阅读说明：本技术 一种伏格列波糖杂质i盐酸盐的制备方法 (A kind of preparation method of voglibose impurity I hydrochloride ) 是由 胡新祥 吴鹏程 张允果 谢卫锋 于 2019-09-18 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种伏格列波糖杂质I盐酸盐的制备方法,包括如下步骤：(S)-(环氧乙烷甲基)氨基甲酸叔丁酯与四苄基井岗霉醇胺发生环氧化物氨化得到式Ⅲ化合物；式Ⅲ化合物的羟基进行苄基保护得到式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物的氨基保护基脱保护得到式Ⅴ化合物；式Ⅴ化合物与(2R,2S,4S,5S)-5-羟基-2,3,4-三(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-环己酮发生缩合还原反应得到式Ⅵ化合物。本发明提供的伏格列波糖杂质I盐酸盐的制备方法,工艺流程简单,填补了目前制备伏格列波糖杂质Ⅰ技术上的空白,所制备的伏格列波糖杂质I盐酸盐可以用于伏格列波糖生产中的杂质定性和定量的研究,可以提高伏格列波糖的质量标准,从而提高伏格列波糖的用药安全。(The present invention provides a kind of preparation method of voglibose impurity I hydrochloride, include the following steps: that (S)-(oxiranylmethyl) t-butyl carbamate and tetrabenzyl Jinggangmei hydramine occur epoxides ammonification and obtain III compound of formula；The hydroxyl of III compound of formula carries out benzyl protection and obtains IV compound of formula；The amino protecting group of IV compound of formula is deprotected to obtain V compound of formula；V compound of formula and three (benzyloxy) -5- of (2R, 2S, 4S, 5S) -5- hydroxyl -2,3,4- [(benzyloxy) methyl]-cyclohexanone occur condensating reductive and react to obtain VI compound of formula.The preparation method of voglibose impurity I hydrochloride provided by the invention, process flow is simple, it has filled up and has prepared the technical blank of voglibose impurity I at present, the impurity quantification and determine quantifier elimination that prepared voglibose impurity I hydrochloride can be used in voglibose production, the quality standard of voglibose can be improved, to improve the drug safety of voglibose.)

一种伏格列波糖杂质I盐酸盐的制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种伏格列波糖杂质I盐酸盐的制备方法。

背景技术

伏格列波糖，化学名为(+)-1L-[1(羟基)，2,4,5/3]-5-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基-1-(羟甲基)-1,2,3,4-环己四醇，CAS:83480-29-9，具有下式所示的化学结构：

伏格列波糖最早由日本Takeda公司开发，1994年首次以商品名“Basen”在日本上市，1998年在韩国上市，1999年在中国上市，用于治疗糖尿病餐后血糖升高。2009年伏格列波糖进入《国家基本医疗保险、工商保险和生育保险药品目录》。目前伏格列波糖被广泛用于Ⅰ、Ⅱ型糖尿病的预防、治疗和联合用药。伏格列波糖与磺酰脲类比较具有不刺激胰岛素分泌，与双胍类比较具有缓和而不是抑制糖类的消化吸收，与阿卡波糖比较具有用量小、腹胀等副作用少。

伏格列波糖的质量标准在日本药典JP17和韩国药典第10版中已有收载，目前中国药典已出讨论版。在日本药典JP17和韩国药典第10版中未明确指出可能含有杂质的结构，但有规定相对伏格列波糖的保留时间约为1.7，2.0和2.3的三个杂质。伏格列波糖日本IF文件和《中国药典》2020版第一次公示版中，明确的指出伏格列波糖中可能含有三个杂质的结构。结构式为：

上述三个杂质采用混合对照的方式进行系统适用性实验和杂质控制，杂质I和杂质II为异构体，目前，尚没有关于制备杂质Ⅰ的报道。伏格列波糖杂质Ⅰ是伏格列波糖质量标准中所关注的杂质，其对于伏格列波糖有关物质的研究有重大意义，因此，提供一种制备伏格列波糖杂质Ⅰ的方法显得意义重大。

发明内容

本发明的目的在于公开一种伏格列波糖杂质I盐酸盐的制备方法，工艺流程简单，填补了目前制备伏格列波糖杂质Ⅰ技术上的空白，所制备的伏格列波糖杂质I盐酸盐可以用于伏格列波糖生产中的杂质定性和定量的研究，可以提高伏格列波糖的质量标准，从而提高伏格列波糖的用药安全。

