600的流体内容物可通过旋转、轨道移动、反转、振动和/或另一合适的混合运动来混合和/或搅拌。在混合之后，流体的浓度和/或流体内的固体支承物的分布在***件400内部和外部都可为基本上相同的(均匀的)。备选地，浓度可能不一定是基本上均匀的，而是可部分地混合。混合有效性可通过例如在搅拌容器之后从容器***件内取出的等分试样的流体内容物进行光密度测量来凭经验评估。如果溶质在溶液中和/或固体支承物均匀分布在流体内容物内，那么这些等分试样的光密度测量值将是类似的。混合有效性也可使用化学反应方法和其它合适的工艺进行。例如，流体内容物的样本可从容器的不同区域获取，并且使用分光光度法测试其吸光度。然后可将吸光度进行比较以确定样品之间是否存在浓度差异。

如本文所用，“期望混合有效性”适用于实现容器的流体内容物的基本上均匀浓度(例如，均匀性)的情况，以及其中未达到基本上均匀浓度但达到混合阈值水平的其它情况。材料混合的阈值水平可指示在材料处于其预期用途时，与均匀性不同的浓度(或浓度分布)仅在不严重影响结果而使得它们超过可接受误差裕度(例如，真实值的±5％，但阈值可在不同背景下不同)的程度上。如果未达到期望的混合有效性，则溶质的次优浓度可在瓶600和/或***件400内形成，和/或固体支承物的次优浓度可在瓶600和/或***件400内形成。如本文所用，表述“次优浓度”意味着浓度太高或太低，可能导致结果落在可接受的误差裕度外。如果例如试剂未正确/充分混合，则使用试剂处理的样品将接收不同浓度的试剂，这可能导致测定性能的差异。为了测定的结果是可相当的，每个样品都需要接受相同浓度的试剂。

另一方面，如果进行过度搅拌(即，在达到所需混合有效性的点之后发生搅拌)，则过量搅拌可导致更高的蒸发速率，晃动(即，流体材料在容器外成旋流)，和/或在容器600和/或***件400内形成泡沫的更高可能性。次优浓度、蒸发、晃动和泡沫形成可能不利地影响水平感测和/或准确吸入。例如，如果采用基于移液器的水平感测，则移液管尖端和泡沫之间的接触可能在***件400的流体内容物的流体表面上形成泡沫，可发信号通知流体表面的不正确位置，并且相关联的分析器可能在移液管尖端实际接触流体表面之前过早地启动吸入步骤。此外，泡沫的存在可能导致泡沫与流体吸入到移液器中，由此抑制流体体积的准确吸入。

方法800可进行到步骤808，其中移液管尖端700和具有探针尖端的相关联的流体抽吸装置(例如，自动移液器)可***到容器600中。方法800然后可进行到步骤809，其中可以进行水平感测以发信号通知移液管尖端700已经与容器600内的试剂接触。一旦确定移液管尖端700与试剂接触，移液管尖端700和具有探针尖端的相关联的流体抽吸装置就可从容器600中的一个中吸取一定量的试剂。每次吸入试剂的等分试样时，移液器尖端700可在相同位置处从容器600吸入试剂。吸入试剂可用于一种或多种测定或由自动分析器执行的其它分析程序。分析程序可包括用于确定样品中分析物存在的任何程序，包括例如基于核酸的测定、免疫测定、化学测定等。自动分析器的实例包括在美国专利号9,598,723和美国专利申请公开号US2016/0060680A1中描述的那些。

在步骤810中吸入了一定量的试剂之后，方法800可进行到任选步骤(图7中未示出)，其中确定容器600的感测到的流体水平是否高于最小阈值流体水平(对应于停滞体积，低于停滞体积，容器不再有用)。该确定可通过任何合适的机构进行，例如，如一种或多种流体水平感测技术，包括电容性水平感测和/或美国专利号6,914,555中描述的技术中的任一种。如果感测到的流体水平高于最小阈值，则方法800可返回到步骤807以混合和/或搅动容器600的内容物。如果感测到的流体水平低于最小阈值，则可用试剂再填充容器600或用新容器600替换所述容器。

