阅读说明：本技术 一种2-亚氨基二氢喹唑啉酮类化合物的制备方法 (A kind of preparation method of 2- imino group dihydro quianzolinones ) 是由 张震 范若骞 吴星 郭蓉蓉 解祥琪 周澜鑫 栾小芳 李家柱 于 2019-09-23 设计创作，主要内容包括：本说明公开了一种2-亚氨基二氢喹唑啉酮类化合物的制备方法,靛红酸酐和碳二酰亚胺按照摩尔比1:1.1~1.5于溶剂中混合,同时添加所述靛红酸酐摩尔量1-15%的镍催化剂,然后氮气氛围保护下30℃-150℃反应2-24小时,即得2-亚氨基二氢喹唑啉酮类化合物。本发明方法利用廉价的对水氧有较好稳定性的过渡金属镍在温和的反应条件下以较高的产率一步得到不同取代的2-亚氨基二氢喹唑啉酮类化合物,本发明所涉及的反应过程简洁,避免了繁琐的反应步骤,不需要剧毒试剂的参与和高压反应条件。(This explanation discloses a kind of preparation method of 2- imino group dihydro quianzolinones; isatoic anhydride and carbon imidodicarbonic diamide mix in solvent according to molar ratio 1:1.1 ~ 1.5; the Raney nickel of the isatoic anhydride mole 1-15% is added simultaneously; then nitrogen atmosphere protect lower 30 DEG C of -150 DEG C of reactions 2-24 hours to get 2- imino group dihydro quianzolinones.The method of the present invention has the transiting metal nickel of better stability to obtain different substituted 2- imino group dihydro quianzolinones under mild reaction conditions with higher one step of yield water oxygen using cheap, reaction process according to the present invention is succinct, cumbersome reaction step is avoided, the participation and reaction under high pressure condition of poisonous reagent are not needed.)

一种2-亚氨基二氢喹唑啉酮类化合物的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种多取代的2-亚氨基二氢喹唑啉酮类化合物的制备方法。

背景技术

氨基取代的喹唑啉酮或二氢喹唑啉酮是一类非常重要的氮杂环化合物，广泛存在于天然产物和药物分子之中,具有重要的生物活性和药用价值。由于分子中含有胍类母核结构，利用其自身官能团的特性可进一步得到一系列更为复杂的氮杂多环化合物。

一直以来，人们都在寻求简单高效的合成取代的喹唑啉酮或二氢喹唑啉酮类化合物的方法。靛红酸酐是合成该类型化合物的重要底物之一，然而通过文献调研发现主要合成方法只能得到2-氨基取代的喹唑啉酮，而对于2-亚氨基取代的二氢喹唑啉酮的合成研究依然有限。目前对2-亚氨基二氢喹唑啉酮的合成相对较少，主要都是通过下述两种方法来制备：

一、利用过渡金属钯催化邻碘苯胺类化合物与碳二酰亚胺在高压的CO气氛下，关环反应得到目标分子。(参见J.Org.Chem.2000,65,2773-2777)

二、以靛红酸酐为底物，在碱的作用下与胺生成邻氨基苯甲酰胺，然后在与溴化氰在醇溶液中加热或微波条件得到对应的2-亚氨基喹唑啉酮类化合物。(参见TetrahedronLett.2012,53,2954–2958)

虽然上述方法可以对部分2-亚氨基喹唑啉酮类化合物进行合成，但仍然存在一定的缺点：在方法一中，需要用到有毒的CO，且需要高压条件才能实现，大大降低反应的可操作性；而且该方法仅有一例2-亚氨基喹唑啉酮类化合物的报道，其普适性也有待考察。在方法二中，需要两步反应来实现，而且在第二步反应中需要用到剧毒的溴化氰，因此该反应从反应简洁性和安全性上都有着很大的提升空间。

发明内容

本发明的目的是提供一种从简单的靛红酸酐和碳二酰亚胺出发，利用对水/空气稳定的过渡金属镍做催化剂，一步得到不同取代的2-亚氨基喹唑啉酮类化合物的制备方法。本发明的反应原料易于制备，避免使用溴化氰等剧毒试剂，反应可操作性强，反应仅有CO₂这一副产物的产生，环境友好。

本发明的技术方案如下：

一种制备式(I)所示2-亚氨基二氢喹唑啉酮类化合物的方法，

其中，

R¹选自芳基、杂芳基、烷基、烯基、烯丙基；

R²选自芳基、烷基；

R³选自芳基、烷基；

R⁴选自卤素、烷基、烷氧基；

其中，

将式(II)所示化合物与式(III)所示化合物在镍催化剂的催化下在氮气氛下，在溶剂中反应得到式(I)所示化合物：

其中，

R¹、R²、R³和R⁴的定义同式(I)。

根据本发明，所述芳基可以是取代或未取代的芳基；所述芳香基可带有一个或多个取代基，对取代基的位置没有特别限制，邻位、间位、对位均可；所述取代基不以任何方式限定，常见的取代基例如烷基、烷氧基、二取代胺基、硝基、氰基、酯基、醛基、酮羰基和卤原子等；当具有多取代基时，这多个取代基可以相同或不同，相邻的两个取代基可以相互独立或成环。