为实现上述目的，本发明提供了一种伏格列波糖杂质I盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：

步骤一：(S)-(环氧乙烷甲基)氨基甲酸叔丁酯与四苄基井岗霉醇胺发生环氧化物氨化得到式Ⅲ化合物；

步骤二：式Ⅲ化合物的羟基进行苄基保护得到式Ⅳ化合物；

步骤三：式Ⅳ化合物的氨基保护基脱保护得到式Ⅴ化合物；

步骤四：式Ⅴ化合物与(2R,2S,4S,5S)-5-羟基-2,3,4-三(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-环己酮发生缩合还原反应得到式Ⅵ化合物；

步骤五：式Ⅵ化合物的羟基保护基脱保护后成盐，得到高纯度的伏格列波糖杂质I盐酸盐；总反应流程式为：

在一些实施方式中，在步骤二中，式Ⅲ化合物的羟基在碱性条件下进行苄基保护得到式Ⅳ化合物。

在一些实施方式中，在步骤二中，所用碱为氢氧化钾或氢氧化钠。

在一些实施方式中，在步骤二中，所用羟基保护试剂为氯化苄或溴化苄。

在一些实施方式中，在步骤三中，式Ⅳ化合物的氨基保护基在酸的作用下脱保护得到式Ⅴ化合物。

在一些实施方式中，在步骤三中，所用酸为三氟乙酸或盐酸。

在一些实施方式中，在步骤四中，所用还原剂为氰基硼氢化钠。

在一些实施方式中，在步骤五中，式Ⅵ化合物的羟基保护基经过催化氢化脱保护后成盐，得到高纯度的伏格列波糖杂质I盐酸盐。

在一些实施方式中，在步骤五中，所用催化剂为钯碳。

在一些实施方式中，在步骤五中，成盐试剂为氯化氢气体。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明提供的伏格列波糖杂质I盐酸盐的制备方法，工艺流程简单，填补了目前制备伏格列波糖杂质Ⅰ技术上的空白，所制备的伏格列波糖杂质I盐酸盐可以用于伏格列波糖生产中的杂质定性和定量的研究，可以提高伏格列波糖的质量标准，从而提高伏格列波糖的用药安全。

附图说明

图1是伏格列波糖杂质I盐酸盐的质谱图；

图2是伏格列波糖杂质I盐酸盐的质谱图；

图3是伏格列波糖杂质I盐酸盐的核磁图(1H谱)。

具体实施方式

下面结合附图所示的各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。

本发明公开了一种伏格列波糖杂质I盐酸盐的制备方法，总反应流程式为：

具体包括如下步骤：

步骤一：(S)-(环氧乙烷甲基)氨基甲酸叔丁酯与四苄基井岗霉醇胺发生环氧化物氨化得到式Ⅲ化合物即叔丁基((2S)-3-羟基-2-(((2S，3R，4S，5S)-2,3,4-三(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-5-羟基环己基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

具体方法如下：

向反应瓶中加入四苄基井岗霉醇胺5.53g，(S)-(环氧乙烷甲基)氨基甲酸叔丁酯2.77g和甲醇140ml，升温回流18h，真空浓缩至干，剩余物溶于甲苯中，用水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经过硅胶柱纯化得到5.3g油状物即式Ⅲ化合物，摩尔收率73％。

步骤二：式Ⅲ化合物的羟基进行苄基保护得到式Ⅳ化合物即叔丁基((2S)-3-苄氧基-2-(((2S，3R，4S，5S)-2,3,4-三(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-5-羟基环己基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

在步骤二中，式Ⅲ化合物的羟基在碱性条件下进行苄基保护得到式Ⅳ化合物，所用碱为氢氧化钾或氢氧化钠，所用羟基保护试剂为氯化苄或溴化苄；

具体方法如下：

向反应瓶中加入式Ⅲ化合物7.27g，氯苄1.4g，碘化钾0.1g，氢氧化钠0.5g和乙腈100ml，升温至回流，反应结束后，过滤，用乙腈洗涤滤饼，滤液浓缩至干，经硅胶柱纯化得到5.39g油状物即式Ⅳ化合物，摩尔收率66％。

步骤三：式Ⅳ化合物的氨基保护基脱保护得到式Ⅴ化合物即(1S，2S，3R，4S)-5-(((S)-1-氨基-3-(苄氧基)丙-2-基)氨基)-2,3,4-三(苄氧基)-1-((苄氧基)甲基)环己醇；