在步骤806中，容器600可用一个或多个其它容器定位在容器托盘110内。例如，容器600可为容器托盘110(图1中示出)内的容器126、128、130之一。在一些情况下，容器托盘110可充满容器(即，每个容置部112、113、116包括一个容器126、128、130)。因为容器托盘110内的容器具有一种或多种不同的特性(例如，几何形状、填充水平、流体含量粘度、流体含量组成等)，所以有可能以某种方式同时混合所有容器的流体内容物，使得对一个容器的流体内容物产生期望的混合效果可能导致另一个容器的流体内容物的不充分混合和/或另一个容器的流体内容物的过度搅拌。在此情况下，可在步骤807中对容器进行多阶段混合程序，目标在于实现总体所需混合效率(例如，为每个容器的流体内容物实现所需混合有效性的状态)。可优化多阶段混合程序以最小化实现总体所需混合有效性所需的混合量，从而最小化在混合流体内容物中的蒸发、晃动和/或泡沫形成。

图8所示的方法812描述了用于实施多阶段混合程序的示例性步骤。方法812可与方法800的全部或一部分分开或结合执行。例如，方法812中的步骤814可在方法800中步骤807之前的任何点执行。步骤814包括识别多阶段混合程序的阶段的方面。这可包括，例如，识别第一组速率，在该速率下一个容器可在混合运动中移动，以产生第一组值，该第一组值表示在该容器中混合流体内容物时混合运动的有效性。步骤814还可包括识别至少一个另外的一组速率，在该组速率下至少一个其它容器可在混合运动中移动，以产生至少一个另外的一组值，其指示在至少一个其它容器中混合流体内容物时混合运动的有效性。容器托盘110中的容器在混合运动中可移动的一组速率可包括例如多个频率(包括离散频率和/或频率范围)，在该频率下，容器可由轨道驱动系统300和旋转驱动系统200(图2和图3中示出)中的一个或多个旋转。附加地或备选地，一组速率可包括多个速度和/或频率(包括离散值和/或范围)，在该速率和/或频率下，容器可由旋流混合器、轨道混合器、下垂混合器、顶置混合器、滚动混合器、摆动混合器等移动。指示混合运动在容器中混合流体内容物时的有效性的一组值可包括例如由于混合运动而在容器内部周围传播的波的多个振幅619(图5中示出)。

图9A-9C描绘了示出上文所述的速率组和值组的实例的图形。更确切地说，图9A沿其x轴示出范围从3Hz到6Hz的频率824，其中包含磁响应固体支承材料的靶捕获试剂(TCR)的大容器(例如，具有72mm直径的280mL的瓶)可通过轨道驱动系统300在混合运动中移动。图9A沿其y轴示出表示搅拌大容器的流体内容物时混合运动的有效性的幅值826。当大容器的流体内容物处于从11mm到70mm范围内的不同填充高度830时，曲线828示出大容器的随频率而变的振幅。图9B和9C示出了与图9A中的图类似的图，其中图9B中的曲线832示出了在12mm至59mm范围内的不同填充高度834的中等容器(例如，具有50mm直径的125mL瓶)的随频率而变的振幅，并且图9C中的曲线836示出了在11mm至48mm范围内的不同填充高度838处的小容器(例如，具有35mm直径的60mL瓶)的随频率而变的振幅。每个图中的曲线的x值可视为容器尺寸之一(即，大，中或小)的容器的速率组，并且曲线的y值可视为该尺寸容器的速率组。

图9A到9C中所示的数据的一些或全部和/或用于任何其它容器的类似数据可通过控制器802接收或以其它方式存储在所述控制器中。例如，在混合设备100提供给用户之前，数据可编程到控制器802中。附加地或备选地，数据可由用户输入到控制器802中。附加地或备选地，数据可通过诸如因特网的网络从外部源电子传输(例如，上传)到控制器802。附加地或备选地，可通过控制器802从容器本身捕获数据，使用扫描仪、传感器或类似装置从容器上的标签或发射器读取数据。附加地或备选地，控制器802可通过以多个频率执行容器上的混合运动并跟踪所得到的旋流液体内容物的振幅以及随后存储所生成数据以供稍后使用来生成数据。

步骤814还可包括从每一组速率中选择、识别或以其它方式建立速率以执行混合运动。速率可为例如导致振幅达到最大值或指示所需混合有效性的预定阈值的混合运动频率。当存在不同类型的容器时，可使用多个速率。例如，不同的速率可用于混合容器托盘110中的每种类型的容器的流体内容物。容器可根据其尺寸分组成多个类型。备选，容器可基于其尺寸、填充高度和/或内容物的任何组合分组成多个类型。