根据本发明，所述烷基可以是取代或未取代的一级、二级或三级烷基；所述取代基不以任何方式限定，常见的取代基例如烷基、烷氧基、二取代胺基、硝基、氰基、酯基、醛基、酮羰基和卤原子等；当具有多取代基时，这多个取代基可以相同或不同，相邻或相近的两个取代基可以相互独立或成环。

根据本发明，所述烯基可以是取代或未取代的烯基，对取代基的位置和数量没有特别的限制，一个、二个、三个均可，顺式和反式均可。所述取代基不以任何方式限定，常见的取代基例如烷基、烷氧基、二取代胺基、硝基、氰基、酯基、醛基、酮羰基和卤原子等；当具有多取代基时，这多个取代基可以相同或不同，相邻或相近的两个取代基可以相互独立或成环。

根据本发明，所述烷基优选指具有1～10个碳原子的烷基，所述烷基上的取代基优选为烷氧基、硝基、氰基、酯基、醛基、酮羰基和卤原子，更优选卤原子，例如氟、氯、溴，所述烷基例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、卤代C_1-10烷基，更优选三氟甲基。

根据本发明，所述烷氧基优选指具有1～10个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基。

根据本发明，所述烯基优选指具有2-10个碳原子的烯基，所述烯基上的取代基优选为烷氧基、硝基、氰基、酯基、醛基、酮羰基、和卤原子，更优选卤原子，例如氟、氯、溴，所述烯基例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基、卤代C_2-10烯基。

根据本发明，所述芳基优选为单环或双环的芳基，更优选为6-14个碳原子的芳基，例如苯基或萘基。所述芳基上的取代基优选为烷基、烷氧基、硝基、氰基、酯基、醛基、酮羰基和卤原子，更优选卤代烷基，例如三氟甲基。

根据本发明，所述杂芳基中的杂原子可以为一个、两个、三个或四个。所述杂芳基优选含有5-30个原子，更优选6-20个原子，例如为噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、恶唑、噻唑、异恶唑、异噻唑、恶唑啉、噻唑啉、吡啶、吡喃、噻喃、嘧啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪、氮杂卓、氧杂卓、硫杂卓、吲哚、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并恶唑、苯并异恶唑、苯丙异噻唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、咔唑、蝶啶、嘌呤、氮杂菲、吖啶、吩嗪、吩噻嗪等。所述杂芳基上的取代基优选为烷基、烷氧基、硝基、氰基、酯基、醛基、酮羰基和卤原子，更优选卤代烷基，例如三氟甲基。

根据本发明，所述卤原子是指氟、氯、溴或碘原子等。

根据本发明，所述镍化剂可用商品化试剂，可以是镍、镍盐或者镍与含膦配体组成的配合物，优选但不限于下列集合中的一种：二乙酰丙酮镍，溴化镍，氯化镍，(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍，双(三苯基磷)氯化镍，1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍，双-(1，5-环辛二烯)镍，二氯二(三甲基膦)合镍。

其催化用量优选在基于所述式(II)化合物的1-15％当量的范围内，更优选在5-10％当量的范围内。

根据本发明，所述溶剂为乙腈或其他有机溶剂，优选但不限于下列集合中的一种或者若干种的混合物：二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯仿，***，四氢呋喃，1,4-二氧六环，甲基正丁基醚，甲醇，乙醇，异丙醇，苯，甲苯，乙腈、硝基甲烷、戊烷、己烷等。

根据本发明，反应物优选的投料摩尔比为：

式(II)化合物:式(III)化合物＝1:1.1～1.5。

根据本发明，所述反应的反应温度和反应时间根据不同的原料略有不同，反应温度通常为30℃至150℃，优选50℃至120℃，反应时间一般在2-24小时。若需要加热，可采用油浴(例如硅油、石蜡油等)或者其他加热方式。

根据本发明，所述方法还包括浓缩步骤。优选地，所述浓缩过程可采用常压蒸馏、减压蒸馏等方法。

根据本发明，所述方法还包括纯化步骤。优选地，所述纯化过程是通过柱层析、减压蒸馏和/或重结晶等方式得到纯净的产物。更优选地，所述纯化过程是经过柱层析后再进行减压蒸馏得到纯化后的产物。

本发明突出的实质性特点在于本发明首次利用靛红酸酐和碳二酰亚胺一步环化得到不同取代的2-亚氨基喹唑啉酮类化合物的制备方法，与文献Tetrahedron Lett.2012,53,2954–2958所述方法相比为两种截然不同的制备路线。进一步分析，本发明的镍催化剂与靛红酸酐发生脱羧反应生成高活性的环镍中间体，再与碳二酰亚胺发生环化反应得到目标产物，通过过度金属镍催化脱羧环化一步直接得到目标分子，避免了上述文献经过邻氨基苯甲酰胺中间产物的实验步骤，且不需要高压CO条件，同时，避免了溴化氰等剧毒试剂的使用，反应可操作性强，反应仅有CO₂这一副产物的产生，环境友好。