在步骤三中，式Ⅳ化合物的氨基保护基在酸的作用下脱保护得到式Ⅴ化合物，所用酸为三氟乙酸或盐酸；

具体方法如下：

向反应瓶中加入式Ⅳ化合物8.17g，THF，搅拌溶解，滴加4％盐酸9ml，直至完全反应，真空浓缩除去THF，加入二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠洗涤，再用水洗涤3次，滤液经过无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得到5.88g固体即式Ⅴ化合物，摩尔收率87％。

步骤四：式Ⅴ化合物与(2R,2S,4S,5S)-5-羟基-2,3,4-三(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-环己酮发生缩合还原反应得到式Ⅵ化合物；在步骤四中，所用还原剂为氰基硼氢化钠；

具体方法如下：

向反应瓶中加入式Ⅴ化合物7.17g，(2R,2S,4S,5S)-5-羟基-2,3,4-三(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-环己酮7.17g和甲醇70ml，室温下搅拌1h，降温至0℃。加入氰基硼氢化钠0.88g，反应结束后，真空浓缩去甲醇。剩余物中加入DCM和2mol/L盐酸，调节pH＝5～6。分液，保留水相。用氢氧化钠调节pH＝8左右。分液，用水洗涤有机相，经过无水硫酸钠干燥，浓缩至干。用石油醚打浆析晶得到7.01g固体即式Ⅵ化合物，摩尔收率55％。

步骤五：式Ⅵ化合物的羟基保护基脱保护后成盐，得到高纯度的伏格列波糖杂质I盐酸盐即(1S,1’S,2S,2’S,3R,3’R,4S,4’S,5S,5’S)-5,5’-((R)-3-羟基丙基-1,2-双基)双(氮基二基)双((羟甲基)环己基-1,2,3,4-四醇)盐酸盐；

在步骤五中，式Ⅵ化合物的羟基保护基经过催化氢化脱保护后成盐，得到高纯度的伏格列波糖杂质I盐酸盐；所用催化剂为钯碳，成盐试剂为氯化氢气体。

具体方法如下：

向反应瓶中加入式Ⅵ化合物12.5g，THF，甲醇130ml和钯碳12.5g，在4个压力下室温加氢还原，待不再吸氢后继续搅拌1h，过滤，用甲醇洗涤滤饼，滤液真空浓缩，再用无水乙醇带除痕量的水，用乙酸乙酯溶解后，通入氯化氢气体得到4.38g伏格列波糖杂质Ⅰ盐酸盐的白色固体，摩尔收率85％。

[M-2HCl+H]⁺＝443.27；[M-2HCl+Cl]⁺＝477.26；¹HNMR(D₂O,400MHz)δ＝3.9164～3.9581(dd，1H)；δ＝3.2656～3.3323(t，1H)；δ＝3.4129～3.927(bs，16H)。

将(S)-(环氧乙烷甲基)氨基甲酸叔丁酯替换为(R)-(环氧乙烷甲基)氨基甲酸叔丁酯，按照上述方式可制备得到伏格列波糖杂质Ⅱ的盐酸盐。

对所制备的伏格列波糖杂质Ⅰ盐酸盐进行质谱检测，检测结果见图1和图2；对所制备的伏格列波糖杂质Ⅰ盐酸盐进行核磁共振谱检测，检测结果见图3。

对所制备的伏格列波糖杂质Ⅰ盐酸盐进行质谱检测，检测结果见图1和图2；对所制备的伏格列波糖杂质Ⅰ盐酸盐进行核磁共振谱检测，检测结果见图3。

根据图1的分子离子峰([M-2HCl+H]⁺)443.27和图2的分子离子峰([M-2HCl+Cl]⁺)477.26可以看出检测的分子离子峰与伏格列波糖杂质Ⅰ盐酸盐的分子量(514.77)相符合。

对图3进行图谱解析，一共有25氢原子(δ＝3.9164～3.9581，dd，1H；δ＝3.2656～3.3323，1H；δ＝3.4129～3.9277，bs，16H)，伏格列波糖杂质Ⅰ盐酸盐共有15个活泼氢(11个醇羟基氢，2个氨基氢和2个盐酸中的氢)，图谱解析结果与伏格列波糖杂质Ⅰ盐酸盐的分子式(C₁₇H₃₆Cl₂N₂O₁₁)的结果相符。

上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。

此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。