附加地或备选地，该速率可为例如混合运动的频率，其导致两种或更多种类型的容器中的流体内容物的最大振幅，一种或多种类型的容器的最大振幅和达到一个或多个其它类型容器的预定阈值的振幅，或满足预定阈值的两种或更多类型容器的振幅。附加地或备选地，速率可为混合运动的频率，其导致尽可能多的类型的容器的流体内容物的振幅最大化。在单一速率不足的情况下，可使用多个速率。这样的一个实例是第一类型的容器以第一速率实现第一所需的混合有效性，第一类型的容器不以不同于第一速率的第二速率实现第一所需的混合有效性，第二类型的容器以第二速率实现所需的混合有效性，第二类型的容器不以第一速率实现第二混合有效性，并因此，第一速率和第二速率变为多阶段混合程序的一部分。附加地或备选地，速率可为例如混合运动的频率，其为混合运动的两个或更多个频率的平均值(例如，平均值、中值或模式)。在许多情况下，速率的量值可与容器的尺寸成正比。换句话说，较大容器的流体内容物趋于以较低的速率更均匀地混合，而较小容器的流体内容物往往以较高的速率更均匀混合。每种速率可与混合程序的混合阶段相关联。

方法812的步骤814还可包括选择、识别或以其它方式建立针对速率中的每一个的时间段，该时间段限定在每个速率下将要执行混合运动多久。时间段可包括例如确保以一定速率混合容器的内容物时实现所需混合有效性所需的最小时间量。时间段的量值可与速率的量值成反比。换句话说，时间段对于较高速率可能较短，且对于较短速率可能较长。速率和其相应的时间段一起限定混合程序的混合阶段。时间段可为例如约5秒或更长，在此期间，容器的频率和/或旋转速度保持在该速率下基本上恒定。

尽管上文概述的实例描述了使用与每种类型的容器相关联的一个速率，但可设想方法812可包括针对任何给定类型的容器使用多个速率，如多个离散速率和/或连续速率范围。在混合阶段期间，混合运动可在所建立的时间段(例如，一段5秒的时间或更长时间)期间以多个离散速率和/或在连续速率范围内进行。关于是否对容器使用一个速率或对容器使用多个速率的确定可基于包括容器容积、其流体内容物的粘度等因素。

步骤814还可包括确定多阶段混合程序的非混合阶段的时间段。在非混合阶段中，混合运动可停止(不存在混合运动)。例如，轨道驱动系统300可停止，并且可不再次起动直到下一混合阶段为止。即使在不存在混合运动时，控制器802也可执行容器的非混合移动(例如，不构成混合运动的移动)，以例如定位用于移液的容器和/或将容器移动到移液站。例如，非混合移动可包括不遵循混合运动路径的移动和/或以比混合运动的移动更小的速率和更短的时间发生的移动。

容器的流体内容物的顶面在非混合移动期间可具有约零的振幅。非混合阶段可为多阶段混合程序的单个连续阶段，其在所有混合阶段已进行之后发生。备选地，在多阶段混合程序中可以存在多个非混合阶段，其中这些非混合阶段中的至少一个在两个混合阶段之间发生。非混合阶段可具有相同或不同的持续时间，这取决于吸入来自容器的流体内容物和/或减少流体内容物的泡沫量需要多少时间。

步骤814还可包括建立其中执行多阶段混合程序的混合和非混合阶段的顺序。在一个实例中，可在具有较低速率的混合阶段之前执行具有较高速率的混合阶段。其中一个原因是在混合期间以较高速率形成的泡沫可能在较低速率的混合期间移动到流体表面的周边，导致在流体表面的中心区域中存在较少的泡沫，这是移液器可吸入一定量流体材料的位置。

在一些情况下，多阶段混合程序可包括不同的混合循环，每个循环包括多个混合阶段和至少一个非混合阶段。例如，混合程序可包括混合阶段的第一循环和至少一个非混合阶段，混合阶段具有选择为执行容器中流体内容物的初始混合的特征。混合程序可包括混合阶段的第二循环和一个或多个非混合阶段，混合阶段选择为混合先前在第一循环中混合的容器的流体内容物(例如，优选在任何溶质从溶液中沉淀出和/或固体支承物沉降之前)。第一循环中的阶段的速率和时间段可导致容器的流体内容物的搅动程度比第二循环的搅动程度更大。第二循环的一个或多个方面可不同于第一循环，以确保避免不必要的混合。例如，在第二循环中，混合阶段的速率中的一个或多个可减小，混合阶段的时间段中的一个或多个可减小，和/或一个或多个非混合阶段的时间段可改变。当在步骤816中执行混合程序时，可选择和使用适当的循环。还可设想，在两个循环中较早的非混合阶段期间，在从任何容器吸入流体内容物期间，可响应于容器的流体水平的任何变化来实施混合循环之间的类似变化。