本发明的方法实现了以简单的靛红酸酐(式(II)化合物)和碳二酰亚胺(式(III)化合物)为原料，利用廉价的对水氧有较好稳定性的过渡金属镍在温和的反应条件下以较高的产率(高达88％)一步得到不同取代的2-亚氨基二氢喹唑啉酮类化合物。

和现有方法相比，本发明具有下列优势：

1、本发明所涉及的反应过程简洁，避免了繁琐的反应步骤；原料简单易得，反应过程中不再需要其他特殊的试剂进行过渡，一步得到2-亚氨基二氢喹唑啉酮类化合物。

2、本发明方法所涉及的反应不需要剧毒试剂的参与，利用常规的反应试剂、溶剂及催化剂就能实现目标产物的合成。

3、本发明所涉及的反应条件相对适宜，不需要高压反应，不需要严格的无水无氧环境，操作非常简单；反应原子经济性高，仅有CO₂这一副产物的产生，环境友好。

本发明的其它特征和优点将在随后的说明书

具体实施方式

中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。

具体实施方式

如上所述，本发明公开了一种制备式(I)所示化合物的方法，

其中，

R¹选自芳基、杂芳基、烷基、烯基、烯丙基；

R²选自芳基、烷基；

R³选自芳基、烷基；

R⁴选自卤素、烷基、烷氧基；

其中，

将式(II)所示化合物与式(III)所示化合物在镍催化剂的催化下在氮气氛下，在溶剂中反应得到式(I)所示化合物：

其中，

R¹、R²、R³和R⁴的定义同式(I)，其反应式如下：

如前所述，本发明的反应对官能团具有很好的容忍性。

本发明通过下述实施例进行详细说明。但本领域技术人员了解，本发明并不局限于此，任何在本发明基础上做出的改进和变化，都在本发明的保护范围之内。因此，下列描述应当被理解为对于本领域技术人员的广泛知道，而并不作为对本发明的限制。

实施例1

1-methyl-3-phenyl-2-(phenylimino)-2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-o

ne的制备

化学名称：1-甲基-3-苯基-2-(苯亚氨基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮分子式：C₂₁H₁₇N₃O

操作步骤：

向10ml反应瓶中依次加入Ni(PPh₃)₂Cl₂(13mg,0.02mmol)，锌粉(3.9mg,0.06mmol)，乙腈(2ml)，搅拌5min后，再使用注射器加入N-甲基靛红酸酐(35.4mg,0.20mmol)，二苯基碳二酰亚胺(58.2mg,0.3mmol)，于100℃下反应10h。反应完全后，体系减压浓缩溶剂，残余物经过快速柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到白色固体31mg，产率85％。

所得化合物的表征数据如下：

MSm/z(ESI+):328[M+H]⁺

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.15(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.64(ddd,J＝8.7,7.3,1.7Hz,1H),7.20–7.08(m,5H),7.07–7.02(m,2H),6.98–6.89(m,2H),6.70–6.66(m,1H),6.42(d,J＝7.1Hz,2H),3.52(s,3H).

¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ162.41,147.47,143.24,141.19,137.31,135.35,129.53,129.20,128.66,128.41,127.83,121.65,121.27,120.96,115.58,113.54,34.78.

实施例2-23

实施例2-23采用与实施例1同样的方法制备，具体的原料配比见表1。

表1实施例2-23的反应物及其具体原料配比

实施例2-23的产物名称、收率和表征结果列于表2中。

表2实施例2-23的产物信息及表征

以上实施例制备的2-亚氨基二氢喹唑啉酮类化合物证明了本发明的制备方法对官能团具有很好的容忍性，如卤素、双键等基团在制备的2-亚氨基二氢喹唑啉酮类化合物中不会参与反应并保留下来，而且，产物的表征数据证明本发明方法成功制备出了2-亚氨基二氢喹唑啉酮类化合物。

实施例24-30

实施例24-30采用与实施例1同样的方法制备，具体镍催化剂种类见表2。

表2实施例24-30的反应具体镍催化剂种类及产率

以上实施例1-30证明了本发明的方法成功制备了2-亚氨基二氢喹唑啉酮类化合物，而且反应过程具有较好的官能团容忍性。本发明的镍催化剂与靛红酸酐发生脱羧反应生成高活性的环镍中间体，再与碳二酰亚胺发生环化反应得到目标产物，通过过度金属镍催化脱羧环化一步直接得到目标分子，与文献Tetrahedron Lett.2012,53,2954–2958所述方法相比为两种截然不同的制备路线，避免了经过邻氨基苯甲酰胺中间产物的实验步骤，且不需要高压CO条件，同时，避免了溴化氰等剧毒试剂的使用，反应可操作性强，反应仅有CO₂这一副产物的产生，环境友好。

以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。