在可在方法800的步骤807期间发生的方法812的步骤816中，执行多阶段混合程序。当多种类型的容器在容器托盘110内时，多阶段混合程序的性能可包括进行多个混合阶段和至少一个非混合阶段。这些阶段可由控制器802通过其对例如旋转驱动系统200和/或轨道驱动系统300的控制来执行，或备选地，与涡旋混合器、轨道混合器、下垂混合器、顶置混合器、滚动混合器和摆动混合器中的那些类似的电动机和/或致动器的控制来执行。

在可在方法800的步骤808期间或下游的任何点发生的方法812的步骤818中，可获得指示多阶段混合程序的有效性的反馈。反馈可由移液器上，在单独的仪器上，或者以其它方式定位在容器周围的环境中的一个或多个传感器提供。反馈可包含例如关于沉淀形成和/或固体支承物均匀分散在流体内的程度的数据。附加地或备选地，反馈可包括关于泡沫在容器中的形成或存在的数据。

在方法800的步骤808期间或随后的任何点也可发生的方法812的步骤820中，控制器802可经编程以基于反馈数据修改多阶段混合程序。例如，如果反馈数据指示均匀度(例如，溶液中溶质和/或悬浮液中的固体支承物)和/或泡沫在容器中的形成不符合一个或多个阈值，则可通过循环回到步骤814来修改多阶段混合程序(“是”)。如上所述，泡沫形成的程度可通过一个或多个传感器确定，用于通过检测通过移液器的流体流动的不连续性和/或通过检测压力信号不规则性来识别不规则性，如分配或吸入的流体中存在的泡沫。附加地或备选地，泡沫形成的程度可通过目视观察、移液器的水平检测高度和/或用相机进行图像分析来确定，其中一个或多个可提供混合速率和持续时间的实时动态调整。如果均匀度低于预定阈值，则在步骤814中，可增加一个或多个混合阶段的速率和/或时间段以增强混合，和/或可减少一个或多个非混合阶段的时间段，以给出溶质从溶液中排出和/或使固体支持物脱离悬浮液的较短时间。如果泡沫的量过高(即，高于预定阈值)，则在步骤814中，可降低混合阶段中的一个或多个的速率和/或时间段，和/或可增加非混合阶段中的一个或多个的时间段，以在混合期间产生较少泡沫，和/或在非混合阶段期间提供泡沫消散的时间。

附加地或备选地，由于从容器中吸出流体内容物，改变一个或多个容器的填充高度可能需要修改多阶段混合程序，因为填充高度可能是设计多阶段混合程序时考虑的一个因素。控制器802可通过比较由移液器感测的当前和过去的流体水平，跟踪移液器中的吸入次数和/或跟踪由移液器吸入的体积来监测容器的填充高度。附加地或备选地，可使用容器外的电容传感器、视觉/成像系统，用于称重容器及其内容物的秤或类似称重装置、容器内浮体传感器、超声波或基于多普勒的传感器等，监视填充高度。修改多阶段混合程序可包括修改混合阶段的一个或多个速率和/或混合和非混合阶段的一个或多个持续时间，以使反馈数据符合所述一个或多个阈值。另一方面，如果反馈数据符合所述一个或多个阈值，则可在不调整(“否”)的情况下重复多阶段混合程序，因为方法812恢复回到步骤816以供后续混合。重复多阶段混合程序有助于保持容器中的流体内容物在长时间内充分混合。

在涉及将一个或多个大容器的TCR(容积为280毫升且直径为72毫米的瓶)，一个或多个中等容器的TCR(容积为125毫升且直径为50mm的瓶)和一个或多个小容器的TCR(容积为60mL且直径为35mm的瓶)***容器托盘110(图1中所示)，并使用与图9A-9C的图相关联的数据的一个特定的实例中，多阶段混合程序的第一循环可包括使用以5Hz的频率运行的轨道驱动系统300(图2和3中所示)执行30秒的混合运动，然后以3Hz的频率进行混合运动60秒，并且阻止执行混合运动直到从第一循环开始过去30分钟。多阶段混合程序的后续保持循环可以规则的时间间隔(例如，每30分钟)执行，并且可包括在与第一循环的两个混合阶段相同的频率下执行两个混合阶段，但是持续时间是一半(例如，在5Hz下是15秒，并且在3Hz是30秒)。

附加和/或备选的混合方法在美国专利号7,135,145中有所描述。本说明书中提到的每个美国专利申请公开和美国专利的全部内容通过引用结合在此。

对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本公开的范围的情况下，可在所公开的系统和过程中进行各种修改和变化。考虑到本文公开的公开内容的说明书和实践，本公开的其它实例对于本领域技术人员而言是显而易见的。说明书和实例意在仅视为示例性的。